BR112021015446A2 - Processo para a preparação de {6-[(dietilamino)metil]naftalen-2-il}metil [4-(hidroxicarba¬¬moil)fenil]carbamato possuindo alta pureza - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE {6- [(DIETILAMINO)METIL]NAFTALEN-2-IL}METIL [4-(HIDROXICARBAMOIL)FENIL]CARBAMATO POSSUINDO ALTA PUREZA. A presente invenção se refere a um processo para a obtenção de {{6-[(dietilamino)metil]naftalen-2-il}metil [4-(hidroxicarbamoil) fe-nil]carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo possuindo alta pureza. Este processo permite obter um produto possuindo uma quantidade de qualquer impureza única desconhecida igual ou inferior a 0,10%, bem como um produto possuindo uma pureza superior a 99,5%, de modo preferencial igual ou superior a 99,6%. A presente invenção também se refere a um método de HPLC para determinar a pureza do produto e possíveis impurezas do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCES- SO PARA A PREPARAÇÃO DE (6-[(DIETILAMINO)METIL] NAFTA- LEN-2-ILIMETIL [4-(HIDROXICARBAMOIL)FENIL] CARBAMATO POSSUINDO ALTA PUREZA". Descrição

[0001] O objeto da presente invenção é um processo para a ob- tenção de (6-[(dietilamino)metil]Jnaftalen-2-ilkmetil [4-(hidroxicarbamoil) fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo possuindo alta pureza. O processo referido permite obter um produto possuindo uma quantidade de qualquer impureza única desconhecida igual ou inferior a 0,10%, bem como um produto possuindo uma pure- za superior a 99,5%, de modo preferencial igual ou superior a 99,6%.

[0002] Um objeto adicional da presente invenção é um método de HPLC para determinar a pureza do produto e possíveis impurezas do mesmo. Estado da Arte

[0003] Givinostat&, também conhecido pelo nome de ITF2357, (nome IUPAC (6-[(dietilamino)metil]naftalen-2-il)metil [4-(hidroxicarba- moil)fenil|carbamato é um ácido hidroxâmico, usado sob a forma de cloridrato do mesmo, em particular cloridrato monoidratado, que age como um inibidor de Histona Desacetilase (HDAC) e exerce sua ação sobre as enzimas das classes | e Il homônimas.

[0004] O Givinostat apresenta um perfil de atividade muito promis- sor no mieloma múltiplo e na leucemia mielóide aguda, tanto in vitro quanto in vivo, e também age como um agente antiinflamatório e como um inibidor do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), secreção de IL-1, e lL-6.

[0005] O Givinostat atualmente é usado em múltiplos estudos de Fase Ill para doenças inflamatórias (distrofia muscular de Duchenne e Becker, artrite juvenil, e policitemia vera) e em testes clínicos para cânceres do sangue (mielomas e linfomas).

[0006] A Patente US 6.034.096 reporta a preparação do Givinos- tat, ao passo que a Patente US 7.329.689 e WO2004/065355 lida com a preparação e a caracterização de um polimorfo mono-hidratado do mesmo.

[0007] A Patente US 8.518.988 descreve a preparação e a carac- terização de um polimorfo anídrico de Givinostat.

[0008] Os métodos para a preparação de Givinostat descritos nos documentos citados primeiro proporcionam a síntese do cloreto de aci- la (11) a partir do intermediário (1) (ETAPA 1), o qual é em seguida adi- cionado como sólido úmido com THF a uma solução de hidroxilamina em água e THF para gerar o produto final (ETAPA 2), de acordo com o Esquema 1 que se segue: Esquema 1 ETAPA 1 Tera E VOO, o Aa 0) o (0) º ETAPA 2 O" vo. "EIA 01) GIVINOSTAT º

[0009] Os documentos citados acima não descrevem quaisquer impurezas derivadas da síntese.

[00010] A literatura (A. Furlan, V. Monzani, L.L. Reznikov, F. Leoni, G. Fossati. D. Modena, P. Mascagni, C. A. Dinarello, Mol. Med. 2011, 17 (5-6) 353-362) elucida que o intermediário (1) (ITF2375) e a amida correspondente (ITF2374) são os dois principais metabólitos in vivo de

Givinostat (ITF2357), derivando de biotransformação do grupo hi- droxâmico para ácido carboxílico e amida, respectivamente.

[00011] Aamida (ITF2374)tem a fórmula (la) que se segue:

AN > TO. NH TO».

O (la)

[00012] Portanto, a presença do intermediário (1) ou amida (la) em Givinostat, em quantidades superiors a 0,15% é justificada, estes sen- do impurezas qualificadas.

[00013] Com base nas diretrizes atuais no campo farmacêutico, as quais proporcionam uma descrição detalhada do perfil de impurezas dos ingredientes ativos destinados para uso humano, é de fundamen- tal importância o desenvolvimento de novos processos para a produ- ção de Givinostat de acordo com os padrões de qualidade atuais e a identificação de novas técnicas analíticas para determinar a pureza do Givinostat, de modo a permitir a identificação da presença de quais- quer impurezas. Definições

[00014] A menos que definido de modo diverso, todos os termos da arte, notações e outras terminologias científicas usados aqui, neste requerimento de patente, se destinam a ter os significados comumente entendidos pelas pessoas versadsa na arte à qual diz respeito esta divulgação. Em alguns casos, termos com significados comumente entendidos são definidos aqui, neste requerimento de patente, por fins de clareza e/ou para pronta referência; portanto, a inclusão das referi- das definições aqui, neste requerimento de patente, não devem ser consideradas como representando uma diferença substancial em rela- ção ao que é entendido de modo geral na arte.

[00015] O termo "excipiente fisiologicamente aceitável" aqui, neste requerimento de patente, se refere a uma substância destituída de qualquer efeito farmacológico próprio e a qual não produz reações ad- versas quando administrada a um mamífero, de modo preferencial um ser humano. Excipientes fisiologicamente aceitáveis são de conheci- mento geral na arte e são revelados, por exemplo, no Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009, incorporado aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência.

[00016] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere aos sais possuindo a eficácia biológica e propriedades do composto salifi- cado e os quais não produzem reações adversas quando administrados a um mamífero, de modo preferencial um ser humano. Os sais farmaceu- ticamente aceitáveis podem ser sais inorgânicos ou orgânicos; exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, carbonato, cloridrato, bromidrato, sulfato, sulfato de hidrogênio, citra- to, maleato, fumarato, trifluoroacetato, 2-naftaleno sulfonato, e para- tolueno sulfonato. Mais informação sobre sais farmaceuticamente acei- táveis podem ser encontrados no Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008, incorporado aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência.

[00017] Os termos "compreendendo", "possuindo", "incluindo" e "contendo" devem ser considerados como termos abertos (isto é, signi- ficando "incluindo, mas não limitado a") e devem ser considerados co- mo proporcionando suporte também para termos como "consistem es- sencialmente em", "consistindo essencialmente em", "consistem em" ou "consistindo em".

[00018] Os termos "consistem essencialmente em", "consistindo essencialmente em" devem ser considerados como termos semi- fechados, significando que não são incluídos outros ingredientes, os quais afetem materialmente as características básicas e novas da in-

venção (portanto podem ser incluídos excipientes opcionais).

[00019] Os termos "consiste em", "consistindo em" devem ser con- siderados como termos fechados. O termo "possuindo alta pureza" se refere a uma pureza superior a 99,5%, de modo preferencial igual ou superior a 99,6%.

[00020] Dentro do âmbito da presente descrição, os termos Givinos- tat ou ITF2357 se destinam a indicar o sal de cloridrato de (6-[(dieti- lamino)metil]Jnaftalen-2-ilmetil [4-(hidroxicarbamoil)fenil] carbamato, em particular cloridrato monoidratado (CAS n. 732302-99-7). O sal de cloridrato tem como alternativa um número CAS de 199657-29-9 e a base livre tem um número CAS de 497833-27-9.

[00021] O termo "halogênio" se refere a flúor (F), cloro (CI), bromo (Br), ou iodo (1).

[00022] O termo "solvente dipolar aprótico não sensível a acidez" se refere a um solvente destituído de componentes sensíveis a ácido.

THF é um exemplo de um solvente sensível a ácido. DMSO, acetonitri- lo, dimetilacetamida, ou dimetilformamida são ao invés exemplos de solventes não sensíveis a acidez.

[00023] O termo "impureza desconhecida" se refere a qualquer im- pureza desconhecida presente em (6-[(dietilamino)metil]naftalen-2-il) metil [4-(hidroxicarbamoil)fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Breve Descrição da Invenção

[00024] “Com referência a processos para a preparação de Givinos- tat usados no estado da arte, foi observado que estes processos pro- porcionam Givinostat possuindo um teor de impureza única desconhe- cida superior a 0,10%.

[00025] Portanto, enfrentou-se o problema do desenvolvimento de um novo processo para a preparação de Givinostat possuindo um teor de qualquer impureza única desconhecida igual ou inferior a 0,10% (%

de área no cromatograma de HPLC), o qual é o nível esperado por ICH para impurezas desconhecidas, quando a dosagem diária da substância ativa é inferior a 2 g, como no caso do Givinostat.

[00026] Inesperadamente, foi visto que, na ETAPA 1 (Esquema 1), é crucial realizar a reação de halogenação do intermediário (1) em um solvente destituído dos componentes sensíveis a ácido, para reduzir os equivalentes de agentes de halogenação necessários para comple- tar a reação desejada, ao mesmo tempo que obtendo o intermediário (11) possuindo uma quantidade de impurezas inferior à obtida aplicando a arte conhecida.

[00027] De forma igualmente inesperada, foi constatado que, na ETAPA 2 (Esquema 1), a ordem de adição do intermediário (II) e de hidroxilamina é crucial para obter um produto final possuindo uma im- pureza única desconhecida igual ou inferior a 0,10% por área no cro- matograma da análise de pureza relativa.

[00028] Portanto, em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de (6-[(dietilamino)metil] nafta- len-2-ilmetil [4-(hidroxicarbamoil)fenil|carbamato e/ou sais farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo possuindo uma quantidade de qualquer im- pureza única desconhecida igual ou inferior a 0,10% e/ou alta pureza.

[00029] Em uma modalidade preferencial, o processo da presente invenção permite obter (6-[(dietilamino)metil]naftalen-2-il)metil [4-(hi- droxicarbamoil)fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo possuindo uma pureza superior a 99,5%, de modo prefe- rencial igual ou superior a 99,6%.

[00030] “De acordo com um segundo aspecto da mesma, a presente invenção se refere a (6-[(dietilamino)metilJnaftalen-2-ilymetil [4-(hidroxi- carbamoil)fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de modo preferencial cloridrato, de modo mais preferencial cloridrato monoidratado, possuindo uma quantidade de qualquer impu-

reza única desconhecida igual ou inferior a 0,10% ou possuindo uma quantidade de qualquer impureza única diferente do intermediário (1) ou de amida (la) igual ou inferior a 0,15%, de modo preferencial igual ou inferior a 0,10%.

[00031] De acordo com um terceiro aspecto da mesma, a presente invenção se refere a (6-[(dietilamino)metilJnaftalen-2-ilymetil [4-(hidroxi- carbamoil)fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de modo preferencial cloridrato, de modo mais preferencial cloridrato monoidratado, possuindo uma pureza superior a 99,5%, de modo preferencial igual ou superior a 99,6%.

[00032] “De acordo com um quarto aspecto da mesma, a presente invenção se refere a um novo método analítico de HPLC para determi- nar a pureza de (6-[(dietilamino)metil]naftalen-2-il)metil [4-(hidroxicarba- moil)fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo e detectar impurezas do mesmo.

[00033] De acordo com um quinto aspecto da mesma, a presente invenção se refere a (6-[(dietilamino)metilJnaftalen-2-ilymetil [4-(hidroxi- carbamoil)fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de modo preferencial cloridrato, de modo mais preferencial cloridrato monoidratado, possuindo uma quantidade igual ou inferior a 0,10% de uma impureza desconhecida em um RRT de 0,93 + 0,02 e/ou uma impureza desconhecida em um RRT de 1,21 + 0,02 e/ou uma impureza desconhecida em um RRT de 1,51 + 0,02 e/ou de uma impureza desconhecida em um RRT de 1,75 + 0,02, o RRT sendo me- dido usando o método de HPLC de acordo com a invenção.

[00034] De acordo com um sexto aspecto da mesma, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de (6-[(dietila- mino)metil]naftalen-2-il)metil [4-(hidroxicarbamoil)fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo compreendendo o mé- todo de HPLC para determinar a pureza de acordo com a invenção.

Descrição das Figuras

[00035] A Figura 1 mostra o cromatograma obtido pelo método de HPLC de acordo com a invenção, de uma mistura preparada ad hoc contendo todas as impurezas de Givinostat típicas. Descrição Detalhada da Invenção

[00036] Um objeto da presente invenção é um processo para a prepa- ração de (6-[(dietilamino)metilnaftalen-2-ilyYmetil [4-(hidroxicarbamoil) fe- nil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo pos- suindo uma quantidade de qualquer impureza única desconhecida igual ou inferior a 0,10%, o referido processo compreendendo as etapas de: i) preparação de uma solução ou uma suspensão do composto de fórmula (Il) em um solvente orgânico:

AN 3 Ae om TO, (1) em que X é halogênio, de modo preferencial cloro; ii) adição de hidroxilamina à solução ou suspensão obtida a partir da etapa i).

[00037] Dentro do âmbito da presente descrição, as etapas i) e ii) serão nomeadas ETAPA 2 de acordo com o processo da invenção.

[00038] Em uma modalidade preferencial, o solvente orgânico da etapa i) na ETAPA 2 é selecionado entre o grupo compreendendo THF, metil-THF, dioxana, éter dimetílico de etileno glicol, e bis(2-metoxietil) éter.

[00039] “De modo preferencial, o solvente orgânico referido é usado em uma quantidade compreendida entre 1 e 100 partes por volume por parte por peso do composto de fórmula (II).

[00040] “De modo preferencial, o solvente orgânico referido tem um teor de água inferior a 0,5%.

[00041] De modo preferencial, a etapa ii) na ETAPA 2 do processo de acordo com a invenção é realizada em temperatura ambiente.

[00042] Em uma modalidade preferencial, o processo da presente invenção (ETAPA 2) é caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende uma etapa iii) de isolar (6-[(dietilamino)metil]naftalen-2-il) metil [4-(hidroxicarbamoil)fenil|carbamato como uma base livre ou co- mo um sal farmaceuticamente aceitável, de modo preferencial cloridra- to, de modo mais preferencial cloridrato monoidratado.

[00043] Em uma modalidade preferencial adicional, o composto de fórmula (II) é obtido a partir do ácido correspondente de fórmula (1) por reação com um agente de halogenação, de modo preferencial um agente de cloração (etapa a), em um solvente dipolar aprótico insensí- vel a acidez.

[00044] “De modo preferencial, o composto de fórmula (II) é isolado a partir da mistura da reação por precipitação com um solvente orgâni- co, de modo preferencial seguido por filtração (etapa b).

[00045] Dentro do âmbito da presente descrição, as etapas a) e b) serão nomeadas ETAPA 1 de acordo com o processo da invenção.

[00046] O solvente insensível a acidez é um solvente destituído dos componentes sensíveis a ácido (portanto destituído de THF por exem- plo). Esta característica do solvente permite usar quantidades reduzi- das do agente de halogenação, comparada com a arte anterior.

[00047] Atítulo de exemplo, THF representa um solvente sensível a ácido, já que em condições acidíferas pode degradar e gerar espécies reativas que podem formar subprodutos indesejados na reação de ha- logenação.

[00048] “De modo preferencial, na etapa a) da ETAPA 1, o solvente dipolar aprótico referido insensível a acidez é selecionado entre DMSO, acetonitrilo, dimetilacetamida, ou dimetilformamida, de modo mais preferencial dimetilformamida.

[00049] “Exemplos de agentes de cloração que podem ser usados no processo da presente invenção são tionil cloreto (SOClI2), tricioreto de fósforo (PCl3), oxicloreto de fósforo (POCI3), ou pentacloreto de fósforo (PCls). Alternativamente, podem ser usados os agentes de bromação correspondentes SOBr2, PBr3, POBr3 ou PBrs.

[00050] Em uma modalidade preferencial da etapa b) na ETAPA 1, o solvente orgânico usado para precipitar o composto (II) é seleciona- do entre hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, éteres, ésteres ou álcoois, de modo mais preferencial tolueno ou THF.

[00051] “Um objeto adicional da presente invenção é (6-[(dietilamino) metillnaftalen-2-il)metil [4-(hidroxicarbamoil)fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo possuindo uma quantidade de qualquer impureza única desconhecida igual ou inferior a 0,10%, obtenível por aplicação com respeito à arte conhecida somente da ETAPA 2 conforme definido acima.

[00052] Em uma modalidade preferencial adicional, a presente in- venção se refere a (6-[(dietilamino)metilJnaftalen-2-ilkmetil [4-(hidroxi- carbamoil)fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo possuindo uma pureza superior a 99,5%, de modo preferencial igual ou superior a 99,6%, por aplicação com respeito à arte conhecida tanto da ETAPA 1 quanto da ETAPA 2 conforme definido acima.

[00053] “Um objeto adicional da presente invenção é (6-[(dietilamino) metillnaftalen-2-il)metil [4-(hidroxicarbamoil)fenil] carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de modo preferencial clori- drato, de modo mais preferencial cloridrato monoidratado, possuindo uma quantidade de qualquer impureza única desconhecida igual ou inferior a 0,10% ou possuindo uma quantidade de qualquer impureza única diferente do intermediário (1) ou de amida (la) igual ou inferior a 0,15%, de modo preferencial igual ou inferior a 0,10%.

[00054] “Um objeto adicional da presente invenção é (6-[(dietilamino)

metillnaftalen-2-il)metil [4-(hidroxicarbamoil)fenil] carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de modo preferencial clori- drato, de modo mais preferencial cloridrato monoidratado, possuindo uma pureza superior a 99,5%, de modo preferencial igual ou superior a 99,6%.

[00055] “Um objeto adicional da presente invenção é (6-[(dietilamino) metillnaftalen-2-il)metil [4-(hidroxicarbamoil)fenil] carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, de modo preferencial clori- drato, de modo mais preferencial cloridrato monoidratado, possuindo uma quantidade igual ou inferior a 0,10% de uma impureza desconhe- cida em um RRT de 0,93 + 0,02 e/ou uma impureza desconhecida em um RRT de 1,21 + 0,02 e/ou uma impureza desconhecida em um RRT de 1,51 + 0,02 e/ou uma impureza desconhecida em um RRT de 1,75 + 0,02, o RRT sendo medido usando o método de HPLC de acordo com a invenção.

[00056] Em uma modalidade preferencial, o RRT é medido usando o seguinte método de HPLC: - Fase estacionária: suporte à base de partículas de sílica contendo cadeias alquil C18 e possuindo uma carga de carbono inferi- or a 9% em peso; Fase móvel A: Água tamponada em pH 3,7 a 3,8 Fase móvel B: Metanol tamponado em pH 3,7 a 3,8 usando o seguinte método de gradiente de elutriação: a a Ns A, E a Rr q

[00057] De modo preferencial, é usado um tampão de formato de amônio-ácido fórmico em pH 3,7 a 3,8.

[00058] “De modo preferencial, é usado um detector UV de 263 nm.

[00059] De modo preferencial, a temperatura da coluna é de 25 + VC.

[00060] De modo preferencial, o volume de injeção é de 5 uL.

[00061] De modo preferencial, a taxa de fluxo é de 0,25 mL/min.

[00062] “De modo preferencial, a amostra do produto é diluída em DMSO.

[00063] “Um objeto adicional da presente invenção é uma composi- ção farmacêutica contendo (6-[(dietilamino)metil]naftalen-2-il)metil [4- (hidroxicarbamoil)fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente acei- táveis do mesmo, conforme definido acima, e no mínimo um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00064] Em uma modalidade preferencial da composição farmacêu- tica, o princípio ativo está sob a forma de partículas micronizadas, possuindo um peso médio menor do que 200 um, de modo preferenci- al entre 100 um e 1 um, de modo mais preferencial entre 500 um e 5 um.

[00065] Um objeto adicional da presente invenção também é um método para determinar a pureza do produto (6-[(dietilamino)metil] naf- talen-2-ilymetil [4-(hidroxicarbamoil )fenil|carbamato e/ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis do mesmo compreendendo a elutriação do produ- to através de uma coluna de HPLC possuindo uma fase estacionária contendo cadeias alquil ligadas a um suporte inorgânico, por exemplo sílica, e subsequente detecção do mesmo produto e de impurezas do mesmo usando um detector adequado para medir a quantidade do analito que elutria da coluna, por exemplo um detector do tipo de UV, MS ou RID.

[00066] Em uma modalidade preferencial do processo de acordo com a invenção, as cadeias alquila referidas são do tipo de octadecil, octil ou butil (C18, C8 ou C4), de modo preferencial C18. Em ainda uma modalidade mais preferencial, a fase estacionária consiste em um suporte de sílica, derivatizado com cadeias C18 alquil, possuindo uma carga de carbono inferior a 9% em peso.

[00067] “Carga de carbono significa o teor de carbono, como % em peso, da fase estacionária ligada a sílica. Altas cargas de carbono (15 a 25%) tornam a superfície da fase estacionária mais hidrofóbica e po- dem reter as impurezas mais hidrofóbicas, tornando a correta avalia- ção quantitativa das mesmas impossível.

[00068] Estão disponíveis comercialmente várias colunas deste ti- po, por exemplo ACE 5 C18-300, Halo C18 (núcleo sólido), YMC-Pack OSD-A, BioBasic-18 PEEK. Em uma modalidade preferencial, é usada uma coluna Halo C18-90 À (Código 95812-902 produzido pela Advan- ced Materials Technology).

[00069] Diferentes eluentes selecionados entre água, um solvente orgânico polar, ou uma mistura dos mesmos podem ser usados com a fase estacionária e combinações de detectores descritos acima. O sol- vente orgânico polar referido é um álcool C1-C4, de modo preferencial metanol, ou acetonitrilo.

[00070] De modo preferencial, no método de HPLC da presente in- venção, podem ser usadas misturas de água e metanol, água e aceto- nitrilo, opcionalmente com ou sem um gradiente de elutriação, opcio- nalmente com ou sem tampões. De modo preferencial, as misturas acima mencionadas podem ser usadas com a adição de um tampão. De modo mais preferencial, um tampão de formato de amônio-ácido fórmico em pH 3,7 a 3,8.

[00071] Em uma modalidade preferencial, uma operação cromato- gráfica de acordo com o esquema que se segue é usada como o mé- todo de elutriação:

O E LR |

RERE em que Eluente A significa água e tampão de formato de amônio-ácido fórmico em pH 3,7 a 3,8, e Eluente B significa metanol e tampão de formato de amônio-ácido fórmico em pH 3,7 a 3,8.

[00072] Um objeto adicional da presente invenção também é um processo para a preparação de (6-[(dietilamino)metil]naftalen-2-il)metil [4-(hidroxicarbamoil)fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente acei- táveis do mesmo, compreendendo o método para determinar a pureza de acordo com a invenção.

[00073] Os exemplos reportados na seção experimental que se se- gue devem ser considerados como exemplos do objeto do processo da presente invenção e não constituem uma limitação para o âmbito da fundamentação da própria invenção.

PARTE EXPERIMENTAL EXEMPLO 1 (Comparativo) Síntese do Intermediário (II) de acordo com a Arte Anterior

[00074] 73g(0,1796 moles) do Intermediário (1) e 1,12L de THF a seco são carregados para dentro de um reator de 2 L previamente se- co e sob uma atmosfera inerte. A suspensão obtida é agitada em tem- peratura ambiente por 30 minutos. A temperatura interna é reduzida até 3 + 5ºC, e 64 g de tionil cloreto (0,538 moles) são adicionados du- rante 5 minutos, em seguida a mistura da reação é aquecida até a temperatura de refluxo e mantida sob agitação por cerca de 1 hora. 2 g de DMF a seco são adicionados e a mistura é agitada por um adicional de 4 horas na mesma temperatura. Em seguida a mistura da reação é concentrada sob pressão reduzida até um volume residual de cerca de 0,3 L. Em seguida, 0,35 L de tolueno são carregados, e a mistura é concentrada de novo. Esta operação é repetida outra vez. Depois de arrefer a mistura até a temperatura ambiente, THF a seco (0,7 L) é adicionado, e a mistura é agitada por cerca de 30 minutos. O precipi- tado branco do Intermediário (11) é em seguida filtrado e lavado com THF a seco. O produto a úmido (107 g) é armazenado a 5ºC e usado no estado em que se encontra. EXEMPLO 2 (Comparativo) Síntese de Givinostat de acordo com o Processo da Arte Anterior (Ex- perimento TT180)

[00075] 125 mL de THF a seco e 60 mL de água são carregados para dentro de um reator de 1 L, previamente seco e sob uma atmos- fera inerte. Hidroxilamina aquosa (21 g, 50% em peso / peso) é adicio- nada a esta solução, e a mistura resultante é arrefecida até 5ºC. 19 g do Intermediário (11) a úmido do Exemplo 1 (correspondente a 13 g de material de partida, Intermediário (1)) são carregados em uma única porção e a temperatura interna aumenta gradualmente até 20 + 3ºC. É observada dissolução gradual e a mistura resultante é mantida sob agiração por 30 a 40 minutos. Em seguida, água (55 mL) é adicionada e uma solução aquosa a 6N de HCl (cerca de 60 g) é em seguida adi- cionada lentamente até atingir o pH <2, enquanto mantendo a tempe- ratura interna em 20 + 3ºC. THF é em seguida removido sob pressão reduzida até o volume total ser cerca da metade, e é observado um precipitado branco. A mistura é arrefecida até 10 ºC e mantida sob agi- tação nesta temperatura por 30 minutos. O produto é isolado por filtra- ção a vácuo e lavado com água. São obtidos 16,4 g de Givinostat bru- to a úmido.

[00076] Givinostat bruto é suspenso em uma solução de NaHCO;

(6,5 g) em 285 mL de água a 20 + 3ºC, em seguida THF (265 mL) é adicionado e é observada dissolução gradual. A solução resultante é agitada por 30 minutos, em seguida acetato de etila (132 mL) é adicio- nado. Depois de 15 minutos, a agitação é interrompida e as duas fases são deixadas para separar. A fase aquosa é descartada, e a fase or- gânica é tratada com HCI a 37% sob vigorosa agitação até atingir o pH < 2. A suspensão resultante é agitada por 30 minutos, em seguida o precipitado é isolado por filtração a vácuo e lavado com THF. São ob- tidos 17 g de Givinostat puro a úmido.

[00077] O produto é seco em um forno a 30ºC sob pressão reduzi- da por 16 horas. São obtidos 7,2 g de Givinostat puro a seco, cuja pu- reza é de 98,8% e mostra a presença de uma impureza desconhecida a 0,23%. EXEMPLO 3 Síntese de Givinostat de acordo com o Processo da Arte Anterior para a ETAPA 1 e com o Processo da Invenção para a ETAPA 2 (experi- mento TT177)

[00078] Em um reatorde 1L, previamente seco e sob uma atmosfe- ra inerte, 29,3 g do Intermediário (Il) a úmido do Exemplo 1 (corres- pondente a 20 g do material de partida Intermediário (1)) são suspen- sos em 192 mL de THF a seco e a temperatura interna é trazida para + 3ºC. Hidroxilamina aquosa (32 g, 50% em peso / peso) é adicio- nada em uma única porção e a mistura é mantida sob agitação por 30 a 40 minutos. Em seguida, água (176 mL) é adicionada e é observada a dissolução gradual do precipitado. Uma solução aquosa a 6N de HCI (cerca de 93 g) é adicionada lentamente até atingir o pH < 2, enquanto mantendo a temperatura interna em 20 + 3ºC. THF é em seguida re- movido sob pressão reduzida até o volume total ser cerca da metade, e é observado um precipitado branco. A mistura é arrefecida até 10ºC e mantida sob agitação nesta temperatura por 30 minutos. O produto é isolado por filtração a vácuo e lavado com água. São obtidos 29 g de Givinostat bruto a úmido.

[00079] O Givinostat bruto a úmido é suspenso em uma solução de NaHCO; (10 g) em 408 mL de água a 20 + 3ºC, em seguida THF (408 mL) é adicionado e é observada dissolução gradual. A solução resul- tante é agitada por 30 minutos, em seguida acetato de etila (204 mL) é adicionado. Depois de 15 minutos, a agitação é interrompida e as duas fases são deixadas para separar. A fase aquosa é descartada, e a fa- se orgânica é tratada com HCI a 37% sob vigorosa agitação até atingir o pH < 2. A suspensão resultante é agitada por 30 minutos, em segui- da o precipitado é isolado por filtração a vácuo e lavado com THF. São obtidos 31 g de Givinostat puro a úmido.

[00080] O produto é seco em um forno a 30ºC sob pressão reduzi- da por 16 horas. São obtidos 15,6 g de Givinostat puro a seco. Análise da pureza por HPLC mostra que o produto não contém quaisquer im- purezas desconhecidas em quantidades superiors a 0,10%. EXEMPLO 4 Síntese de Givinostat de acordo com o Processo da Arte Anterior para a ETAPA 1 e o Processo da Invenção para a ETAPA 2 (registro 11183)

[00081] Em um reator de 1L, previamente seco e sob uma atmosfe- ra inerte, 29,3 g do Intermediário (Il) a úmido do Exemplo 1 (corres- pondente a 20 g do material de partida Intermediário (1)) são suspen- sos em 192 mL de THF a seco e a temperatura interna é trazida para + 3ºC. Hidroxilamina aquosa (32 g, 50% em peso / peso) é adicio- nada vertendo a mesmta durante 15 minutos e a mistura é mantida sob agitação por 30 a 40 minutos. Em seguida, água (176 mL) é adici- onada e é observada a dissolução gradual do precipitado. Uma solu- ção aquosa a 6N de HCl (cerca de 91 g) é adicionada lentamente até atingir o pH < 2, enquanto mantendo a temperatura interna em 20 +

3ºC. THF é em seguida removido sob pressão reduzida até o volume total ser cerca da metade, e é observado um precipitado branco. À mistura é arrefecida até 10ºC e mantida sob agitação nesta temperatu- ra por 30 minutos. O produto é isolado por filtração a vácuo e lavado com água. São obtidos 36 g de Givinostat bruto a úmido.

[00082] O Givinostat bruto a úmido é suspenso em uma solução de NaHCO; (10 g) em 408 mL de água a 20 + 3ºC, em seguida THF (408 mL) é adicionado e é observada dissolução gradual. A solução resul- tante é agitada por 30 minutos, em seguida acetato de etila (204 mL) é adicionado. Depois de 15 minutos, a agitação é interrompida e as duas fases são deixadas para separar. A fase aquosa é descartada, e a fa- se orgânica é tratada com HCI a 37% sob vigorosa agitação até atingir o pH < 2. A suspensão resultante é agitada por 30 minutos, em segui- da o precipitado é isolado por filtração a vácuo e lavado com THF. São obtidos 27 g de Givinostat puro a úmido.

[00083] O produto é seco em um forno a 30ºC sob pressão reduzi- da por 16 horas. São obtidos 15,4 g de Givinostat puro a seco. Análise da pureza por HPLC mostra que o produto não contém quaisquer im- purezas desconhecidas em quantidades superiors a 0,10%. EXEMPLO 5 Síntese de Givinostat de acordo com o Processo da Arte Anterior para a ETAPA 1 e o Processo da Invenção para a ETAPA 2. Escala Indus- trial

[00084] Em um reator de 2000 L, previamente seco e sob uma at- mosfera inerte, 50,0 kg do Intermediário (11) a úmido (correspondente a 40 g do material de partida Intermediário (1)) são suspensos em 400 L de THF a seco e a temperatura interna é trazida para 20 + 3ºC. Hidro- xilamina aquosa (67,2 kg, 50% em peso / peso) é adicionada vertendo a mesmta durante 15 minutos e a mistura é mantida sob agitação por a 40 minutos. Em seguida, água (447 L) é adicionada e é observa-

da a dissolução gradual do precipitado. Uma solução aquosa a 6N de HCI (cerca de 170 kg) é adicionada lentamente até atingir o pH < 2, enquanto mantendo a temperatura interna em 20 + 3ºC. THF é em se- guida removido sob pressão reduzida até o volume total ser cerca da metade, e é observado um precipitado branco. A mistura é arrefecida até 10ºC e mantida sob agitação nesta temperatura por 30 minutos. O produto é isolado por filtração a vácuo e lavado com água. 60 kg de Givinostat bruto a úmido são obtidos.

[00085] O Givinostat bruto a úmido é suspenso em uma solução consistindo em NaHCO; (21 kg) em 860 L de água e 860 L de THF em + 3ºC, observando dissolução gradual. A solução resultante é agi- tada por 30 minutos, em seguida acetato de etila (440 L) é adicionado. Depois de 15 minutos, a agitação é interrompida e as duas fases são deixadas para separar. A fase aquosa é descartada, e a fase orgânica é tratada com HCI a 37% sob vigorosa agitação até atingir o pH <2. À suspensão resultante é agitada por 30 minutos, em seguida o precipi- tado é isolado por filtração a vácuo e lavado com THF. São obtidos 58 kg de Givinostat puro a úmido.

[00086] O produto é seco em um forno a 30ºC sob pressão reduzi- da por 16 horas. 35 kg de Givinostat puro a seco são obtidos. Análise da pureza por HPLC mostra que o produto não contém quaisquer im- purezas desconhecidas em quantidades superiors a 0,10% e tem uma pureza superior geral a 99,5%. EXEMPLO 6 (experimento TT259) Síntese de Givinostat de acordo com o Processo da Invenção (ETAPA 1+ ETAPA 2) ETAPA 1: Síntese do Intermediário (11)

[00087] 100 g (0,2460 moles) do Intermediário (1) e 300 mL de di- metilformamida são carregados para dentro de um reator de 3 L, pre- viamente seco e sob uma atmosfera inerte. A suspensão obtida deste modo é agitada a 20 a 25ºC por 30 minutos. 40 g (0,3362 moles) de tionil cloreto são adicionados observando uma ligeira reação exotérmi- ca, a qual é contida de modo a manter a mistura da reação em 20 a 25ºC. A suspensão obtida é mantida em 20 a 25ºC por um adicional de 2 horas, em seguida são realizados dois ciclos de vácuo, e a pres- são é restaurada com nitrogênio, para remover os gases produzidos pela reação. 2000 mL de THF são em seguida adicionados, mantendo a mistura em 20 a 25ºC por 1 hora. A suspensão é em seguida filtrada em um buchner e lavada com 300 mL de THF. O produto a úmido (133 g) é armazenado a 5ºC e usado no estado em que se encontra. ETAPA 2: Síntese de Givinostat

[00088] 133 g do Intermediário (Il) da ETAPA 1 e 960 mL de THF são carregados para dentro de um reator de 3 L, previamente seco e sob uma atmosfera inerte. A suspensão obtida é agitada e a tempera- tura é regulada por um termostato em 12 a 18ºC. 160 g (2,424 moles) de uma solução a 50% em peso / peso de hidroxilamina e água são adicionados à suspensão (a reação é exotérmica e a temperatura da mistura vai de 15ºC a 28ºC). Em seguida a temperatura é regulada por um termostato em 17 a 23ºC e mantida nestas condições por 40.

[00089] Em seguida, mantendo a mesma temperatura, 1100 mL de água desionizada são adicionados, observando dissolução gradual do precipitado. Ao final, 220 g de uma solução aquosa a 15% em peso / peso de HCI são adicionados, até atingir o pH da mistura de 1,2 a 1,8. A mistura é mantida sob agitação por 30 minutos em 17 a 23ºC, em seguida é concentrada sob pressão reduzida enquanto mantendo a temperatura interna de 25ºC até um volume residual de cerca de 1400 mL. Em seguida a pressão é restaurada e 1000 mL de água desioni- zada são carregados. A mistura é em seguida arrefecida até 7 a 13ºC e mantida sob agitação por 1 hora. A suspensão é filtrada por lavagem com 400 mL de água desionizada acidificada com 1,2 g de HCl a 37%.

[00090] O filtrado a úmido é carregado de volta para dentro do rea- tor, no qual 5 kg de bicarbonato de sódio, 1000 mL de água desioniza- da e 1000 mL de THF são adicionados. A mistura é agitada e aquecida até 47 a 53ºC, mantendo nestas condições por 3 horas. A mistura é em seguida arrefecida até 17 a 23ºC e as fases são deixadas para as- sentar. A fase aquosa separada é reextraída com 500 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos são em seguida combinados e 200 mL de HCl a 37% são adicionados a estes, sob vigorosa agitação, obser- vando a precipitação do produto. A mistura é mantida sob agitação por minutos, em seguida é filtrada e o painel é lavado com 400 mL de THF.

[00091] O filtrado a úmido é carregado de volta para dentro do rea- tor, no qual 5 kg de bicarbonato de sódio, 1000 mL de água desioniza- da e 1000 mL de THF são adicionados. A mistura é agitada a 17 a 23ºC, mantendo estas condições por 30 minutos. 500 mL de acetato de etila são em seguida adicionados à mistura em 17 a 23ºC, agitando por 15 minutos. As fases são deixadas para assentar e a fase orgânica separada é filtrada em um microfiltro de 10 micra. O reator e a linhas são em seguida lavados com uma mistura de 120 mL de THF e 60 mL de acetato de etila, e 200 mL de HCI a 37% são adicionados às fases orgânicas combinadas, observando a precipitação do produto. A mistu- ra é mantida sob agitação por 30 minutos, em seguida é filtrada e o painel é lavado com 400 mL de THF. O produto é descarregado (157 g) e seco a vácuo (< 50 mbar) em 25 a 35ºC por 15 horas. 107 g do produto final são obtidos. EXEMPLO 7 (experimento TT267) Síntese de Givinostat de acordo com o Processo da Invenção (ETAPA 1+ ETAPA 2).

[00092] A preparação do Intermediáriod (II), que é em seguida transformado em Givinostat conforme descrito no Exemplo 6, é repeti-

da. Ao final do processo são obtidos 105 g do produto. EXEMPLO 8 (experimento TT287) Síntese de Givinostat de acordo com o Processo da Invenção (ETAPA 1+ ETAPA 2).

[00093] 100 g (0,2460 moles) do Intermediário (1) e 300 mL de di- metilformamida são carregados para dentro de um reator de 3 L, pre- viamente seco e sob uma atmosfera inerte. A suspensão obtida é agi- tada a 20 a 25ºC por 30 minutos. 40 g (0,3362 moles) de tionil cloreto são em seguida adicionados observando uma ligeira reação exotérmi- ca, a qual é contida de modo a manter a mistura da reação em 20 a 25ºC. A suspensão obtida é mantida em 20 a 25ºC por outras 2 horas, em seguida são realizados dois ciclos de vácuo, e a pressão é restau- rada com nitrogênio, para remover os gases produzidos pela reação. Em seguida são adicionados 2000 mL de tolueno, mantendo a mistura em 20 a 25ºC por 1 hora. A suspensão é em seguida filtrada em um buchner e lavada com 300 mL de tolueno. O produto a úmido (133 g) é armazenado a 5ºC e usado no estado em que se encontra.

[00094] 133g do Intermediário (Il) da preparação descrita e 960 mL de THF são carregados para dentro de um reator de 3 L, previamente seco e sob uma atmosfera inerte. A suspensão obtida é agitada e a temperatura é regulada por um termostato em 12 a 18ºC. 160 g (2,424 moles) de uma solução a 50% em peso / peso de hidroxilamina e água são adicionados à suspensão (a reação é exotérmica e a temperatura da mistura vai de 15ºC a 28ºC). Em seguida, a temperatura é regulada por um termostato em 17 a 23ºC e mantida nestas condições por 40.

[00095] Em seguida, mantendo a mesma temperatura, 1100 mL de água desionizada são adicionados enquanto mantendo a temperatura em 17 a 23ºC e observando dissolução gradual do precipitado. Ao fi- nal, 220 g de uma solução aquosa a 15% em peso / peso de HCI são adicionados até atingir o pH da mistura de 1,2 a 1,8. A mistura é man-

tida sob agiração por 30 minutos em 17 a 23ºC, em seguida é concen- trada sob pressão reduzida enquanto mantendo a temperatura interna em 25ºC até ser atingido um volume residual de cerca de 1400 mL. Em seguida a pressão é restaurada e 1000 mL de água desionizada são carregados. Em seguida é arrefecida até 7 a 13ºC e mantida sob agitação por 1 hora. A suspensão é filtrada por lavagem com 400 mL de água desionizada acidificada com 1,2 g de HCl a 37%.

[00096] O filtradoa úmido é carregado de volta para dentro do rea- tor, no qual 5 kg de bicarbonato de sódio, 1000 mL de água desioniza- da e 1000 mL de THF são adicionados. A mistura é agitada e aquecida até 47 a 53ºC, mantendo estas condições por 3 horas. A mistura é em seguida arrefecida até 17 a 23ºC e as fases são deixadas para assen- tar. A fase aquosa separada é reextraída com 500 mL de acetato de etila. Os extratos orgânicos são em seguida combinados e 200 mL de HCI a 37% são adicionados a estes, sob vigorosa agitação, observan- do a precipitação do produto. A mistura é mantida sob agitação por 30 minutos, em seguida é filtrada e o painel é lavado com 400 mL de THF.

[00097] O filtrado a úmido é carregado de volta para dentro do rea- tor, no qual 5 kg de bicarbonato de sódio, 1000 mL de água desioniza- da e 1000 mL de THF são adicionados. A mistura é agitada a 17 a 23ºC, mantendo estas condições por 30 minutos. 500 mL de acetato de etila são em seguida adicionados à mistura em 17 a 23ºC, agitando por 15 minutos. As fases são deixadas para assentar e a fase orgânica separada é filtrada em um microfiltro de 10 micra. O reator e a linhas são em seguida lavados com uma mistura de 120 mL de THF e 60 mL de acetato de etila, e 200 mL de HCI a 37% são adicionados às fases orgânicas combinadas, observando a precipitação do produto. A mistu- ra é mantida sob agitação por 30 minutos, em seguida o painel é filtra- do e lavado com 400 mL de THF. O produto é descarregado (157 g) e seco a vácuo (< 50 mbar) em 25 a 35ºC por 15 horas. São obtidos 107 g do produto final. EXEMPLO 9 Método de HPLC para determinar a pureza do Givinostat e impurezas do mesmo Condições Operativas Shimadzu LC (ou equivalente) Coluna: Halo C18-90 À (250 x 2,1 um (Código 95812-902, Advanced materials Techno- logy) Volume de Infeção: Fase móvel: .º Fase A: 1000 mL de Água + 1,23 g de formato de amônio + 0,6 mL de ácido fórmico . Fase B: 1000 mL de Metanol + 1,23 g de formato de amônio + 0,6 mL de ácido fórmico Sonicar fases por 10 a 15 min. Vide gradiente (tabela reportada abaixo) Texa de Fixo: Comprimento de Onda UV 263/ nm DMSo Tempo (min) % de Eluente A (v/v) |% de Eluente B (v/v)

AE e TR a 50 (fim da opera- - 75 25 ção)

Preparação da Amostra

[00098] Pesar precisamente cerca de 20 mg da amostra ITF2357, transferir o mesmo para dentro de um frasco de 100 mL e preencher até o volume com DMSO (conc. De 0,20 mg/mL).

[00099] Um típico cromatograma obtido pelo método de HPLC de acordo com a invenção, sobre uma mistura preparada ad hoc conten- do todas as impurezas típicas do produto, é mostrado na Figura 1.

EXEMPLO 11 Análise da pureza para Givinostat obtida com o estado do processo da arte (Exemplo 2), com o processo conhecido na arte para a ETAPA 1 e o processo da invenção para a ETAPA 2 (Exemplos 3 e 4) e com o processo da invenção tanto para a ETAPA 1 quanto para a ETAPA 2 (Exemplos 6,7 e 8) Tabela 1 RRT 0,93 + [RRT 1 [Givi- [ RRT 1,08 + 0,02 [RRT 1,21/RRT1,27 +0,2/ RRT 1,51 +X/RRT 1,755 + Experimento 0,02 (17,6 | nostat] (18,9 | [Amida (la)] (20,4 | + 0,02 | [Int. (1) (24,0 | 0,02 (28,5]|0,02 (33,1 min) min) min) (22,9 min) | min) min) min) acoplamen- TT 180 . 0,15 96,75 0,70 1,50 0,73 Nm to fino õÕ Exemplo 2 (estado NS Ee da arte) TTI77 acoplamen- . 0,14 97,66 0,25 111 0,68 Exemplo 3 (inven- | to fino TT 183 acoplamen- . 0,12 98,34 0,28 0,64 0,61 Exemplo 4 to fino

RRT 0,93 £* RRT 1 [Givi- [RRT 1,08 + 0,02 / RRT 1,21 [RRT 1,27 +0,2/RRT1,51 X[RRT 1,755 E Experimento 0,02 (17,6 | nostat] (18,9 | [Amida (la)] (20,4 | + 0,02 | [Int. (NJ) (240 0,02 (285/002 (331 min) min) min) (22,9 min) | min) min) min) acoplamen- TT 259 Pp 0,13 98,97 0,49 0,36 Exemplo 6 to fino acoplamen- TT 267 Pp 0,11 98,98 0,51 0,40 Exemplo 7 to fino TrETAPAR eo | [eee E e

N acoplamen- Ns TT 287 Pp 0,12 98,86 0,47 0,55 > Exemplo 8 to fino 1rETAPAA evo o es rp es

[000100] A Tabela 1 mostra, em particular, os tempos de retenção relativos do Givinostat (RRT 1), de metabólito de amida (la) (RRT 1,08), do intermediário (1) (RRT 1,27) e de impurezas desconhecidas, avaliados pela análise por HPLC descrita no Exemplo 9

[000101] O experimento TT 180 (Exemplo 2) se refere a repetição do processo usado no estado da arte, ao passo que os experimentos TT 177 (Exemplo 3) e TT 183 (Exemplo 4) se referem a experimentos em que o método da presente invenção é aplicado com respeito à ETAPA 2, onde uma solução aquosa a 50% de hidroxilamina é adicionada a uma solução do intermediário (II) produzido de acordo com a arte co- nhecida, dissolvido em THF.

[000102] É evidente a partir da análise dos dados de pureza na Ta- bela 1 que a ordem de adição reversa (hidroxilamina para intermediá- rio (1I)) comparada com a ordem de adição de rotina (intermediário (Il) para hidroxilamina) permite obter uma redução de todas as impurezas desconhecidas abaixo de 0,10% com base no produto final da reação. Vice versa, usando o processo de rotina, uma impureza resulta em es- tar bem acima do limite de 0,10%.

[000103] Um aspecto crucial adicional para limitar a formação de impu- rezas é a quantidade de água contida na mistura que contém intermediá- rio (II), à qual é adicionada hidroxilamina, quantidade essa que deve ser limitada dentro de 0,5% com base no peso da mistura. Por outro lado, o tempo de adição de hidroxilamina não constitui uma limitação enquanto, diferentemente do método do estado da arte, o método da presente in- venção permite operar em temperatura ambiente ao invés de a 5ºC.

[000104] Nos Exemplos 6, 7 e 8 foram aplicadas ambas as inova- ções da presente invenção, com espeito à ETAPA 1 e à ETAPA 2. Se- rá evidente a partir dos valores reportados na tabela que Givinostat é obtido com uma pureza superior a 99,5%, de modo preferencial iqual ou superior a 99,6%, e que não são detectáveis impurezas desconhe- cidas (limite de detecção do método de 0,02%).

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES:

1. Processo para a preparação de (6-[(dietilamino) metil] naftalen-2-il)metil [4-(hidroxicarbamoil)fenil] carbamato e/ou sais far- maceuticamente aceitáveis do mesmo possuindo uma quantidade de qualquer impureza única desconhecida igual ou inferior a 0,10%, ca- racterizado pelo fato de que compreende as etapas de: i) preparar uma solução ou uma suspensão do composto de fórmula (Il) em um solvente orgânico:

AN 3 Ae om TO, (1) em que X é halogênio, de modo preferencial cloro; ii) adicionar o hidroxilamina à solução ou suspensão obti- da a partir da etapa ii).

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico referido é selecionado entre o grupo compreendendo THF, metil-THF, dioxana, éter dimetílico de etile- no glicol, e bis(2-metoxietil) éter.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que o solvente orgânico referido é usado em uma quantidade compreendida entre 1 e 100 partes por volume por parte por peso do composto de fórmula (II).

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico referido tem um teor de água inferior a 0,5%.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que a etapa ii) é realiza- da em temperatura ambiente.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-

ções precedentes, caracterizado pelo fato de que adicionalmente compreende uma etapa iii) de isolar (6-[(dietilamino)metil]naftalen-2- ilmetil [4-(hidroxicarbamoil)fenil|carbamato como uma base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável, de modo preferencial clori- drato, de modo mais preferencial cloridrato monoidratado.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o referido composto de fórmula (II) é obtido a partir do ácido correspondente de fórmula (1) por reação com um agente de halogenação, em um solvente dipolar aprótico insensível a acidez.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o solvente dipolar aprótico referido é selecionado en- tre DMSO, acetonitrilo, dimetilacetamida, ou dimetilformamida.

9. Processo de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracte- rizado pelo fato de que o referido agente de halogenação é um agente de cloração, de modo preferencial selecionado entre tionil cloreto (SOClI>2), tricloreto de fósforo (PCl3), oxicloreto de fósforo (POCI3), ou pentacloreto de fósforo (PCls).

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 7 a 9, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (II) é isolado por precipitação com um solvente orgânico, de modo preferen- cial selecionado entre hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, éteres, ésteres, ou álcoois, de modo mais preferencial tolueno ou THF.

11. (6-[(dietilamino)metil]naftalen-2-il)metil [4-(hidroxicarba- moil)fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo possuindo uma quantidade de qualquer impureza única desconhe- cida igual ou inferior a 0,10%, caracterizados pelo fato de que são ob- teníveis pelo processo como definido em qualquer uma das reivindica- ções precedentes.

12. (6-[(dietilamino)metil]naftalen-2-il)metil [4-(hidroxicarba-

moil) fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo possuindo uma pureza superior a 99,5%, de modo preferencial igual ou superior a 99,6%, caracterizados pelo fato de que são obtení- veis pelo processo como definido em qualquer uma das reivindicações 7a10.

13. (6-[(dietilamino)metil)naftalen-2-il)metil [4-(hidroxicarba- moil) fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo, de modo preferencial cloridrato, de modo mais preferencial clori- drato monoidratado, caracterizados pelo fato de que possuim uma quantidade de qualquer impureza única desconhecida igual ou inferior a 0,10% ou possuindo uma quantidade de qualquer impureza única diferente do intermediário (1) ou de amida (la) igual ou inferior a 0,15%, de modo preferencial igual ou inferior a 0,10%.

14. (6-[(dietilamino)metil]naftalen-2-il)metil [4-(hidroxicarba- moil) fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo, de modo preferencial cloridrato, de modo mais preferencial clori- drato monoidratado, caracterizados pelo fato de que possuem uma pureza superior a 99,5%, de modo preferencial igual ou superior a 99,6%.

15. Método para determinar a pureza do produto (6-[(dietila- mino)metil]naftalen-2-il)metil [4-(hidroxicarbamoil)fenil] carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a elutriação do produto através de uma coluna de HPLC possuindo uma fase estacionária contendo cadeias alquila, e a subsequente detecção do próprio produto e as impurezas do mesmo por meio de um detector, de modo preferencial o detector referido é do tipo de UV, MS ou RID.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que as cadeias alquila referidas são do tipo de octade- cila, octila, ou butila (C18, C8 ou C4), de modo preferencial C18.

17. Método de acordo com a reivindicação 15 ou 16, carac- terizado pelo fato de que a referida fase estacionária consiste em par- tículas de material de suporte, de modo preferencial sílica, contendo cadeias alquila, de modo preferencial do tipo de C18, C8 ou C4.

18. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 17, caracterizado pelo fato de que a carga de carbono da fase estacionária é inferior a 9% em peso.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações a 18, caracterizado pelo fato de que as fases de eluente consistem em uma solução aquosa, um solvente orgânico polar, ou uma mistura dos mesmos, de modo preferencial com a adição de um tampão.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que o referido solvente orgânico polar é um álcool C1-Ca, de modo preferencial metanol ou acetonitrilo.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracteriza- do pelo fato de que é realizado de acordo com as seguintes condições operacionais: - Fase estacionária: suporte à base de partículas de sílica contendo cadeias alquila C18 e possuindo uma carga de carbono infe- rior a 9% em peso; Fase móvel A: Água tamponada em pH 3,7 a 3,8 Fase móvel B: Metanol tamponado em pH 3,7 a 3,8 usando o seguinte método de gradiente de elutriação: a E e A

O O

22. (6-[(dietilamino)metil]naftalen-2-il)metil [4-(hidroxicarba- moil)fenil|carbamato e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mes- mo, de modo preferencial cloridrato, de modo mais preferencial clori- drato monoidratado, caracterizados pelo fato de que possuem uma quantidade igual ou inferior a 0,10% de uma impureza desconhecida em um RRT de 0,93 + 0,02 e/ou de uma impureza desconhecida em um RRT de 1,21 + 0,02 e/ou de uma impureza desconhecida em um RRT de 1,51 + 0,02 e/ou de uma impureza desconhecida em um RRT de 1,75 + 0,02, o RRT sendo medido usando o método de HPLC como definido na reivindicação 21.

23. Processo para a preparação de (6-[(dietilamino)metil] naftalen-2-il)metil [4-(hidroxicarbamoil)fenil|carbamato e/ou sais farma- ceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende o método como definido em qualquer uma das reivindica- ções 15 a 21.