CN113614066B - 制备高纯度[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯的方法 - Google Patents

制备高纯度[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯的方法 Download PDF

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Abstract

描述了一种获得高纯度[4‑(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6‑[(二乙基氨基)甲基]萘‑2‑基}甲酯和/或其药学上可接受的盐的方法。该方法能够获得任何单一未知杂质的量等于或小于0.10％的产品，以及纯度大于99.5％，优选等于或大于99.6％的产品。还描述了一种用于测定产物的纯度及其可能的杂质的HPLC方法。

Description

制备高纯度[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙 基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯的方法
技术领域
本发明的目的为一种获得高纯度[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐的方法。该方法能够获得任何单一未知杂质的量等于或小于0.10％的产品，以及纯度大于99.5％，优选等于或大于99.6％的产品。
本发明的另一个目的为一种用于测定产品的纯度及其可能的杂质的HPLC方法。
背景技术
(也被称为名称ITF2357)(IUPAC名称[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯)是一种以盐酸盐形式(特别是盐酸盐一水合物)使用的异羟肟酸，其作为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制剂，并对同向的I类酶和II类酶发挥作用。
Givinostat在体内和体外对多发性骨髓瘤和急性骨髓性白血病均显示出非常有前景的活性特征，并且还作为抗炎剂和肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1和IL-6分泌的抑制剂。
Givinostat目前用于炎症性疾病(杜兴肌营养不良和贝克肌营养不良、幼年型关节炎和真性红细胞增多)的多发性阶段III研究和血癌(骨髓瘤和淋巴瘤)的临床试验。
US 6034096报道了Givinostat的制备，US 7329689和WO2004/065355涉及Givinostat的一种多晶型物一水合物的制备和表征。
US 8518988描述了Givinostat的无水多晶型物的制备和表征。
所引用的文献中描述的制备Givinostat的方法首先提供了根据以下方案1从中间体(I)合成酰基氯(II)(步骤1)，然后将其作为THF湿固体加入到羟基胺水溶液和THF中以产生最终产物(步骤2)：
方案1
所引用的上述文献并未描述合成中产生的任何杂质。
文献(A.Furlan,V.Monzani,L.L.Reznikov,F.Leoni,G.Fossati.D.Modena,P.Mascagni,C.A.Dinarello,Mol.Med.2011,17(5-6)353-362)表明中间体(I)(ITF2375)和相应的酰胺(ITF2374)是Givinostat(ITF2357)的两种主要的体内代谢产物，其分别由异羟肟基团向羧酸和酰胺的生物转化产生。
酰胺(ITF2374)具有下式(Ia)：
因此，Givinostat中存在的中间体(I)或酰胺(Ia)的量大于0.15％是合理的，其是有限度的杂质。
根据制药领域的现行指南(其提供了旨在用于人类的活性成分的杂质分布的详细描述)，根据当前质量标准开发生产Givinostat的新方法并确定用于测定Givinostat的纯度(例如能够确定任何杂质的存在)的新分析技术至关重要。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语、符号和其它科学术语旨在具有本申请所属的领域的技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考，本文定义了具有通常理解的含义的术语；因此，本文包含的这些定义不应解释为与本领域通常理解的含义具有实质性差异。
术语“生理学上可接受的赋形剂”在本文中表示本身没有任何药理效应并且在当施用于哺乳动物(优选人类)时不会产生不良反应的物质。生理学上可接受的赋形剂是本领域公知的，并且例如公开于Handbook of Pharmaceutical Excipients(第六版，2009年)中，并通过引用并入本文。
术语“药学上可接受的盐”表示具有生物学功效和成盐化合物的性质并且当施用于哺乳动物(优选人类)时不会产生不良反应的盐。药学上可接受的盐可以为无机盐或有机盐；药学上可接受的盐的示例包括但不限于碳酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、2-萘磺酸盐和对甲苯磺酸盐。关于药学上可接受的盐的更多信息可以在Handbook of pharmaceutical salts(P.Stahl,C.Wermuth,WILEY-VCH,127-133,2008)中找到，并通过引用并入本文。
术语“包括”、“具有”、“包含”和“含有”应被解释为开放式术语(即意指“包括但不限于此”)，并且被视为也对术语“基本上由...组成”、“基本上由...构成”、“由...组成”或“由...构成”提供支持。
术语“基本上由...组成”、“基本上由...构成”应解释为半封闭式术语，这意味着不包含对本发明的基本特征和新颖特征具有实质性影响的其它成分(因此可以包含任选的赋形剂)。
术语“由...组成”、“由...构成”应解释为封闭式术语。术语“高纯度”表示大于99.5％，优选等于或大于99.6％的纯度。
在本说明书的范围内，术语Givinostat或ITF2357旨在表示[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯的盐酸盐，特别是盐酸盐一水合物(CAS号732302-99-7)。盐酸盐的CAS号为199657-29-9，游离碱的CAS号为497833-27-9。
术语“卤素”表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“对酸度不敏感的偶极非质子溶剂”表示不含酸敏感组分的溶剂。THF为酸敏感溶剂的一个示例。而DMSO、乙腈、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺是对酸度不敏感的溶剂的示例。
术语“未知杂质”表示存在于[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐中的任何未知杂质。
发明内容
参考现有技术中使用的制备Givinostat的方法，本发明人观察到，这些方法提供的Givinostat具有大于0.10％的单一未知杂质含量。
因此，申请人面临开发一种新方法以制备任何单一未知杂质的含量均等于或小于0.10％(HPLC色谱图中的面积％)的Givinostat的问题，当活性物质的日剂量小于2g时(如Givinostat的情况)，这是ICH对未知杂质的预期水平。
出人意料地，已经发现，在步骤1(方案1)中，关键在于在不含酸敏感组分的溶剂中进行中间体(I)的卤化反应，以降低完成期望反应所需的卤化剂当量，同时获得杂质的量低于通过应用已知技术获得的杂质的量的中间体(II)。
同样出人意料地，本发明人发现，在步骤2(方案1)中，中间体(II)和羟基胺的添加顺序对获得在相对纯度分析色谱图中具有等于或小于0.10面积％的单一未知杂质的最终产物至关重要。
因此，在第一方面中，本发明涉及一种制备任何单一未知杂质的量等于或小于0.10％和/或具有高纯度的[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐的方法。
在优选的实施方案中，本发明的方法能够获得纯度大于99.5％，优选等于或大于99.6％的[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐。
根据本发明的第二方面，本发明涉及任何单一未知杂质的量等于或小于0.10％，或者除了中间体(I)或酰胺(Ia)之外的任何单一杂质的量等于或小于0.15％，优选等于或小于0.10％的[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐，所述盐优选为盐酸盐，更优选为盐酸盐一水合物。
根据本发明的第三方面，本发明涉及纯度大于99.5％，优选等于或大于99.6％的[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐，所述盐优选为盐酸盐，更优选为盐酸盐一水合物。
根据本发明的第四方面，本发明涉及一种用于测定[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐的纯度并检测其杂质的新型HPLC分析方法。
根据本发明的第五方面，本发明涉及在RRT为0.93±0.02下的未知杂质和/或在RRT为1.21±0.02下的未知杂质和/或在RRT为1.51±0.02下的未知杂质和/或在RRT为1.75±0.02下的未知杂质的量等于或小于0.10％的[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐，所述盐优选为盐酸盐，更优选为盐酸盐一水合物，RRT使用根据本发明的HPLC方法测得。
根据本发明的第六方面，本发明涉及一种制备[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括根据本发明的用于测定纯度的HPLC方法。
附图说明
图1显示了通过根据本发明的HPLC方法在特别制备的包含所有典型Givinostat杂质的混合物上获得的色谱图。
具体实施方案
本发明的目的为一种制备任何单一未知杂质的量等于或小于0.10％的[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
i)制备式(II)的化合物在有机溶剂中的溶液或悬浮液：
其中X为卤素，优选为氯；
ii)向步骤i)中获得的溶液或悬浮液中加入羟基胺。
在本说明书的范围内，步骤i)和ii)将被称为根据本发明的方法的步骤2。
在优选的实施方案中，步骤2中步骤i)的有机溶剂选自THF、甲基-THF、二氧六环、乙二醇二甲基醚和双(2-甲氧基乙基)醚。
优选地，所述有机溶剂以介于1和100体积份/重量份的式(II)的化合物之间的量使用。
优选地，所述有机溶剂的水含量小于0.5％。
优选地，根据本发明的方法的步骤2的步骤ii)在室温下进行。
在优选的实施方案中，本发明的方法(步骤2)的特征在于其还包括分离[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯作为游离碱或者作为药学上可接受的盐(优选盐酸盐，更优选盐酸盐一水合物)的步骤iii)。
在另一个优选的实施方案中，式(II)的化合物由相应的式(I)的酸通过在对酸度不敏感的非质子偶极溶剂中与卤化剂(优选氯化剂)的反应(步骤a)而获得。
优选地，通过用有机溶剂沉淀，优选地随后过滤来将式(II)的化合物从反应混合物中分离(步骤b)。
在本说明书的范围内，步骤a)和b)将被称为根据本发明的方法的步骤1。
对酸度不敏感的溶剂为不含酸敏感组分的溶剂(因此例如不含THF)。溶剂的这种特性使得与现有技术相比，能够使用更少量的卤化剂。
作为示例，THF表示酸敏感溶剂，因为在酸性条件下，其会分解并产生能够在卤化反应中形成不希望的副产物的反应物种。
优选地，在步骤1的步骤a)中，所述对酸度不敏感的非质子偶极溶剂选自DMSO、乙腈、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺，优选二甲基甲酰胺。
可以在本发明的方法中使用的氯化剂的示例为氯化亚砜(SOCl2)、三氯化磷(PCl3)、三氯氧化磷(POCl3)或五氯化磷(PCl5)。可替选地，可以使用相应的溴化剂SOBr2、PBr3、POBr3或PBr5。
在步骤1的步骤b)的优选的实施方案中，用于沉淀化合物(II)的有机溶剂选自脂族烃或芳族烃、醚、酯或醇，更优选甲苯或THF。
本发明的另一个目的为任何单一未知杂质的量等于或小于0.10％的[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐，相对于已知技术，其可仅通过应用如上定义的步骤2而获得。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及纯度大于99.5％，优选等于或大于99.6％的[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐，相对于已知技术，其可通过应用如上定义的步骤1和步骤2而获得。
本发明的另一个目的为任何单一未知杂质的量等于或小于0.10％，或者除了中间体(I)或酰胺(Ia)之外的任何单一杂质的量等于或小于0.15％，优选等于或小于0.10％的[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐，所述盐优选为盐酸盐，更优选为盐酸盐一水合物。
本发明的另一个目的为纯度大于99.5％，优选等于或大于99.6％的[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐，所述盐优选为盐酸盐，更优选为盐酸盐一水合物。
本发明的另一个目的为在RRT为0.93±0.02下的未知杂质和/或在RRT为1.21±0.02下的未知杂质和/或在RRT为1.51±0.02下的未知杂质和/或在RRT为1.75±0.02下的未知杂质的量等于或小于0.10％的[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐，所述盐优选为盐酸盐，更优选为盐酸盐一水合物，RRT使用根据本发明的HPLC方法测得。
在优选的实施方案中，使用以下HPLC方法测量RRT：
-固定相：基于包含C18烷基链且碳载量小于9重量％的二氧化硅颗粒的载体；
流动相A：在pH为3.7-3.8下缓冲的水
流动相B：在pH为3.7-3.8下缓冲的甲醇
使用以下梯度洗脱方法：
优选地，使用pH为3.7-3.8的甲酸铵-甲酸缓冲液。
优选地，使用263nm的UV检测器。
优选地，柱温为25±1℃。
优选地，注入体积为5μL。
优选地，流速为0.25mL/min。
优选地，在DMSO中稀释产物样品。
本发明的另一个目的为一种药物组合物，所述药物组合物包含如上定义的[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在药物组合物的优选实施方案中，有效成分为平均尺寸小于200μm，优选在100μm和1μm之间，更优选在50μm和5μm之间的微粉化颗粒的形式。
本发明的另一个目的还为一种用于测定产物[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐的纯度的方法，所述方法包括通过HPLC柱洗脱产物，和随后使用适于测量从柱中洗脱的分析物的量的检测器(例如，UV、MS或RID类型的检测器)检测同一产物及其杂质，所述HPLC柱具有包含键合至无机载体(例如二氧化硅)的烷基链的固定相。
在根据本发明的方法的优选实施方案中，所述烷基链为十八烷基、辛基或丁基(C18、C8或C4)类型，优选C18。在一个甚至更优选的实施方案中，固定相由以C18烷基链衍生且碳载量小于9重量％的二氧化硅载体组成。
碳载量意指键合至二氧化硅的以重量％表示的固定相的碳含量。高碳载量(15-25％)使得固定相的表面更疏水，并且可以保留最疏水的杂质，从而无法对其进行正确的定量评估。
这种类型的多种柱是商业可得的，例如ACE 5C18-300、Halo C18(实心)、YMC-PackOSD-A、BioBasic-18 PEEK。在优选的实施方案中，使用柱Halo(由AdvancedMaterials Technology生产的编号95812-902)。
选自水、极性有机溶剂或其混合物的不同洗脱液可以与如上所述的固定相和检测器组合一起使用。所述极性有机溶剂为C1-C4醇(优选甲醇)或乙腈。
优选地，在本发明的HPLC方法中，可以使用水和甲醇的混合物、水和乙腈的混合物，任选地使用或不使用洗脱梯度，并任选地具有或不具有缓冲液。优选地，可以在加入缓冲液的情况下使用上述混合物。更优选地，甲酸铵-甲酸缓冲液的pH为3.7-3.8。
在优选的实施方案中，使用根据以下方案的色谱运行作为洗脱方法：
其中洗脱液A意指pH为3.7-3.8的水和甲酸铵-甲酸缓冲液，洗脱液B意指pH为3.7-3.8的甲醇和甲酸铵-甲酸缓冲液。
本发明的另一个目的还为一种制备[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括根据本发明的用于测定纯度的方法。
在以下实验部分中报道的实施例被认为是本发明的方法目的的实施例，并且不构成对本发明本身的有效范围的限制。
实验部分
实施例1(对比)
根据现有技术合成中间体(II)
将73g(0.1796摩尔)中间体(I)和1.12L干燥的THF装入预先干燥并在惰性气氛下的2L反应器中。在室温下搅拌获得的悬浮液30分钟。将内部温度降低至3÷5℃，在5分钟内加入64g氯化亚砜(0.538摩尔)，然后将反应混合物加热至回流温度，并持续搅拌约1小时。加入2g干燥的DMF，并在同一温度下再搅拌混合物4小时。然后在减压下将反应混合物浓缩至约0.3L的残余体积。然后，加入0.35L甲苯，再次浓缩混合物。重复一次该操作。在将混合物冷却至室温之后，加入干燥的THF(0.7L)，并搅拌混合物约30分钟。然后过滤中间体(II)的白色沉淀，并用干燥的THF清洗。湿产品(107g)储存在5℃下并按原样使用。
实施例2(对比)
根据现有技术的方法合成Givinostat(实验TT180)
将125mL干燥的THF和60mL水装入预先干燥并在惰性气氛下的1L反应器中。向该溶液中加入羟基胺水溶液(21g，50％w/w)，并将获得的混合物冷却至5℃。一次性加入19g来自实施例1的湿中间体(II)(对应于13g起始材料中间体(I))，并将内部温度逐渐升高至20±3℃。观察到逐渐溶解，并持续搅拌获得的混合物30-40分钟。然后，加入水(55mL)，然后缓慢加入6N HCl水溶液(约60g)，直至达到pH<2，同时将内部温度保持在20±3℃。然后在减压下除去THF，直至总体积约减半并观察到白色沉淀。将混合物冷却至10℃，并在该温度下持续搅拌30分钟。通过真空过滤分离产物，并用水清洗。获得16.4g湿的粗Givinostat。
在20±3℃下将粗Givinostat悬浮在NaHCO3(6.5g)的285mL水溶液中，然后加入THF(265mL)，并观察到逐渐溶解。搅拌获得的溶液30分钟，然后加入乙酸乙酯(132mL)。在15分钟之后，停止搅拌并使两相分离。移去水相，在剧烈搅拌下用37％的HCl处理有机相，直至达到pH<2。搅拌获得的悬浮液30分钟，然后通过真空过滤分离沉淀物，并用THF清洗。获得17g湿的纯Givinostat。
在减压下在30℃的烘箱中干燥产物16小时。获得7.2g干燥的纯Givinostat，其纯度为98.8％，并显示存在0.23％的未知杂质。
实施例3
根据现有技术的方法(步骤1)和本发明的方法(步骤2)合成Givinostat(实验 TT177)
在预先干燥并在惰性气氛下的1L反应器中，将29.3g来自实施例1的湿中间体(II)(对应于20g的起始材料中间体(I))悬浮到192mL干燥的THF中，并使内部温度达到20±3℃。一次性加入羟基胺水溶液(32g，50％w/w)，并持续搅拌混合物30-40分钟。然后，加入水(176mL)，并观察到沉淀物的逐渐溶解。缓慢加入6N HCl水溶液(约93g)，直至达到pH<2，同时将内部温度保持在20±3℃。然后在减压下除去THF，直至总体积约减半并观察到白色沉淀。将混合物冷却至10℃，并在该温度下持续搅拌30分钟。通过真空过滤分离产物，并用水清洗。获得29g湿的粗Givinostat。
在20±3℃下将湿的粗Givinostat悬浮在NaHCO3(10g)的408mL水溶液中，然后加入THF(408mL)，并观察到逐渐溶解。搅拌获得的溶液30分钟，然后加入乙酸乙酯(204mL)。在15分钟之后，停止搅拌并使两相分离。移去水相，在剧烈搅拌下用37％的HCl处理有机相，直至达到pH<2。搅拌获得的悬浮液30分钟，然后通过真空过滤分离沉淀物，并用THF清洗。获得31g湿的纯Givinostat。
在减压下在30℃的烘箱中干燥产物16小时。获得15.6g干燥的纯Givinostat。HPLC纯度分析表明，产物不包含量大于0.10％的任何未知杂质。
实施例4
根据现有技术的方法(步骤1)和本发明的方法(步骤2)合成Givinostat(进入 TT183)
在预先干燥并在惰性气氛下的1L反应器中，将29.3g来自实施例1的湿中间体(II)(对应于20g的起始材料中间体(I))悬浮到192mL干燥的THF中，并使内部温度达到20±3℃。通过在15分钟内倾倒而加入羟基胺水溶液(32g，50％w/w)，并持续搅拌混合物30-40分钟。然后，加入水(176mL)，并观察到沉淀物的逐渐溶解。缓慢加入6N HCl水溶液(约91g)，直至达到pH<2，同时将内部温度保持在20±3℃。然后在减压下除去THF，直至总体积约减半并观察到白色沉淀。将混合物冷却至10℃，并在该温度下持续搅拌30分钟。通过真空过滤分离产物，并用水清洗。获得36g湿的粗Givinostat。
在20±3℃下将湿的粗Givinostat悬浮在NaHCO3(10g)的408mL水溶液中，然后加入THF(408mL)，并观察到逐渐溶解。搅拌获得的溶液30分钟，然后加入乙酸乙酯(204mL)。在15分钟之后，停止搅拌并使两相分离。移去水相，在剧烈搅拌下用37％的HCl处理有机相，直至达到pH<2。搅拌获得的悬浮液30分钟，然后通过真空过滤分离沉淀物，并用THF清洗。获得27g湿的纯Givinostat。
在减压下在30℃的烘箱中干燥产物16小时。获得15.4g干燥的纯Givinostat。HPLC纯度分析表明，产物不包含量大于0.10％的任何未知杂质。
实施例5
根据现有技术的方法(步骤1)和本发明的方法(步骤2)合成Givinostat。工业规模
在预先干燥并在惰性气氛下的2000L反应器中，将50.0kg湿中间体(II)(对应于40g的起始材料中间体(I))悬浮到400L干燥的THF中，并使内部温度达到20±3℃。通过在15分钟内倾倒而加入羟基胺水溶液(67.2kg，50％w/w)，并持续搅拌混合物30-40分钟。然后，加入水(447L)，并观察到沉淀物的逐渐溶解。缓慢加入6N HCl水溶液(约170kg)，直至达到pH<2，同时将内部温度保持在20±3℃。然后在减压下除去THF，直至总体积约减半并观察到白色沉淀。将混合物冷却至10℃，并在该温度下持续搅拌30分钟。通过真空过滤分离产物，并用水清洗。获得60kg湿的粗Givinostat。
在20±3℃下将湿的粗Givinostat悬浮在由NaHCO3(21kg)的860L水溶液和860L的THF组成的溶液中，观察到逐渐溶解。搅拌获得的溶液30分钟，然后加入乙酸乙酯(440L)。在15分钟之后，停止搅拌并使两相分离。移去水相，在剧烈搅拌下用37％的HCl处理有机相，直至达到pH<2。搅拌获得的悬浮液30分钟，然后通过真空过滤分离沉淀物，并用THF清洗。获得58kg湿的纯Givinostat。
在减压下在30℃的烘箱中干燥产物16小时。获得35kg干燥的纯Givinostat。HPLC纯度分析表明，产物不包含量大于0.10％的任何未知杂质，并具有大于99.5％的总纯度。
实施例6(实验TT259)
根据本发明的方法(步骤1+步骤2)合成Givinostat
步骤1：中间体(II)的合成
将100g(0.2460摩尔)中间体(I)和300mL二甲基甲酰胺装入预先干燥并在惰性气氛下的3L反应器中。在20-25℃下搅拌由此获得的悬浮液30分钟。加入40g(0.3362摩尔)氯化亚砜，观察到轻度放热，控制其以将反应混合物保持在20-25℃。在20-25℃下再保持获得的悬浮液2小时，然后进行两次真空循环，并用氮气恢复压力，以除去反应产生的气体。然后加入2000mL的THF，并在20-25℃下保持混合物1小时。然后在布氏过滤器上过滤悬浮液，并用300mL的THF清洗。湿产物(133g)储存在5℃下并按原样使用。
步骤2：Givinostat的合成
将133g来自步骤1的中间体(II)和960mL的THF装入预先干燥并在惰性气氛下的3L反应器中。在12-18℃下恒温搅拌获得的悬浮液。向悬浮液中加入160g(2.424摩尔)的50％w/w的羟基胺水溶液(反应为放热的，并且混合物温度从15℃升至28℃)。然后在17-23℃下恒温并在这些条件下保持40分钟。
然后，维持相同的温度，加入1100mL去离子水，观察到沉淀物的逐渐溶解。最后，加入220g的15％w/w的HCl水溶液，直至混合物的pH达到1.2-1.8。在17-23℃下持续搅拌混合物30分钟，然后在减压下浓缩，同时将内部温度保持在25℃，直至残余体积为约1400mL。然后恢复压力，并加入1000mL去离子水。然后将混合物冷却至7-13℃，并持续搅拌1小时。通过用以1.2g的37％的HCl酸化的400mL去离子水清洗来过滤悬浮液。
将湿滤液重新装入加入有5kg碳酸氢钠、1000mL去离子水和1000mL的THF的反应器中。搅拌混合物并加热至47-53℃，并在这些条件下保持3小时。然后将混合物冷却至17-23℃，并使相沉降。用500mL乙酸乙酯反萃取经分离的水相。然后合并有机萃取液，并在剧烈搅拌下向这些萃取液中加入200mL的37％的HCl，观察到产物的沉淀。持续搅拌混合物30分钟，然后过滤，并用400mL的THF清洗滤饼。
将湿滤液重新装入加入有5kg碳酸氢钠、1000mL去离子水和1000mL的THF的反应器中。在17-23℃下搅拌混合物，并在这些条件下保持30分钟。然后在17-23℃下向混合物中加入500mL乙酸乙酯，搅拌15分钟。使相沉降，并在10微米的微孔过滤器上过滤经分离的有机相。然后用120mL的THF和60mL的乙酸乙酯的混合物清洗反应器和管线，并向经结合的有机相中加入200mL的37％的HCl，观察产物的沉淀。持续搅拌混合物30分钟，然后过滤并用400mL的THF清洗滤饼。取出产物(157g)并在25-35℃下真空(<50mbar)干燥15小时。获得107g的最终产物。
实施例7(实验TT267)
根据本发明的方法(步骤1+步骤2)合成Givinostat。
重复中间体(II)的制备，然后如实施例6所述将其转化为Givinostat。在该方法结束时，获得105g的产物。
实施例8(实验TT287)
根据本发明的方法(步骤1+步骤2)合成Givinostat。
将100g(0.2460摩尔)中间体(I)和300mL二甲基甲酰胺装入预先干燥并在惰性气氛下的3L反应器中。在20-25℃下搅拌获得的悬浮液30分钟。然后加入40g(0.3362摩尔)氯化亚砜，观察到轻度放热，控制其以将反应混合物保持在20-25℃。在20-25℃下再保持获得的悬浮液2小时，然后进行两次真空循环，并用氮气恢复压力，以除去反应产生的气体。然后加入2000mL甲苯，并在20-25℃下保持混合物1小时。然后在布氏过滤器上过滤悬浮液，并用300mL甲苯清洗。湿产物(133g)储存在5℃下并按原样使用。
将133g来自所述制备过程的中间体(II)和960mL的THF装入预先干燥并在惰性气氛下的3L反应器中。在12-18℃下恒温搅拌获得的悬浮液。向悬浮液中加入160g(2.424摩尔)的50％w/w的羟基胺水溶液(反应为放热的，并且混合物温度从15℃升至28℃)。然后，在17-23℃下恒温并在这些条件下保持40分钟。
然后，维持相同的温度，加入1100mL去离子水，同时将温度保持在17-23℃，并观察到沉淀物的逐渐溶解。最后，加入220g的15％w/w的HCl水溶液，直至混合物的pH达到1.2-1.8。在17-23℃下持续搅拌混合物30分钟，然后在减压下浓缩，同时将内部温度保持在25℃，直至达到约1400mL的残余体积。然后恢复压力，并加入1000mL去离子水。然后将其冷却至7-13℃，并持续搅拌1小时。通过用以1.2g的37％的HCl酸化的400mL去离子水清洗来过滤悬浮液。
将湿滤液重新装入加入有5kg碳酸氢钠、1000mL去离子水和1000mL的THF的反应器中。搅拌混合物并加热至47-53℃，保持这些条件3小时。然后将混合物冷却至17-23℃，并使相沉降。用500mL乙酸乙酯反萃取经分离的水相。然后合并有机萃取液，并在剧烈搅拌下向这些萃取液中加入200mL的37％的HCl，观察到产物的沉淀。持续搅拌混合物30分钟，然后过滤并用400mL的THF清洗滤饼。
将湿滤液重新装入加入有5kg碳酸氢钠、1000mL去离子水和1000mL的THF的反应器中。在17-23℃下搅拌混合物，保持这些条件30分钟。然后在17-23℃下向混合物中加入500mL乙酸乙酯，搅拌15分钟。使相沉降，并在10微米的微孔过滤器上过滤经分离的有机相。然后用120mL的THF和60mL的乙酸乙酯的混合物清洗反应器和管线，并向经结合的有机相中加入200mL的37％的HCl，观察产物的沉淀。持续搅拌混合物30分钟，过滤滤饼并用400mL的THF清洗。取出产物(157g)，并在25-35℃下真空(<50mbar)干燥15小时。获得107g的最终产物。
实施例9
用于测定Givinostat纯度及其杂质的HPLC方法
样品制备
准确称量约20mg的ITF2357样品，将其转移到100mL烧瓶中，并用DMSO(浓度为0.20mg/mL)填充至体积。
图1显示了通过根据本发明的HPLC方法在特别制备的包含产物的所有典型杂质的混合物上获得的典型色谱图。
实施例11
以现有技术方法(实施例2)、本领域已知的方法(步骤1)和本发明的方法(步骤2) (实施例3和4)、以及本发明的方法(步骤1和步骤2)(实施例6、7和8)获得的Givinostat的纯 度分析
表1
表1特别显示了通过实施例9中描述的HPLC分析评估的Givinostat(RRT 1)、酰胺代谢产物(Ia)(RRT 1.08)、中间体(I)(RRT 1.27)和未知杂质的相对保留时间。
实验TT 180(实施例2)涉及重复现有技术中使用的方法，而实验TT 177(实施例3)和TT 183(实施例4)涉及对步骤2应用本发明的方法的实验，其中向根据已知技术生产的溶解在THF中的中间体(II)的溶液中加入50％的羟基胺水溶液。
从表1的纯度数据的分析中可以看出，与标准添加顺序(向羟基胺中加入中间体(II))相比，基于最终反应产物，相反的添加顺序(向中间体(II)中加入羟基胺)能够将所有未知杂质降低至0.10％以下。反过来，使用标准方法，一种杂质远高于0.10％的限制。
限制杂质形成的另一个关键方面是，基于混合物的重量，包含羟基胺添加至的中间体(II)的混合物中含有的水的量必须限制在0.5％以内。另一方面，羟基胺添加时间不构成限制，而与现有技术方法不同，本发明的方法能够在室温下而不是在5℃下操作。
在实施例6、7和8中，对步骤1和步骤2应用了本发明的两个创新点。从表中报告的值可以清楚地看出，获得了纯度大于99.5％，优选等于或大于99.6％的Givinostat，并且未检测到未知杂质(所述方法的检出限为0.02％)。

Claims (15)

1.一种制备任何单一未知杂质的量等于或小于0.10％的[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯和/或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
i)制备式(II)的化合物在有机溶剂中的溶液或悬浮液：
其中X为卤素；所述有机溶剂的水含量低于0.5重量％；
ii)向步骤i)中获得的溶液或悬浮液中加入羟基胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述X为氯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自THF、甲基-THF、二氧六环、乙二醇二甲基醚和双(2-甲氧基乙基)醚。
4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂以介于1和100体积份/重量份的式(II)的化合物之间的量使用。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤ii)在室温下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括分离[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸{6-[(二乙基氨基)甲基]萘-2-基}甲酯作为游离碱或者作为药学上可接受的盐的步骤iii)。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述药学上可接受的盐为盐酸盐一水合物。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(II)的化合物由相应的式(I)的酸通过与卤化剂在对酸度不敏感的非质子偶极溶剂中的反应而获得，
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述非质子偶极溶剂选自DMSO、乙腈、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述卤化剂为氯化剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述氯化剂选自氯化亚砜(SOCl2)、三氯化磷(PCl3)、三氯氧化磷(POCl3)或五氯化磷(PCl5)。
13.根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，通过用有机溶剂沉淀来分离式(II)的化合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自脂族烃或芳族烃、醚、酯或者醇。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲苯或THF。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR3120626B1 (fr) 2021-03-09 2023-11-24 Saint Gobain Dispositif de positionnement de feuilles de verre, installation de fabrication de vitrages comportant un tel dispositif et procédé pour piloter automatiquement le positionnement des feuilles de verre dans une telle installation
EP4230196A1 (en) 2022-02-21 2023-08-23 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1221403A (zh) * 1996-05-14 1999-06-30 伊塔尔法马科联合股份公司 具有消炎和免疫抑制活性的化合物
WO2004065355A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Italfarmaco Spa Monohydrate hydrochloride of the 4-hydroxycarbamoyl-phenyl)-carbamic acid (6-diethylaminomethyl-naphtalen-2-yl) ester
CN102665712A (zh) * 2010-01-28 2012-09-12 凯米股份公司 (4-羟基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸(6-二甲基氨基甲基-2-萘基)酯的盐酸盐的新多晶型物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1396915B1 (it) 2009-10-23 2012-12-20 Italfarmaco Spa Dietil-[6-(4-idrossicarbamoil-fenil-carbamoilossimetil)-naftalen-2-il-metil]-ammonio cloruro ed altri derivati della n-idrossi-benzammide per l'uso nel trattamento di infezioni da hiv.
MX349767B (es) 2012-02-03 2017-08-11 Italfarmaco Spa Cloruro de dietil-[6-(4-hidroxicarbamoil-fenil-carbamoiloxi-metil) -naftalen-2-il-metil]-amonio para su uso en el tratamiento de distrofia muscular.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1221403A (zh) * 1996-05-14 1999-06-30 伊塔尔法马科联合股份公司 具有消炎和免疫抑制活性的化合物
WO2004065355A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Italfarmaco Spa Monohydrate hydrochloride of the 4-hydroxycarbamoyl-phenyl)-carbamic acid (6-diethylaminomethyl-naphtalen-2-yl) ester
CN102665712A (zh) * 2010-01-28 2012-09-12 凯米股份公司 (4-羟基氨基甲酰基-苯基)-氨基甲酸(6-二甲基氨基甲基-2-萘基)酯的盐酸盐的新多晶型物

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