CN113577023A - 一种三氮脒混悬注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种三氮脒混悬注射液，每100g该混悬注射液的重量组成为：三氮脒0.01～10.0g、红藻胶0.05～30.0g、硬脂酸乳酸钠0.5～2.0g、交联聚维酮0.1～3.0g、苯甲醇1.0～2.0g、油酸乙酯10.0～30.0g、余量为玉米油。本发明的混悬注射液药物微粒为微米级颗粒，粒径分布在0.1～1.0μm之间，注射后具有缓释效果，可显著降低用药频率和动物应激反应，同时药效得到显著提升，对畜禽梨形虫、锥虫等寄生虫感染具有理想的预防和治疗作用，效果显著优于现有技术。同时本发明还进一步公开了其制备方法，工艺可操作性强，制造成本低，利于生产转化和产品市场推广，前景良好。

Description

一种三氮脒混悬注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于兽用药品技术领域，具体涉及一种三氮脒混悬注射液及其制备方法。
背景技术
三氮脒是一种抗原虫类寄生虫药，尤其是对梨形虫、锥虫等有着高效的杀灭效果，其本身为重氮氨苯脒乙酰甘氨酸盐水合物，原料呈黄色或橙色，无臭，遇光、热后可变为橙红色。三氮脒可选择性地阻断敏感虫体动基体的DNA合成或复制，并与核产生不可逆性结合，使虫体的动基体消失，影响分裂增殖而最终死亡。该药对动物常见的巴贝斯梨形虫、泰勒梨形虫、伊氏锥虫、媾疫锥虫等有较强的抑杀作用，是目前大多数养殖场对该类寄生虫病感染治疗的首选药物。
三氮脒虽然有着较好的抗虫效果，用药后的血药浓度上升也非常快，血药峰浓度高，但持续时间不长，造成该药临床主要用于治疗，预防则效果差，同时，血药浓度上升过快和血药峰浓度过高的特点使得该药安全性很不稳定，药物浓度一旦超出机体所能承受的范围阈值，很容易造成动物中毒，表现起卧不安、尿频、肌肉震颤等症状，严重影响了该药的推广。目前市场上销售的三氮脒剂型为注射用三氮脒粉针，品种单一，产品推广过程中暴露的问题使得该药急需通过更为先进的技术进行改良来解决临床用药问题。另外，该药注射后对局部组织还有刺激作用，导致动物在用药后应激较大，比如采食量下降，局部红肿发炎等，对生产性能造成一定程度的影响。基于该药的特性，临床上为了降低其吸收速率和减轻对注射局部组织的刺激性，提升安全范围，常常采用多部位、多点和多次注射的用药方法来解决，这样做虽然降低了药物中毒几率，提高了安全性，但对动物的应激加大了，养殖场员工工作量也加大，用药费时费力。
发明内容
针对三氮脒的药物本身特性和现有剂型、技术的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种三氮脒混悬注射液。该混悬注射液通过本发明的制备工艺使药物粒子达到微米级别，均匀分布在油性体系中，注射后由于体系的局部缓释作用，逐步将药物粒子释放入组织液和血液中，使血药浓度缓慢上升，同时长时间维持在有效抗虫浓度范围。和现有技术制备的注射用粉针相比，用药后血药浓度上升慢，最高血药峰浓度低，动物不容易出现中毒，安全性提高，同时，药物的缓释作用使得有效血药浓度维持时间更长，不但能治疗疾病，还能用于梨形虫病、锥虫病等的预防。通过发明的技术改良，药物局部刺激性显著降低，对动物的生产性能不产生影响。临床使用时，只需在同一部位注射1次即可，无需短时间内多部位、多点和多次注射，降低了动物应激，节省了人力、物力和财力，是三氮脒药物制剂技术的又一重大突破。本发明工艺可操作性强，制造成本低，利于生产转化和兽医临床的推广，市场前景更加广阔。
本发明的第二个目的在于提供该三氮脒混悬注射液的制备方法。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：一种三氮脒混悬注射液，每100g该注射液的重量组成为：三氮脒0.01～10.0g、红藻胶0.05～30.0g、硬脂酸乳酸钠0.5～2.0g、交联聚维酮0.1～3.0g、苯甲醇1.0～2.0g、油酸乙酯10.0～30.0g、余量为玉米油。
优选地，每100g该混悬注射液的重量组成为：三氮脒1.0～9.0g、红藻胶5.0～25.0g、硬脂酸乳酸钠0.7～1.8g、交联聚维酮0.5～2.5g、苯甲醇1.2～1.8g、油酸乙酯12.0～28.0g、余量为玉米油。
进一步优选地，三氮脒5.0g、红藻胶15.0g、硬脂酸乳酸钠1.2g、交联聚维酮1.5g、苯甲醇1.5g、油酸乙酯20.0g、玉米油55.8g。
所述的注射液中混悬的三氮脒药物为微米级颗粒，粒径分布在0.1～1.0μm之间。
所述的一种三氮脒混悬注射液的制备方法，包括以下步骤：
(a)先将三氮脒和红藻胶混合，再加入到3～5倍二者总重量的蒸馏水中混合，倒入胶体磨中研磨，边研磨边加入无水乙醇，此时体系由黄色透明溶液转变为黄色浑浊液，直至体系不再有固体物质析出，停止加无水乙醇，过滤，所得滤出物经冷冻干燥得黄色固体粉末物；
(b)将硬脂酸乳酸钠、交联聚维酮依次加入到油酸乙酯与玉米油的混合物中，将体系加热至80～90℃并以40～60r/min的转速进行搅拌混合，直至体系由浑浊变得澄清透明后，冷却至室温备用；
(c)将步骤(a)得到的黄色固体粉末物加入到步骤(b)体系中高速剪切乳化处理，再加入苯甲醇混合，最终得到黄色粘稠均一的浑浊液体，即得本发明的混悬注射液。
本发明组方合理，对动物梨形虫、锥虫等感染不但具有良好的治疗效果，还具有较好的预防作用，效果显著优于现有技术，且临床使用安全。本发明制备的三氮脒混悬注射液注射后具有缓释作用，血药浓度缓慢上升，血药锋低于机体中毒浓度，动物不会出现中毒，且有效血药浓度的时间延长，无需多部位、多点和多次注射给药，降低了动物应激，节省了人力、物力和财力。本发明制备工艺可操作性强，利用生产转化和产品推广，市场前景广阔。
本发明制备的三氮脒混悬注射液在电镜下观察，可见药物颗粒为微米级大小，粒径分布在0.1～1.0μm之间(如图1和图2)。
本发明组方中，各组分在其中起到的效果为：
1)选用的红藻胶成分，是因为红藻胶在制备工艺中能够和三氮脒同步析出而形成微米级药物粒子，药物注射后通过红藻胶本身的缓慢溶解作用而起到缓释效果，另一方面，红藻胶和三氮脒形成的药物粒子性质稳定，可长期储存，不对生产工艺步骤间的衔接性有过多要求，利于生产转化，同时，红藻胶安全性好，局部无刺激，适合做注射剂辅料；
2)选用硬脂酸乳酸钠作为其中成分，是因为硬脂酸乳酸钠溶解在油中后对体系具有增稠作用，同时也具有一定抗黏效果，提升三氮脒药物粒子悬浮性的同时，确保有较好的通针性。另外，硬脂酸乳酸钠使用安全，同样具有缓释作用，帮助延长药效；
3)采用交联聚维酮为本发明的成分，是因为三氮脒药物粒子久置容易沉降，导致体系再分散性变差，加入交联聚维酮后，混悬体系的再分散性增强，确保药物使用前通过摇晃即能很快均匀分散，避免动物间出现用药不均现象；
4)采用苯甲醇作为辅料，其主要起到止疼作用，因本品为具有缓释作用的混悬液，局部注射后药物会在肌肉或皮下形成一个“药库”而缓慢释放，如果不加止疼剂，用药局部会长时间疼痛，对动物应激较大，严重时还会影响采食和其他行为，苯甲醇有利于降低局部疼痛，将注射应激降至最低。同时，苯甲醇也具有一定抑菌防腐作用，防止药液储存过程中微生物的滋生；
5)采用油酸乙酯作为本发明的成分之一，是因为其本身流动性非常好，和玉米油配合使用能显著改善玉米油粘稠而引发的通针性差的缺陷，同时，油酸乙酯和机体组织相容性好，注射后易吸收，不会引发局部出现脓疱、结节、组织变性等情况而影响肉产品质量；
6)采用注射用玉米油为本发明的成分，是因为玉米油来源于玉米，属于非化工类用油，组织相容性好，注射后易吸收，不会引发局部出现脓疱、结节、组织变性等情况，且本身在温度较低的情况下也不会出现浑浊、絮凝或固化现象，利于药物在寒冷的冬季也能顺利运输和储存。
除了组方优势之外，本发明的工艺可操作性强，药物稳定性好，临床疗效显著优于现有技术，有利于产品的转化和市场推广，前景更加广阔。
与现有技术相比，本发明通过组方和工艺的改进，达到的技术效果为：
1)安全性方面：本发明的三氮脒混悬注射液，药物注射后血药浓度上升慢，最高血药峰浓度低，动物不会出现中毒，安全性提高；
2)用药效果方面：本发明的三氮脒混悬注射液具有缓释作用，这使得有效血药浓度维持时间更长，和现有技术相比，用药后不但能治疗动物梨形虫、锥虫等感染，还能用于该类疾病的预防，同时缓释作用无需单日多部位、多点和多次数给药，节省了人力、物力和财力；
3)动物应激方面：本发明的三氮脒混悬注射液对药物本身刺激性大的缺陷进行了改良，注射后局部刺激性显著降低，不会出现用药后动物采食量下降，局部红肿、发炎、疼痛等情况，应激减小，不影响后期生产性能；
4)制备工艺方面：本发明的三氮脒混悬注射剂性质稳定，制备工艺可操作性强，利于生产转化，市场前景良好。
附图说明
图1和图2是本发明制备的三氮脒混悬注射液(实施例1)的电镜照片，图1为本发明低倍镜局部视野图，图2为本发明的高倍镜局部视野图。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步说明本发明，但这些具体实施方案不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1-10
为使说明书简洁，下面以表的形式给出实施例1-10所述的一种三氮脒混悬注射液的重量组成，具体见表1所示。
表1实施例1-10中每100g本发明的三氮脒混悬注射液的重量组成
Figure BDA0003169780470000041
实施例1-10所述的三氮脒混悬注射剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)先将三氮脒和红藻胶混合，再加入到3～5倍二者总重量的蒸馏水中混合，倒入胶体磨中研磨，边研磨边加入无水乙醇，此时体系由黄色透明溶液转变为黄色浑浊液，直至体系不再有固体物质析出，停止加无水乙醇，过滤，所得滤出物经冷冻干燥得黄色固体粉末物；
(b)将硬脂酸乳酸钠、交联聚维酮依次加入到油酸乙酯与玉米油的混合物中，将体系加热至80～90℃并以40～60r/min的转速进行搅拌混合，直至体系由浑浊变得澄清透明后，冷却至室温备用；
(c)将步骤(a)得到的黄色固体粉末物加入到步骤(b)体系中高速剪切乳化处理，再加入苯甲醇混合，最终得到黄色粘稠均一的浑浊液体，即得本发明的混悬注射液。
试验例1-3：
试验例1本发明产品的性质及稳定性实验
对本发明的实施例1-10进行取样，各实施例均分别进行40℃高温放置、25℃常温放置、4℃冷藏放置、-20℃冷冻放置，并于第1、2、3、6和12个月时取样，将样品放置室温，待完全回温后观察，结果发现各实施例得到的产品分层清晰，轻摇后药物粒子可快速再分散，无结块、变色等不稳定现象出现，具有良好的稳定性。
试验例2安全性实验
为了更好地将产品推广市场，防止使用过程中出现中毒问题，以下通过临床试验来验证本发明的安全性。
随机选取体重为30kg左右的山羊30只，将其随机分为5组，每组6只，公母各3只，其中第1、2、3组分别为高剂量、中剂量和低剂量试验组，每组羊分别按照0.2mL/kg、0.1mL/kg和0.05mL/kg的剂量肌注本发明制备的三氮脒混悬注射液(本试验以实施例1制得的样品为例)，第4组为现有技术对照组，每只羊按照5.0mg/kg的剂量肌注普通市售注射用三氮脒，第5组为生理盐水对照组，每只羊按照0.2mL/kg的剂量肌注无菌生理盐水。各组羊每日用药1次，连续使用一周，期间所有羊饲养在同一环境中，且由同一个饲养员进行管理。每次用药后由专人观察，看是否有有采食量和饮水量下降、精神不振、起卧不安、肌肉震颤、频繁排尿等异常症状，同时仔细观察注射部位有无红肿、结痂、组织变性等异常体征。期间若有羊死亡，则第一时间剖检，观察各个脏器的病变情况，并做好记录。
实验结果如下：
1)第1、2、3、5组羊在实验结束后均未出现死亡，且饮水、采食等行为都正常，未有全身药物中毒的临床症状出现，注射部位皮肤良好，未有红肿、结痂、组织变性等体征；
2)第4组现有技术对照组的注射部位在用药后的第3d有突出于皮肤的红肿炎性组织灶，触之发硬，其中两只羊比较明显，其余羊较轻微，开始用药后的第5d有3只羊出现采食和饮水量下降，精神不振，肌肉不自主震颤的症状，第7d又有2只羊表现同样症状，且在停药后症状自动解除，未有羊出现死亡。
结果表明：和现有技术相比，本发明的三氮脒混悬注射液临床使用更加安全。
试验例3预防羊巴贝斯梨形虫感染效果试验
选取体重20～25kg之间的健康山羊16只，将其随机分为4组，每组4只，公母各2只。第1、2、3组分别为现有技术单次注射组、现有技术多次注射组和本发明的药物注射组，第4组为空白对照组。具体试验方法为，第1组羊按照5.0mg/kg体重的剂量肌注市售注射用三氮脒，当日用药1次，第2组按照5.0mg/kg体重的剂量将药物分早、中、晚三次平均注射，每次间隔6h，其中早上的当次用药和第1组羊保持同时间，第3组羊按照0.1mL/kg体重的剂量肌注本发明的三氮脒混悬注射液(以实施例1制得的产品为例)，当日用药1次，用药时间和第1组保持相同，第4组羊按照0.1mL/kg体重的剂量肌注生理盐水作为对照。为了验证预防效果，抽取已知感染巴贝斯梨形虫的病羊血液，镜检血液确定呈阳性后，将含有虫体的血液按照0.1mL/只羊的剂量，分别于各组羊首次用药后的4h肌注接种虫体，之后将各组羊饲养在同一环境条件下，由同一饲养员进行管理，试验周期为两周，期间观察各组羊的行为表现，如果有羊出现死亡，则第一时间剖检，并采集血液进行实验室检查，以判断死因，做好记录，结果见表2。
效果评价标准：
死亡：指试验期间试验羊出现死亡，血液检查虫体为阳性，-1分；
无效：指试验期间或结束后，试验羊表现出巴贝斯梨形虫感染症状，但未死亡，血液检查虫体为阳性，0分；
有效：指试验期间或结束后，试验羊未死亡，也没有表现出巴贝斯梨形虫感染的症状，血液检查虫体为阴性，1分；
有效率：指结果有效的试验羊个数与本组试验羊总数的比值×100％；
表2本发明的三氮脒混悬注射液临床药效对比试验
组别 死亡(/只) 无效(/只) 有效(/只) 得分 有效率
第1组 1 2 1 0 25％
第2组 0 1 3 3 75％
第3组 0 0 4 4 100％
第4组 2 2 0 -2 0
试验结果：
第1组用现有技术产品单次用药预防，最终1只死亡，2只无效，1只有效，有效率仅为25％，得0分；
第2组用现有技术产品三次用药预防，最终0只死亡，1只无效，3只有效，有效率为75％，得3分；
第3组用本发明的三氮脒混悬注射液进行预防，最终0只死亡，0只无效，4只有效，有效率100％，得4分；
第4组为接种虫体后，不使用任何药物预防，任由疾病发展，最终2只死亡，2只无效，0只有效，有效率0，得-2分。
结果表明：
1)第1组和第2组相比，使用同样剂量的药物，第2组采用多次给药的方法，有效率比第1组都高出50％，得分也高出3分。表明通过多次给药的方法，三氮脒对梨形虫感染的预防效果得到了显著提升；
2)第1组和第3组相比，使用同样剂量的药物，都是注射用药1次，第3组的有效率比第1组都高出75％，得分也高出4分。表明本发明的三氮脒混悬注射液比现有技术在预防梨形虫感染方面有着非常好的效果，技术取得了显著进步；
3)第2组和第3组相比，使用同样剂量的药物，第3组的有效率比第2组要高出25％，得分也高出1分，表明虽然三氮脒通过多次用药的方法，效果得到了显著提升，但仍低于本发明的混悬注射液。同时，第2组的多次给药操作难免会给动物带来较大应激，操作也费时费力，而本发明只需注射1次即可，应激更小，对人员来讲也更省时省力。
试验结论：本发明的三氮脒混悬注射液对羊巴贝斯梨形虫感染有着理想的预防效果，和现有技术相比，效果更优，应激更小，更加省时省力。

Claims (6)

1.一种三氮脒混悬注射液，其特征在于，每100g该注射液的重量组成为：三氮脒0.01～10.0g、红藻胶0.05～30.0g、硬脂酸乳酸钠0.5～2.0g、交联聚维酮0.1～3.0g、苯甲醇1.0～2.0g、油酸乙酯10.0～30.0g、余量为玉米油。
2.如权利要求1所述的一种三氮脒混悬注射液，其特征在于，每100g该注射液的重量组成为：三氮脒1.0～9.0g、红藻胶5.0～25.0g、硬脂酸乳酸钠0.7～1.8g、交联聚维酮0.5～2.5g、苯甲醇1.2～1.8g、油酸乙酯12.0～28.0g、余量为玉米油。
3.如权利要求2所述的一种三氮脒混悬注射液，其特征在于，每100g该注射液的重量组成为：三氮脒5.0g、红藻胶15.0g、硬脂酸乳酸钠1.2g、交联聚维酮1.5g、苯甲醇1.5g、油酸乙酯20.0g、玉米油55.8g。
4.如权利要求1或2或3所述的一种三氮脒混悬注射液，其特征在于，所述的注射液中混悬的三氮脒药物粒径分布在0.1～1.0μm之间。
5.如权利要求1或2或3所述的一种三氮脒混悬注射液，其特征在于，所述的玉米油为注射用玉米油。
6.权利要求1或2或3所述的一种三氮脒混悬注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）先将三氮脒和红藻胶混合，再加入到3～5倍二者总重量的蒸馏水中混合，倒入胶体磨中研磨，边研磨边加入无水乙醇，此时体系由黄色透明溶液转变为黄色浑浊液，直至体系不再有固体物质析出，停止加无水乙醇，过滤，所得滤出物经冷冻干燥得黄色固体粉末物；
（b）将硬脂酸乳酸钠、交联聚维酮依次加入到油酸乙酯与玉米油的混合物中，将体系加热至80～90℃并以40～60r/min的转速进行搅拌混合，直至体系由浑浊变得澄清透明后，冷却至室温备用；
（c）将步骤（a）得到的黄色固体粉末物加入到步骤（b）体系中高速剪切乳化处理，再加入苯甲醇混合，最终得到黄色粘稠均一的浑浊液体，即得本发明的混悬注射液。
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