CN113577076A - 一种钩吻素子在制备治疗急性肺损伤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种钩吻素子在制备治疗急性肺损伤药物中的应用，利用钩吻素子作为活性成分制备的药物，在治疗由于脓毒症等引起的急性肺损伤方面具有显著的治疗效果，能够降低急性肺损伤的死亡率。

Description

一种钩吻素子在制备治疗急性肺损伤药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种钩吻生物碱的新用途，具体涉及一种钩吻素子在制备治疗急性肺损伤药物中的应用，属于天然药物应用领域。
背景技术
肺脏是呼吸系统最重要的器官，是气体进行交换的场所；对生理活动有着重要的影响，也是最容易受到侵袭的器官。急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是由多种非心源性因素如感染、创伤、中毒、休克、血管内出现弥漫性凝血等导致一种急性、进行性缺氧性呼吸衰竭。肺脏功能受损，以致肺脏不能发挥正常生理功能，进而引发一系列症状，甚至导致低氧血症性呼吸衰竭或急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的发生。尽管在过去几年中，重症医学的发展使得急性肺损伤发生率和死亡率大幅下降，但目前临床上仍缺乏特效的治疗手段。
钩吻(Gelsemium elegans Benth.)，又称为大茶叶、大茶药、断肠草、野葛等，马钱科胡蔓藤属植物，广泛分布于我国浙江、福建、湖南、云南、贵州等南方省份，在美国也有较多分布。虽然钩吻是一种剧毒植物，其主要毒性成分为钩吻生物碱，但具有消肿止痛、治疗湿疹、体癣以及皮炎等功效，早在远古时代，钩吻就作为有效药物来治疗疮痈、顽癣、疮肿毒、疥癣、湿疹、瘰疬、疔疮、跌打损伤、风湿痹痛神经疼痛等病症。
钩吻素子(koumine)是钩吻生物碱中含量最高且毒性相对较小的一种有效成分，分子式为C20H22N2O，分子量306.1804，结构式为：
Figure BDA0003206821800000011
钩吻素子的来源目前主要是从钩吻植物中提取分离。
近年来，随着对钩吻化学成分和药理作用研究的深入，发现其具有多种生理药理活性。早在上世纪70年代，我国就有将钩吻提取物用于治疗癌症疼痛的临床报道。钩吻在药理作用和临床应用研究上均取得了一定的进展，特别是在抗癌作用及镇痛作用方面有它的特点和优势，对造血功能方面的作用可能有更大的诱人前景。有文献报道临床上可将钩吻素子应用于治疗类风湿性关节炎、神经性疼痛等多种疼痛以及银屑病等皮肤疾病均有较好效果，但是目前还未见钩吻素子在急性肺损伤方面的治疗作用的相关文献和专利报道。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的是在于提供一种钩吻素子的新用途，将其应用于制备治疗急性肺损伤药物，特别是在治疗由于脓毒症等引起的急性肺损伤方面具有显著的治疗效果。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种钩吻素子的应用，其用于制备治疗急性肺损伤的药物。
作为一个优选的方案，所述急性肺损伤为脓毒症引起的急性肺损伤。
作为一个优选的方案，所述药物通过注射方式给药。
作为一个优选的方案，所述药物包括钩吻素子活性成分、注射用辅料、溶剂及注射用附加剂。注射辅料和注射用附加剂符合《中国药典》2010年版本或国家所规定要求，常见如抗氧化剂(亚硫酸钠、巯基乙酸等等)、局部止痛剂(苯甲醇、三氯叔丁醇等等)、pH调节剂(盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸、碳酸氢钠等等)、等渗调节剂(氯化钠、葡萄糖等)等等，根据需要可以选择其中一种或几种组合使用。溶剂如注射用水、纯化水、灭菌注射用水等等。
作为一个优选的方案，所述药物的注射给药剂量为3mg/kg～15mg/kg，以治疗急性肺损伤药物中的钩吻素子计量。
相对现有技术，本发明技术方案带来的有益技术效果：
1、本发明利用动物盲肠结扎脓毒症模型，分析腹腔注射钩吻素子对动物肺组织损伤的治疗效果，根据动物术后生存率结果显示，钩吻素子在给药后，随着时间的推移，可明显降低动物死亡率。
2、本发明提供的钩吻素子作为活性成分对由于脓毒症引起的急性肺损伤有明显治疗效果，腹腔注射钩吻素子能够减少肺水肿以及减少肺组织中炎症细胞的聚集与浸润，从而减少脓毒性肺脏损伤。
3、TNF-α、IL-1β和IL-6在急性肺损伤的发病过程中发挥了重要作用，急性炎症是机体对致炎因子的刺激所发生的立即和早期反应。在机体受到刺激时，促进炎性因子表达诱发强烈的炎性反应，最终导致肺损伤。此外，它还可引起发热并参与组织损伤，TNF-α和IL-1β为内源性发热原，可作用于体温调节中枢引起发热；还可促进一系列炎症介质(如NO、氧自由基等)的产生，导致组织损伤，改变凝血功能，引发感染性休克等。经过ELISA检测结果显示，经钩吻素子治疗后能降低肺组织炎症浸润程度，TNF-α、IL-1β和IL-6水平相对模型组明显降低，有利于防止过度炎症造成的肺损伤，提示钩吻素子对脓毒症急性肺损伤具有保护作用。
4、MDA是活性氧代谢之一，它是生物膜中的多不饱和脂肪酸在脂质过氧化物酶(LPO)的催化作用下生成的终产物。MDA水平间接反映出机体内脂质过氧化物酶的水平，并反映机体氧化应激程度的轻重。而钩吻素子能降低致炎后肺组织中脂质氧化终产物MDA的含量，提示钩吻素子可增强机体抗氧化能力，这可能是其降低炎症对局部组织损伤的机制之一。
5、髓过氧化物酶(MPO)主要存在于中性粒细胞中，MPO参与炎症反应的发生发展过程，其活性与炎症组织中浸润的中性粒细胞数量成正相关，所以现在MPO已被广泛用作反映炎症组织中中性粒细胞浸润程度的指标。脓毒症诱导的急性肺损伤在病理学上主要表现为肺组织局部血管扩张，通透性增高造成肺组织水肿，被膜增厚，同时肺间质中有大量白细胞浸润。而注射钩吻素子后，并伴随肺组织中MPO活性降低，表明钩吻素子可抑制白细胞向肺组织游走渗出，减轻其对肺组织的浸润和损伤
附图说明
图1为各组小鼠造模后第6、12、24、36、48、72h观察其生存情况，计算各组生存率；图中横坐标表示时间(h)，纵坐标表示各组生存率。
图2为各组小鼠肺组织湿/干比值(W/D)；72h后，每组6只小鼠采用颈部脱臼法处死后，称量各组小鼠肺组织的湿重(W)，放置于60℃烘箱中烘烤48h，至恒定质量后称量干重(D)，计算肺组织W/D比值。
图3为各组小鼠肺组织炎性因子TNF-α水平的测定；各组取6只小鼠肺组织制备10％匀浆液，经4℃、3500rpm、10min离心后取上清液，按照ELISA试剂盒操作方法步骤检测TNF-α水平。
图4为各组小鼠肺组织炎性因子IL-1β水平的测定；各组取6只小鼠肺组织制备10％匀浆液，经4℃、3500rpm、10min离心后取上清液，按照ELISA试剂盒操作方法步骤检测IL-1β水平。
图5为各组小鼠肺组织炎性因子IL-6水平的测定；各组取6只小鼠肺组织制备10％匀浆液，经4℃、3500rpm、10min离心后取上清液，按照ELISA试剂盒操作方法步骤检测IL-6水平。
图6为各组小鼠肺组织MDA水平的比较；各组取6只小鼠肺组织制备10％匀浆液，经3500rpm、10min离心后取上清液，测定MDA活性。
图7为各组小鼠肺组织MPO含量的比较；各组取6只小鼠肺组织制备10％匀浆液，吸取上清液测定MPO活性。
具体实施方式
以下具体实施例旨在对本发明内容进行进一步详细说明，而本发明权利要求的保护范围不受实施例限制。
以下实施例采小鼠盲肠结扎脓毒症模型，分析腹腔注射钩吻素子对小鼠肺组织损伤的治疗效果。
实施例1
一、试剂与器材：
(1)10％水合氯醛；
(2)钩吻素子标准品，购买于成都曼思特生物科技有限公司，货号：MUST-20041408，高效液相测定纯度99.84％。配制方法:精密称取钩吻素子6mg，加入生理盐水6mL，调节pH为7.0，配成终浓度为6.00mg/ml溶液，再以之为母液用生理盐水稀释配制成终浓度1.20mg/ml、6mg/ml的母液；
(3)10ml离心管、1ml注射器；
(4)手术剪、镊子；
(5)12号穿刺针；
(6)4-0手术线。
二、实验步骤：
1、构建小鼠脓毒症模型：
(1)小鼠术前称重、编号，自由饮水，禁食12h。按照4μl/g腹腔注射10％水合氯醛进行麻醉。麻醉后，将小鼠腹部剃毛，使用常规75％酒精消毒。
(2)开腹：消毒后，从腹部正中切开皮肤，打开约0.5～1.0cm的小口，逐层剪开至打开腹膜暴露肠管。
(3)结扎：分离盲肠时，避免使用尖锐的手术刀剪，改用消毒棉签从小鼠腹部偏左侧寻找盲肠，小心分离其远端与大肠的系膜，避免碰伤肠系膜血管。在盲肠远端约用无菌4-0手术线结扎。
(4)穿刺：用12号穿刺针在已结扎育肠远端中央处贯通穿刺两次，针头需穿通全层肠壁并由另一侧穿出。使用平镊将盲肠中粪便挤出约1mm，然后将盲肠推回腹腔，用4-0手术线逐层缝合。关腹后再用酒精消毒切口处，并以右下腹为进针点腹腔注射0.5ml无菌生理盐水补液。
(5)假手术组只开腹翻动肠管后关腹，不结扎及穿孔盲肠。
(6)将造模成功的脓毒症小鼠随机分组：模型组、钩吻素子低剂量组(3mg/kg)和钩吻素子高剂量组(15mg/kg)，每组15只，一共60只。钩吻组分别于术后6、12、18、24、36、48h腹腔注射不同浓度的钩吻素子治疗，其中假手术组和模型组腹腔注射等量生理盐水。
三、实验结果：
实验结果如图1～图7所示。
图1为各组小鼠造模后各组小鼠生存率比较，通过图1可以看出，钩吻素子可提高脓毒症小鼠生存率，对脓毒症肺损伤具有保护作用。
图2为各组小鼠肺组织湿/干比值(W/D)；从图2中可以看出，通过注射钩吻素子，小鼠的肺组织湿/干比值降低，因此钩吻素子治疗起到了降低脓毒症引起的肺血管通透性增加，减轻组织液渗漏，降低肺水含量。
图3、4、5为各组小鼠肺组织炎性因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平的测定；肺组织中TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著升高，表明模型组大鼠肺组织严重破坏，炎症反应强烈，肺功能障碍，脓毒症模型建立成功；该实验表明：钩吻素子可降低肺组织中TNF-α、IL-1β和IL-6水平，通过抑制炎症反应，保护脓毒症小鼠肺组织。
图6为各组小鼠肺组织MDA水平的比较；钩吻素子能降低脓毒症小鼠肺组织中脂质氧化终产物MDA的含量，提示钩吻素子可增强机体抗氧化能力，清除过多的活性氧及其代谢物，这可能是其降低炎症对局部组织损伤的机制之一。
图7为各组小鼠肺组织MPO含量的比较；MPO其活性与炎症组织中浸润的中性粒细胞数量成正相关，MPO现已被广泛用作反映炎症组织中中性粒细胞浸润程度的指标；钩吻素子能抑制MPO活性，减轻脓毒症小鼠肺组织的损伤，对其起到保护作用；表明钩吻素子能有效地抑制急性炎症反应，减轻炎症对组织的损伤，其抗炎机制可能与降低炎症组织中白细胞浸润有关。

Claims (5)

1.一种钩吻素子的应用，其特征在于：用于制备治疗急性肺损伤的药物。
2.根据权利要求1所述的一种钩吻素子的应用，其特征在于：所述急性肺损伤为脓毒症引起的急性肺损伤。
3.根据权利要求1所述的一种钩吻素子的应用，其特征在于：所述药物通过注射方式给药。
4.根据权利要求3所述的一种钩吻素子的应用，其特征在于：所述药物包括钩吻素子活性成分、注射用辅料、溶剂及注射用附加剂。
5.根据权利要求3所述的一种钩吻素子的应用，其特征在于：所述药物的注射给药剂量为3mg/kg～15mg/kg，以药物中的钩吻素子计量。
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