CN113546066A - 防治病毒性肺炎的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及防治病毒性肺炎的药物组合物，属于医药技术领域。本发明提供了防治病毒性肺炎的药物组合物，其含有式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物B、其互变异构体、化合物B或其互变异构体在药学上可接受的盐，所述的药物组合物还含有如下所示的化合物A或其药学上可接受的盐。药理实验结果证明，本发明药物组合物具有广谱抗病毒及防治相关肺炎的作用，展现出与临床一线治疗药物如利巴韦林、齐多夫定与阿昔洛韦相比更好的活性。本发明的应用能够为病毒感染、病毒性肺炎的防治提供新的药物来源，具有潜在的重大经济效应和社会效益。
Description
技术领域
本发明涉及防治病毒性肺炎的药物组合物，属于医药技术领域。
背景技术
病毒途径的感染性疾病占临床急性呼吸道感染疾病的90％，其中以上呼吸道为主要途径，分为咽炎、支气管炎、普通感冒和流行性胸痛等。引起肺炎的病毒并不多见，其中较为常见的是流行性感冒病毒，还包括副流感病毒、巨噬细胞病毒、麻疹等病毒类型。
病毒性肺炎是由上呼吸道病毒感染引发向下蔓延导致的炎性爆发的肺部疾病，多高发于春季和冬季，但是在一年四季均可发生。一旦发生此疾病，可呈现暴发性或者散发流行的趋势。主要的临床表现包括头痛、干咳、发热、四肢乏力、全身酸痛及肺浸润等。病毒的强力、感染途径、宿主的年龄以及机体的免疫力等因素都与病毒性肺炎的发生有着密切的关系。其中，临床发现，小儿的发病率一般高于成人。
病毒性肺炎作为一种吸入性感染疾病，其传播形式主要是人与人的飞沫传播，由上呼吸道病毒感染向下蔓延加重疾病，并常伴有气管-支气管炎症；还包括接触性感染，例如马、猪等家畜携带有某种流行性病毒，接触到人而传播；还存在粪口传播的可能，常见于肠道病毒感染；甚至可通过尘埃传播导致呼吸道合胞病毒性感染；少数还可通过器官移植、输血等途径引起病毒传播；而这类血行传播途径的病毒性肺炎不会伴随着气管-支气管炎等并发症。
针对以上相关病毒和病毒性肺炎的传播力强，病势危急，然而尚缺少相关药物的研究开发，因此，探索相关病毒和新型病毒性肺炎的治疗显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供防治病毒性肺炎的药物组合物。
本发明提供了防治病毒性肺炎的药物组合物，其含有式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物B、其互变异构体、化合物B或其互变异构体在药学上可接受的盐：
其中，R1、R2独立地选自H、F或Cl，且R1、R2中至少一个为F或Cl；
X、Y独立地选自CH或N；
R3、R4独立地选自H、F、Cl或烷基，且R3、R4中至少一个为F或Cl；
所述的药物组合物还含有如下所示的化合物A或其药学上可接受的盐：
进一步地，X、Y中至少一个为N。
进一步地，所述的烷基为C1～C6烷基；优选地，所述的烷基为甲基。
进一步地，所述的化合物B选自：
进一步地，化合物A：化合物B的重量配比为(0.1～10)：1。
优选地，化合物A：化合物B的重量配比为2：1。
进一步地，所述的药物组合物是以化合物A或其药学上可接受的盐，以及化合物B、其互变异构体、化合物B或其互变异构体在药学上可接受的盐为活性成分，加入可接受的辅料或者辅助性成分，制备而成的制剂。
进一步地，所述的制剂为口服制剂、鼻腔黏膜给药制剂、口腔黏膜给药制剂或注射制剂。
进一步地，所述的制剂为普通片剂、缓释剂、控释剂、泡腾片、颗粒剂、胶囊剂、口服液、鼻腔喷雾剂、舌下含片或针剂。
本发明提供了所述的药物组合物在制备抗病毒、防治病毒性肺炎、细菌性肺炎和/或支原体肺炎的药物中的用途。
进一步地，所述的药物抑制冠状病毒、单纯疱疹病毒、HIV、流感病毒中至少一种病毒。
优选地，所述的冠状病毒选自HCoV-OC43、HCoV-NL63、MERS-CoV、SARS-CoV-2中至少一种。
优选地，所述的单纯疱疹病毒选自HSV-l和/或HSV-2。
优选地，所述的HIV为HIV-1。
优选地，所述的流感病毒选自甲型流感病毒和/或乙型流感病毒。
进一步优选地，所述的甲型流感病毒为甲型H1N1流感病毒。
进一步地，所述的病毒性肺炎为流感病毒、SARS-CoV、SARS-CoV-2感染引起的肺炎。
优选地，所述的流感病毒为甲型流感病毒。
进一步优选地，所述的甲型流感病毒为甲型H1N1流感病毒。
进一步地，所述的细菌性肺炎为肺炎克雷伯菌感染引起的肺炎。
进一步地，所述的支原体肺炎为肺炎支原体感染引起的肺炎。
本发明所述的互变异构体，是指酮式-烯醇式互变所产生的异构体，具体为式Ⅱ所示的化合物通过酮式-烯醇式互变所产生的。
本发明所述的烷基，是直链或支链的饱和烃基的基团。C1～C6烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。
本发明提供了防治病毒性肺炎的药物组合物。药理实验结果证明，本发明药物组合物具有广谱抗病毒及防治相关肺炎的作用，对包括冠状病毒HcoV-OC43、HcoV-229E、HcoV-HKU1、HcoV-NL63、新型冠状病毒SARS-CoV-2、HIV以及单纯疱疹病毒等在内的病毒，均具有良好的抑制作用，并且能够有效治疗由其所引发的肺炎，展现出与临床一线治疗药物如利巴韦林、齐多夫定与阿昔洛韦相比更好的活性。本发明的应用能够为病毒感染、病毒性肺炎的防治提供新的药物来源，具有潜在的重大经济效应和社会效益。
具体实施方式
本发明提供了防治病毒性肺炎的药物组合物，其含有式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物B、其互变异构体、化合物B或其互变异构体在药学上可接受的盐：
其中，R1、R2独立地选自H、F或Cl，且R1、R2中至少一个为F或Cl；
X、Y独立地选自CH或N；
R3、R4独立地选自H、F、Cl或烷基，且R3、R4中至少一个为F或Cl；
所述的药物组合物还含有如下所示的化合物A或其药学上可接受的盐：
本发明是基于发明人的下列发现而完成的：发明人首先以咖啡因为先导化合物，对其进行结构修饰和优化，以期得到一种活性更好、毒性较小的抗病毒性肺炎的药物。通过对构-效关系的考察发现，咖啡因1、3、7位氮原子上的烷基取代基是保证抗病毒性肺炎活性的重要基团。发明人进一步筛选了多种不同类型的烷基，最终提供了1-乙基-3，7-二甲基黄嘌呤，展现出最佳的抗病毒性肺炎的效果。此外，1-乙基-3，7-二甲基黄嘌呤对肺部炎症模型的治疗效果显著优于对胰腺炎、肝炎、风湿性关节炎模型的治疗效果，具有开发成抗肺炎药物的潜力。
在此基础上，本发明将筛选出的1-乙基-3，7-二甲基黄嘌呤与具有较强抗病毒作用的大黄素衍生物组合使用，由此能够增强对于病毒性肺炎的防治效果。大黄素的化学结构如下所示：
发明人通过对大黄素的构-效关系考察发现，在A环上引入卤素有助于提升化合物的抗病毒活性。而且，即便同为卤素，在A环上引入溴或碘后，所得到的碘代大黄素、溴代大黄素的抗病毒作用也明显弱于氟代或氯代，证明氟、氯是优势的取代基。由此，本发明获得了潜在的防治病毒性肺炎的药物组合物。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
以下所称化合物CF为1-乙基-3，7-二甲基黄嘌呤，即本发明中化合物A。用于与CF进行药效对比的咖啡因(caffeine)以及化合物a、b、c、d，其化学结构分别如下：
CF各剂型的制备方法如下：
1、CF普通片剂的制备
将CF晶体，与约1/3的淀粉混匀，加淀粉浆混匀制成软材，16目筛制粒，60℃干燥，干粒过14目筛整粒，加剩余淀粉(预先在100-105℃干燥)与微晶纤维素，再通过14目筛，压片，即得。
2、CF针剂的制备
CF粉末，加入纯水中，配成5mg/mL浓度，采用0.22μm一次性滤膜过滤除菌，封装入灭菌安培瓶待用。
3、CF喷雾剂的制备
CF粉末溶于纯水、加入木糖醇、乙基麦芽酚作为矫味剂。
4、CF缓释剂的制备
缓释片剂(以1片计)中CF的重量范围为60-120mg。
A、将CF粉末60-120mg、稀释剂微晶纤维素20-75mg、填充剂淀粉50-150mg，及缓释材料羧甲基纤维素10-50mg过筛混合均匀；
B、将混合后的药粉与作为粘合剂的5-75％的乙醇溶液或0.5-5％的羟丙甲纤维素混合12-18分钟，制成软材；
C、将软材过16目尼龙筛制粒，60℃千燥，取出晾干，用14目铁丝筛整粒后，加入作为润滑剂起助流作用的硬脂酸镁3-4mg，混合使均匀；
D、取样测定含量，计算片重，压片并按常规方法在片芯外层包薄膜衣。
5、CF控释剂的制备
CF化合物粉末60-120mg、微晶纤维素200mg、K4M型羟丙甲纤维素70mg、K15M型羟丙甲纤维素65mg、K100M型羟丙甲纤维素70mg，加入至混合机中，于10r/min下混合10min，加入硬脂酸镁5mg和二氧化硅2.5mg，于10r/min下混合3min，用旋转压片机压片，片剂的硬度控制范围为:50～80N。按照USP Apparatus Type Il(桨法)，在100rpm的转速下，用1000ml温度保持在约37±0.5℃的含有2.0％十二烷基硫酸钠的蒸馏水作为溶出介质进行测试时，所述剂型提供如下体外溶出度，即1小时后释放约5％至约50％的CF；6小时后释放约40％至约85％的CF；12小时后释放不小于约70％的CF。
6、CF泡腾片的制备
(1)取CF化合物粉末，加入部分填充剂，干燥备用；
(2)将硼酸及泡腾剂分别干燥备用；
(3)将白矾经煅备用；
(4)将上述备用物粉碎，加入崩解剂，混匀，加入粘合剂，混匀，制粒，整粒，加入冰片、樟脑、苯扎溴铵的无水醇溶液，拌匀，压制成片。
7、CF舌下含片的制备
首先将乳糖、糖粉用17％淀粉浆制备成空白颗粒，然后将10％CF乙醇溶液(按120％投料)拌于空白颗粒的细粉中(30日以下)，过10目筛两次后，于40℃C以下干燥50-60分钟，再与事先制成的空白颗粒及硬脂酸镁混匀，压片得成品。
8、CF颗粒剂的制备
取CF粉末、糖粉及糊精，混合均匀，用水或含水乙醇制成颗粒，干燥，整粒后分装成袋，包装，检验，入库。
9、CF口服液的制备
将CF粉末加入纯化水，加热溶解，加入蜂蜜、活性炭煮沸，趁热过滤，滤液加入枸橼酸，加入纯化水调整至配制量，分装灭菌，即得。
10、CF胶囊剂的制备
取CF粉末，再加入糊精等量递增法混匀，加70％乙醇制成“手捏成团，压之即散”的软材，挤压通过14～22目筛网制粒，60～80℃干燥，整粒，填充入2号胶囊。
以下所称组合1：化合物1与1-乙基3,7-二甲基黄嘌呤以质量比0.5:1的组合。
组合2：化合物2与1-乙基3,7-二甲基黄嘌呤以质量比0.5:1的组合。
组合3：化合物3与1-乙基3,7-二甲基黄嘌呤以质量比0.5:1的组合。
组合4：化合物4与1-乙基3,7-二甲基黄嘌呤以质量比0.5:1的组合。
组合5：化合物5与1-乙基3,7-二甲基黄嘌呤以质量比0.5:1的组合。
组合6：化合物6与1-乙基3,7-二甲基黄嘌呤以质量比0.5:1的组合。
组合7：化合物7与1-乙基3,7-二甲基黄嘌呤以质量比0.5:1的组合。
组合8：化合物8与1-乙基3,7-二甲基黄嘌呤以质量比0.5:1的组合。
组合9：化合物9与1-乙基3,7-二甲基黄嘌呤以质量比0.5:1的组合。
组合10：化合物10与1-乙基3,7-二甲基黄嘌呤以质量比0.5:1的组合。
组合11：化合物11与1-乙基3,7-二甲基黄嘌呤以质量比0.5:1的组合。
组合12：化合物12与1-乙基3,7-二甲基黄嘌呤以质量比0.5:1的组合。
用于进行药效对比的蒽醌类化合物如下：
组合13：大黄素(Emodin)与1-乙基3,7-二甲基黄嘌呤以质量比0.5:1的组合。
组合14：大黄素类似物a与1-乙基3,7-二甲基黄嘌呤以质量比0.5:1的组合。
组合15：大黄素类似物b与1-乙基3,7-二甲基黄嘌呤以质量比0.5:1的组合。
实施例1化合物A对病毒性肺炎的治疗效果
(一)材料
C57小鼠、利巴韦林、CF片剂、CF针剂、CF喷雾剂、CF缓释剂、CF控释剂、CF泡腾片、CF舌下含片、CF颗粒、CF口服液、咖啡因、化合物a、b、c、d、甲型流感病毒鼠肺适应株FM1、TNF-αELISA试剂盒、动物干扰素INF-γELISA试剂盒、甲醛、乙醇。
(二)分组与造模
C57小鼠，随机分成57组，每组12只，分别为正常组(Normal)、模型组(Model)、利巴韦林组(Ribavirin)；CF片剂组、咖啡因片剂组、化合物a片剂组、化合物b片剂组、化合物c片剂组、化合物d片剂组；CF针剂组、咖啡因针剂组、化合物a针剂组、化合物b针剂组、化合物c针剂组、化合物d针剂组；CF喷雾组、咖啡因喷雾组、化合物a喷雾组、化合物b喷雾组、化合物c喷雾组、化合物d喷雾组；CF缓释剂、咖啡因缓释组、化合物a缓释组、化合物b缓释组、化合物c缓释组、化合物d缓释组；CF控释剂组、咖啡因控释组、化合物a控释组、化合物b控释组、化合物c控释组、化合物d控释组；CF泡腾片组、咖啡因泡腾片组、化合物a泡腾片组、化合物b泡腾片组、化合物c泡腾片组、化合物d泡腾片组；CF舌下含片组、咖啡因舌下含片组、化合物a舌下含片组、化合物b舌下含片组、化合物c舌下含片组、化合物d舌下含片组；CF颗粒组、咖啡因颗粒组、化合物a颗粒组、化合物b颗粒组、化合物c颗粒组、化合物d颗粒组；CF口服液组，咖啡因口服液组、化合物a口服液组、化合物b口服液组、化合物c口服液组、化合物d口服液组。适应性饲养2d后开始接种病毒，第1天接种流感病毒，正常组小鼠鼻腔滴注生理盐水，其余各组小鼠滴鼻接种50μL甲型H1N1流感病毒FM1株(血凝滴度为1:320)。24h后，缓释组灌胃给药，针剂组尾静脉注射给药，喷雾组鼻腔滴注。第2到8天药物干预治疗，其中正常组和模型组小鼠以10mL/kg的体积灌服、喷雾或尾静脉注射生理盐水，利巴韦林组的小鼠灌服、鼻腔喷雾或尾静脉注射同体积的利巴韦林。各组的给药剂量均为58.5mg/kg，相当于人临床等效剂量，连续给药至第8天。每日观察各组小鼠感染病毒后全身的反应，包括毛发、活动状态、排便、摄食、呼吸等，记录小鼠每天的体质量和死亡情况。小鼠病毒感染后第9天，处死小鼠，称体质量，取出全肺后用生理盐水洗净，用干净滤纸吸掉水分，称肺质量，计算肺指数、肺指数抑制率、血清炎症性细胞因子TNF-α、动物干扰素INF-γ和死亡率。
肺指数＝肺质量/体质量×100％
肺指数抑制率＝[模型组平均肺指数-给药组平均肺指数]/[模型组平均肺指数-空白对照组平均肺指数]×100％
(三)仪器
干燥机、离心机、光学显微镜、血气分析仪、酶标仪、电子天平、比浊管、0.5mL/1.5mL Eppendorf管。
(四)数据统计
采用SPSS 18.0处理数据，计量资料用x±s表示，以P<0.05为差异有统计学意义。
(五)各组实验结果
1.一般情况观察
正常组小鼠精神状态良好，对外界环境反应敏锐。模型组小鼠感染病毒2d后，逐渐出现饮食减少、尿量减少的情况，毛松易脱落，呼吸短促，嗜睡，聚团蜷缩，畏寒发抖，活动呆板，精神萎靡。
2.死亡率
正常组无死亡，模型组有较高的死亡情况，死亡率达到41.67％，利巴韦林组死亡率33.33％，CF片剂组0％，CF针剂组0％，CF喷雾剂组0％，CF缓释剂0％，CF控释剂0％，CF泡腾片0％，CF舌下含片0％，CF颗粒0％，CF口服液0％，说明在有效浓度范围，CF片剂、针剂、喷雾剂、缓释剂、控释剂、泡腾片、舌下含片、颗粒剂、口服液等剂型给药均能降低死亡率。
3.血清炎症性因子TNF-α、动物干扰素INF-γ
表1各组小鼠血清中TNF-α、IFN-γ水平比较(n＝12，
)
实施例2化合物A对不同炎性疾病的治疗作用
炎症是一种机体对抗病原微生物入侵的基本生物学反应，可促进损伤细胞和组织修复，并阻止其进一步的损伤。然而，过度的炎性反应也会导致组织器官乃至全身器官的损伤和坏死。目前，炎症是一种威胁人类健康的常见病和多发病，对于炎症的治疗，人们常使用糖皮质激素类甾体抗炎药及传统非甾体抗炎药。即使现有的抗炎药物能够有效控制感染性炎症和非感染性炎症，并能有效消除炎症造成的功能性损伤障碍，但长期使用会引发肾上腺皮质的功能衰退以及其他并发症。由于传统抗炎药具有选择性较差和副作用明显的缺点，所以在临床应用受到很大限制。近年来，随着人们对炎症机制研究的不断深入，以及广泛应用到分子生物学技术分析，临床上急需一类疗效好且副作用小的新型抗炎药相继问世。
肺炎是主要的呼吸系统疾病之一，具有较高的发病率和死亡率。重症肺炎常常会引起呼吸衰竭病导致死亡，而炎性细胞因子在其发病中起重要作用，因此有效控制其水平是治疗肺炎的重要手段之一。病毒、细菌、支原体感染是导致肺炎的主要原因。微生物感染可诱导细胞因子、炎性介质的结合，激活机体的免疫系统，导致炎性细胞大量激活，释放大量细胞因子。单纯的抗微生物治疗并不能快速缓解炎性，改善疾病，而抑制细胞因子的产生释放可明显改善肺炎的临床病症，降低死亡率。
胰腺炎是常见的胃肠道疾病，急性胰腺炎为高发病率高死亡率的一种常见消化系统疾病，且儿童患有急性胰腺炎也成为一个越来越普遍的问题。虽然现有诊断水平和治疗水平在不断的提高，但是急性胰腺炎的发病率、复发率和死亡率仍居高不下。对于急性胰腺炎的治疗，目前尚无特异性治疗方案，根据中国急性胰腺炎诊治指南(2014)和美国胃肠病学会《急性胰腺炎治疗指南》(2013)，主要的治疗方案有营养支持、抗生素治疗、外科手术治疗和中西医结合治疗。
肝脏作为机体的重要器官，承担机体的主要代谢、解毒、分泌等重要生理功能，同时它又是具有独特免疫学特性的淋巴器官，参与天然免疫和适应性免疫反应，若肝脏功能出现障碍，则可产生各种免疫性疾病。自身免疫性肝炎是一种病因不明确且伴有明显自身免疫现象，以炎症性坏死为主要病理改变的慢性肝脏疾病，该病的流行病学较广，严重危害人类健康，且带来较大经济损失。自身免疫性肝炎可导致血清转氨酶的升高，循环中存在自身抗体，高γ-球蛋白血症、肝组织学特征性改变及对免疫抑制治疗应答为特点的慢性炎症性肝病，可导致肝硬化和肝衰竭。因此，研究具有显著抗免疫性肝炎效果的药物是很有必要的。
类风湿关节炎是一种以慢性破坏性关节病变为主要特征的全身性自身免疫疾病，主要损害关节软骨、骨、关节囊，严重时可导致关节畸形和功能丧失等后果。类风湿关节炎病变特点为滑膜炎，及其由此导致的关节软骨和骨质的破坏，最终可导致关节畸形。治疗方法主要包括一般治疗、药物治疗和外科手术和其他治疗等；但目前，尚不清楚治疗类风湿关节炎应首选何种抗风湿药物改善病情。类风湿关节炎若未得到及时和有效治疗，则其致残率高，因而对于类风湿关节炎的治疗目的主要在于控制病情，改善关节功能和预后，同时应强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则。
本实施例证明，1-乙基-3，7-二甲基黄嘌呤对肺部炎症的治疗效果，显著优于对胰腺炎、肝炎、风湿性关节炎模型的治疗。
(一)材料
肺炎克雷伯菌、TNF-αELISA试剂盒、动物干扰素INF-γELISA试剂盒、甲醛、乙醇。
(二)分组与造模
C57小鼠72只，随机分成6组，每组12只，分别为正常组(Normal)、模型组(Model)、肺炎组、胰腺炎组、肝炎组和类风湿关节炎组，适应性饲养2d后开始接种造模。
肺炎模型：氯胺酮麻醉，经环状软骨下穿刺向气管内注入0.1ml肺炎克雷伯菌，并使细菌直接进入肺内，接种完成后放回鼠笼。
胰腺炎模型：NaT造模，实验前禁食12h，不禁水，在无菌环境下进行手术。3.5％戊巴比妥钠腹腔注射，麻醉后，用酒精棉球将手术部位消毒，无菌纱布置于手术部位，于剑突下两手指宽度处剖腹，看到肝脏后开始往下切口，将生理盐水浸湿的棉签伸入腹腔，于肝脏背部寻找十二指肠，将其翻出后，置于无菌纱布上，寻找胰胆管和十二指肠乳头，以对准乳头方向用1ml注射器针头在十二指肠上穿一个孔，将24G留置针软管沿着乳头插入胰胆管中，用动脉血管夹将肝脏下方总胆管闭合，以0.1ml/100g剂量和0.1ml/1min速度注射牛黄胆酸钠(浓度为3.8％)，此过程中注意将生理盐水滴加到暴露在外的胰腺和十二指肠上，保持湿润，注射完毕后慢慢将软管取出，继续闭合胆总管，3min后将血管动脉夹取下，还纳十二指肠，双层缝合腹腔。
肝炎模型：尾静脉注射ConA溶液(15mg/kg)，对照组注射等体积的生理盐水。
关节炎模型：腹腔注射10％水合氯醛溶液(3.5mL/kg)，待麻醉完全后，固定于仰卧位。于膝关节腔内注射1g/L碘乙酸钠溶液0.1mL。第5天起每天驱赶动物奔跑30min，其余时间任其笼内自由活动。
本组实验统一选用针剂进行静脉内注射给药，连续给药至第8天。每日观察各组小鼠感染病毒后全身的反应，包括毛发、活动状态、排便、摄食、呼吸等，记录小鼠每天的体质量和死亡情况。小鼠病毒感染后第9天，处死小鼠，称体质量，评价炎症性细胞因子TNF-α、IL-6和死亡率。
(三)仪器
干燥机、离心机、光学显微镜、血气分析仪、酶标仪、电子天平、比浊管、0.5mL/1.5mL Eppendorf管。
(四)数据统计
采用SPSS 18.0处理数据，计量资料用x±s表示，以P<0.05为差异有统计学意义。
(五)各组实验结果
1.一般情况观察
正常组小鼠精神状态良好，对外界环境反应敏锐。模型组小鼠感染病毒2d后，逐渐出现饮食减少、尿量减少的情况，毛松易脱落，呼吸短促，嗜睡，聚团蜷缩，畏寒发抖，活动呆板，精神萎靡。
2.死亡率
正常组无死亡，模型组有较高的死亡情况，死亡率达到41.67％；肺炎组死亡率13.33％，胰腺炎组23.45％，肝炎组21.56％，类风湿关节炎组22.15％，说明在有效浓度范围。而CF就能降低个模型组的死亡率，其中CF干预组肺炎组死亡率0％，胰腺炎组6.66％，肝炎组10.7％，类风湿关节炎组11.07％。
3.血清炎症性因子TNF-α、IL-6
表2 CF对于不同炎性疾病的治疗作用(n＝12，
)
从上表可得出结论1-乙基-3，7-二甲基黄嘌呤对于肺炎的疗效显著优于其他各种炎症疾病的治疗作用。
实施例3本发明药物组合物的细胞毒性检测
按照1×104/孔限定数量，分别将BHK-21、LLC-MK2、Vero-E6和DBT四种细胞接种于96孔板，含10％胎牛血清-DMEM培养16h后，在细胞数80％时，吸弃培养液，更换2％胎牛血清-DMEM培养。各个药物组合均做三组平行，且设咖啡因阳性对照、溶剂阴性对照和细胞对照组。置于37℃，5％CO2孵箱中，培养72h后，每孔加5g/L MTT溶液(PBS配制)20μL，培养4h后,弃上清液，每孔加入100μL异丙醇溶解沉淀，用96孔板振荡器混匀30min,再用多功能酶标仪于570nm波长下测其吸光值。据公式计算：细胞活性抑制率(％)＝(药物组-空白对照组)/(细胞对照组-空白组)×100％。设定药物组合的药物浓度为横坐标，细胞增殖抑制率为纵坐标，经Prism 7软件计算其平均值和标准差，拟合曲线后作图。将药物浓度转换为对数值后，计算CC50值表征本发明药物组合物的细胞毒性。
表3本发明药物组合物的细胞毒性检测结果
实施例4本发明药物组合物抑制冠状病毒的活性
按照1×104/孔限定数量，将BHK-21、LLC-MK2、Vero-E6和DBT四种细胞分别接种于96孔板，使用含10％胎牛血清-DMEM培养16h后，细胞数量达至80％，吸弃培养液，换2％胎牛血清-DMEM培养基培养。相应孔中加入药物组合，并设置不加药物组合的对照孔、咖啡因阳性对照孔以及仅加病毒的对照孔；加药1h内，于相应细胞孔中以每孔l0ul量，分别加入HCoV-OC43、HCoV-NL63和MERS-CoV三种冠状病毒，病毒感染复数为0.01(Multiplicity ofinfection，MOI＝0.01),置于37℃,5％CO2孵箱中培养72h，收集上清。然后，利用RT-PCR方法测定HCoV-OC43、HCoV-NL63与MERS-CoV相应病毒靶标的转录水平变化，以评估病毒复制水平。按QiagenViral RNA Mini Kit说明书操作，提取病毒的RNA后，进行RT-PCR检测。
检测HCoV-OC43的引物探针序列如下：
上游引物序列(q-OC43-F)为：5'-GCTCAGGAAGGTCTGCTCC-3'(SEQ ID No.1)；下游引物序列(q-OC43-R)为：5'-TCCTGCACTAGAGGCTCTGC-3'(SEQ ID No.2)；探针序列(q-OC43-probe)为：5'-TTCCAGATCTACTTCGCGCACATCC-3'(SEQ ID No.3)
检测HCoV-NL63引物探针序列如下：
上游引物序列(q-NL63-F)为：5'-AGGACCTTAAATTCAGACAACGTTCT-3'(SEQ IDNo.4)；下游引物序列(q-NL63-R)为：5'-GATTACGTTTGCGATTACCAAGACT-3'(SEQ ID No.5)；探针序列(q-NL63-probe)为：5'-AACAGTTTTAGCACCTTCCTTAGCAAC CCAAACA-3'(SEQ IDNo.6)。
检测MERS-CoV的引物探针序列如下：
上游引物序列(q-MERS-F)为：5'-GGCACTGAGGACCCACGTT-3'(SEQ ID No.7)；下游引物序列(q-MERS-R)为：5'-TTGCGACATACCCATAAAAGCA-3'(SEQ ID No.8)；探针序列(q-MERS-probe)为：5'-CCCCAAATTGCTGAGCTTGCTCCTACA-3'(SEQ ID No.9)；反应体系为：12.5μL 2 X One Step SYBR RT—PCR Buffer III、0.5μL Takara Ex。
Taq HS、0.5μL PrimeScript RT Enzyme Mix II、l.5μL上游引物、l.5μL下游引物、2μL RNA模板，用无菌双蒸水补至25μL。反应参数为：42℃，5min、95℃，10s，一个循环；95℃，5s、60℃ 30s,共循环40次，延伸后收集荧光信号。各样品重复3组后，统计样品CT值，将所测得的样品CT值代入标准曲线后，计算样品中病毒的拷贝数。据公式计算：病毒复制抑制率(％)＝(病毒对照组-药物照组)/病毒对照组×100％。
表4本发明药物组合物抑制冠状病毒的CC50值
实施例5本发明药物组合物抑制单纯疱疹病毒的活性
实验材料为：单纯疱疹病毒1型(HSV-l,F strain)、HSV-1耐药株(RV-117strain,TK mutation)、单纯疱疹病毒2型(HSV-2,MS strain)和HSV-2耐药株(AG-3 strain,TKmutation)宿主细胞分别是非洲绿猴肾细胞(Vero)和人视网膜上皮细胞(ARPE-19)。于10％胎牛血清(FBS)-DMEM培养基中生长；维持液(MM)应是含2％FBS的DMEM培养基。
具体活性检测步骤为：检测药物组合体外抗HSV-1和HSV-2的活性时，分别利用Vero和ARPE-19细胞系进行活性评价。Vero和ARPE-19细胞以1.2×104个细胞/孔接种于96孔板，培养过夜，形成单层细胞。据毒性实验，使用药物组合的最大无毒浓度作为起始浓度，使用含有2％血清的培养基对化合物进行稀释，针对每个化合物设置6个倍比稀释的浓度，于每孔中加入50μL不同浓度药物组合，随后加50μL 100TCID50病毒，并设病毒对照组以及细胞对照组，每组有三个复孔。将细胞于37℃、5％CO2环境下培养48h后,测定细胞病变效应(CPE)程度，据CPE结果，统计得出化合物的IC50。“-”表示无细胞病变；“+”代表0-25％细胞存在CPE；"++"代表25–50％细胞发生CPE；“+++”代表50–70％细胞发生CPE；“++++”代表75–100％细胞存在CPE。药物组合体外抗VZV的活性评价：以2×104个细胞/孔，将ARPE-19细胞接种于96板中，在形成单层细胞后，以该药物组合最大的无毒性浓度为起始浓度，用2％血清-培养基稀释化合物，每个药物组合共设6个两倍稀释的浓度，每孔加入不同浓度化合物50μL，继而加入100TCID50病毒50μL，且设置病毒对照组和细胞对照组，每组有三个复孔。将细胞置于37℃、5％CO2环境中，培养3-4天或待模型组完全病变作为终点。据CPE结果统计化合物CC50。
表5本发明药物组合物抑制HSV-l、HSV-2的CC50值
实施例6本发明药物组合物抑制HIV病毒的活性
体外试验：进行细胞层面上抗HIV病毒活性考察，检测本发明药物HIV感染后的MT-4细胞的抑制活性和细胞毒性。MTT法测定药物组合对HIV感染的细胞病变的保护作用，计算出保护50％细胞免于HIV诱导的细胞病变时，所需浓度的半数有效浓度EC50；同时用MTT法测量使50％的正常细胞出现细胞病变的浓度(CC50)。
材料与方法如下：监测药物组合对HIV所引起的MT-4细胞病变率的抑制率，评估药物组合具有的抗HIV活性。HIV-1病毒株IIIB作为研究对象。具体操作为：使用DMSO或水将化合物溶解后，PBS稀释，密度为100μL 3×105的MT-4细胞，施加不同浓度的药物组合，37℃环境下培养lh，加入100μL病毒稀释液，培养lh，洗三次，将细胞重悬于有或没有药物组合的培养基中，连续培养7天。感染后第三天，用有或没有此药物组合的培养基替换成补充培养液。同上条件，重复操作两次。最后，用反向光学显微镜观察病毒感染的细胞存活率。本实验发现，病毒稀释液常在病毒感染的第五天发生细胞病变。药物抑制浓度是以药物组合对病毒感染的细胞病变作用，产生了50％的抑制作用，而又对细胞无直接毒性的浓度(CC50)为适宜。值得注意的是，因药物组合的水溶性较差，需用DMSO溶解，且考察后可知，DMSO最终浓度(1/1000)远低于影响HIV-l在T细胞中复制所需浓度。
表6本发明药物组合物抑制HIV-l的EC50、CC50和选择性指数(SI)
由表6可知，本发明药物组合物具有抑制HIV的作用，且效果强于一线抗HIV药物齐多夫定，其中，部分组合的选择性高达2000，毒性小，可开发为抗艾滋病药物。
实施例7本发明药物组合物抑制冠状病毒SARS-CoV的活性
按照1×104/孔限定数量，将BHK-21、LLC-MK2、Vero-E6和DBT四种细胞分别接种于96孔板，使用含10％胎牛血清-DMEM培养16h后，细胞数量达至80％，吸弃培养液，换2％胎牛血清-DMEM培养基培养。相应孔中加入各药物组合，并设置不加药物的对照孔、以及仅加病毒的对照孔；加药1h内，于相应细胞孔中以每孔l0ul量，分别加入冠状病毒肺炎病毒，病毒感染复数为0.01(Multiplicity of infection,MOI＝0.01)，置于37℃，5％CO2孵箱中培养72h，收集上清。然后，利用RT-PCR方法测定SARS-CoV-2相应病毒靶标的转录水平变化，以便于评估病毒复制水平。按QiagenViral RNA Mini Kit说明书操作，提取病毒的RNA后，进行RT-PCR检测。检测SARS-CoV的引物探针序列如下：
选用针对冠状病毒的开放读码框1ab(open reading frame,ORF1ab)、核壳蛋白(nucleoprotein，N)基因区域的引物和探针。可以核酸提取和实时荧光RT-PCR反应体系参考相关厂家试剂盒说明。
结果判断标准：阴性：无Ct值或Ct为40。阳性：Ct值<37，可报告为阳性。可疑：Ct值在37-40之间，建议重复实验，若重做结果Ct值<40，扩增曲线有明显起峰，该样本判断为阳性,否则为阴性。各样品重复3组后，统计样品CT值，将所测得的样品CT值代入标准曲线后，计算样品中病毒的拷贝数。据公式计算：病毒复制抑制率(％)＝(病毒对照组-药物照组)/病毒对照组×100％。
表7本发明药物组合物抑制冠状病毒肺炎的CC50值
由表7可知，本发明药物组合物具有抑制冠状病毒肺炎病毒的作用，可开发为抗冠状病毒的药物。
实施例8本发明药物组合物抑制新型冠状病毒SARS-CoV-2的活性
按照1×104/孔限定数量，将BHK-21、LLC-MK2、Vero-E6和DBT四种细胞分别接种于96孔板，使用含10％胎牛血清-DMEM培养16h后，细胞数量达至80％，吸弃培养液，换2％胎牛血清-DMEM培养基培养。相应孔中加入各药物组合，并设置不加药物的对照孔、以及仅加病毒的对照孔；加药1h内，于相应细胞孔中以每孔l0ul量，分别加入SARS-CoV-2病毒，病毒感染复数为0.01(Multiplicity of infection,MOI＝0.01)，置于37℃，5％CO2孵箱中培养72h，收集上清。然后，利用RT-PCR方法测定SARS-CoV-2相应病毒靶标的转录水平变化，以便于评估病毒复制水平。按QiagenViral RNA Mini Kit说明书操作，提取病毒的RNA后，进行RT-PCR检测。检测SARS-CoV-2的引物探针序列如下：
选用针对新型冠状病毒的开放读码框1ab(open reading frame,ORF1ab)、核壳蛋白(nucleoprotein，N)基因区域的引物和探针。
Target1(ORF1ab)：
正向引物(F)：CCCTGTGGGTTTTACACTTAA(SEQ ID No.10)；反向引物(R)：ACGATTGTGCATCAGCTGA(SEQ ID No.11)；荧光探针(P)：5'-FAM-CCGTCTGCGGTATGTGGAAAGGTTATGG-BHQ1-3'(SEQ ID No.12)
Target2(N)：
正向引物(F)：GGGGAACTTCTCCTGCTAGAAT(SEQ ID No.13)；反向引物(R)：CAGACATTTTGCTCTCAAGCTG(SEQ ID No.14)；荧光探针(P)：5'-FAM-TTGCTGCTGCTTGACAGATT-TAMRA-3'(SEQ ID No.15)。
可以核酸提取和实时荧光RT-PCR反应体系参考相关厂家试剂盒说明。
结果判断标准：阴性：无Ct值或Ct为40。阳性：Ct值<37，可报告为阳性。可疑：Ct值在37-40之间，建议重复实验，若重做结果Ct值<40，扩增曲线有明显起峰，该样本判断为阳性,否则为阴性。各样品重复3组后，统计样品CT值，将所测得的样品CT值代入标准曲线后，计算样品中病毒的拷贝数。据公式计算：病毒复制抑制率(％)＝(病毒对照组-药物照组)/病毒对照组×100％。
表8本发明药物组合物抑制SARS-CoV-2的CC50值
由表8可知，本发明药物组合物具有显著抑制SARS-CoV-2病毒的作用，可开发为抗新型冠状病毒的药物。
实施例9本发明药物组合物抑制甲型流感病毒的活性
体外试验：进行细胞层面上抗甲型流感病毒活性考察，检测本发明药物甲型流感病毒感染后的狗肾细胞MDCK细胞的抑制活性和细胞毒性；阳性对照为病毒唑。MTT法测定药物组合对甲型流感病毒感染的细胞病变的保护作用，计算出保护50％细胞免于甲型流感病毒诱导的细胞病变时，所需浓度的半数有效浓度EC50；同时用MTT法测量使50％的正常细胞出现细胞病变的浓度(CC50)。
材料与方法如下：监测药物组合对甲型流感病毒所引起的MDCK细胞病变率的抑制率，评估各药物组合具有的抗甲型流感病毒活性。具体操作为：使用DMSO或水将化合物溶解后，PBS稀释，密度为100μL 3×105的MDCK细胞，施加不同浓度的各化合物，37℃环境下培养lh，加入100μL病毒稀释液，培养lh，洗三次，将细胞重悬于有或没有药物组合的培养基中，连续培养7天。感染后第三天，用有或没有药物组合的培养基替换成补充培养液。同上条件，重复操作两次。最后，用反向光学显微镜观察病毒感染的细胞存活率。本实验发现，病毒稀释液常在病毒感染的第五天发生细胞病变。各药物组合抑制浓度是以药物对病毒感染的细胞病变作用，产生了50％的抑制作用，而又对细胞无直接毒性的浓度(CC50)为适宜。值得注意的是，因化合物的水溶性较差，需用DMSO溶解，且考察后可知，DMSO最终浓度(1/1000)远低于影响甲型流感病毒在细胞中复制所需浓度。
表9本发明药物组合物抑制甲型流感病毒的EC50、CC50和选择性指数(SI)
| 药物编号 | EC50(ng/mL) | CC50(μg/mL) | SI | 药物编号 | EC50(ng/mL) | CC50(μg/mL) | SI |
| 病毒唑 | 1.80 | 31.5 | 17.5 | 组合8 | 0.054 | 343.3 | 6357 |
| 组合1 | 0.001 | 276.5 | 276500 | 组合9 | 0.086 | 253.3 | 2945 |
| 组合2 | 0.002 | 267.4 | 133700 | 组合10 | 0.043 | 465.4 | 10823 |
| 组合3 | 0.003 | 383.2 | 127733 | 组合11 | 0.031 | 337.5 | 10887 |
| 组合4 | 0.004 | 219.5 | 54875 | 组合12 | 0.013 | 365.4 | 28108 |
| 组合5 | 0.043 | 325.3 | 7565 | 组合13 | 1.0 | 52.0 | 52 |
| 组合6 | 0.021 | 254.4 | 12114 | 组合14 | 1.6 | 61.8 | 39 |
| 组合7 | 0.009 | 265.6 | 29511 | 组合15 | 1.9 | 31.9 | 16.8 |
由表9可知，本发明药物组合物具有抑制甲型流感病毒的作用，且其抑制活性强于抗甲型流感病毒药物病毒唑，可开发为为抗甲型流感病毒的药物。
实施例10本发明药物组合物抑制乙型流感病毒的活性
向6孔板中铺满MDCK细胞，70PFU/孔接入乙型流感病毒(B/Lee/1940)40min后，将原有病毒培养基更换为含特定浓度待测药物的培养基，终浓度为2μg/mL TPCK-trypsin和0.5％agarose，于37℃、5％CO2环境下培养48-72h，3％福尔马林将细胞固定，0.5％结晶紫染色，计算病毒蚀斑数。EC50表示指特定药物有效抑制病毒产生蚀斑数至对照孔的50％所需浓度。本发明以奥司他韦和法匹拉韦为阳性对照，对合成的各个化合物进行细胞毒性和抗乙型流感病毒活性检测，计算化合物的选择性指数SI，结果见表10。
表10本发明药物组合物抑制乙型流感病毒的EC50、CC50和选择性指数(SI)
由表10可知，本发明药物组合物具有抑制乙型流感病毒的活性，且其抑制活性强于一线抗乙型流感病毒药物奥司他韦和法匹拉韦，可开发为乙型流感病毒的治疗药物。
实施例11本发明药物组合物对甲型流感病毒性肺炎的治疗效果
Balb/c小鼠，随机分组，每组15只，分别为正常组、模型组、本发明药物组。适应性饲养2d后开始接种病毒。第1天接种流感病毒，正常组小鼠鼻腔滴注生理盐水，其余各组小鼠滴鼻接种50μL甲型H1N1流感病毒FM1株(血凝滴度为1:320)，24h后进行药物干预治疗，给药剂量58.5mg/kg。连续给药至第8天。每日观察各组小鼠感染病毒后全身的反应，包括毛发、活动状态、排便、摄食、呼吸等，记录小鼠每天的体质量和死亡情况。小鼠病毒感染后第9天，处死小鼠，称体质量，取出全肺后用生理盐水洗净，用干净滤纸吸掉水分，称肺质量，计算肺指数、肺指数抑制率、肺组织炎症性细胞因子TNF-α、动物干扰素INF-γ和死亡率。
肺指数＝肺质量/体质量×100％
肺指数抑制率＝[模型组平均肺指数-给药组平均肺指数]/[模型组平均肺指数-空白对照组平均肺指数]×100％
表11本发明药物组合物对病毒性肺炎的治疗作用
表12各组炎症性细胞因子TNF-α、动物干扰素INF-γ水平
由上可知，本发明药物组合物可以改善小鼠病毒性肺炎，具体表现为降低肺指数、死亡率和炎症性细胞因子水平，提高肺指数抑制率和肺病变减轻率，可开发为病毒性肺炎的治疗药物。
实施例12本发明药物组合物对细菌性肺炎的治疗效果
鼠龄6周的健康标准(SD)大鼠(体质量180～220g)，随机分组，每组15只，分别为正常组、模型组、本发明药物组。适应性饲养3d后开始接种。模型组和本发明药物组的大鼠称重后氯胺酮麻醉，经环状软骨下穿刺向气管内注入0.3ml肺炎克雷伯菌，并使细菌直接进入肺内；接种完成后，将6组大鼠放回鼠笼。24h后进行药物干预治疗，灌胃给药剂量58.5mg/kg。分别与菌液接种后第6、8、10天收集1.5mL颈动脉血，全血静置，3000r/min速度下4℃离心10min，将血清收集起来置于-80℃保存待测，测定大鼠的IL-8、IL-10水平。
表13本发明药物组合对细菌感染引起的免疫性肺炎的治疗效果
表14外周血炎症性因子IL-8、IL-10水平
| 组别 | IL-8(ng·L<sup>-1</sup>) | IL-10(ng·L<sup>-1</sup>) | 组别 | IL-8(ng·L<sup>-1</sup>) | IL-10(ng·L<sup>-1</sup>) |
| 正常组 | 9.70±0.10 | 17.33±0.67 | 组合8 | 9.72±2.21 | 17.31±3.38 |
| 模型组 | 32.10±2.19 | 43.29±1.88 | 组合9 | 9.77±2.32 | 17.38±3.35 |
| 组合1 | 9.52±3.33 | 17.35±3.77 | 组合10 | 9.74±2.77 | 17.39±3.36 |
| 组合2 | 9.71±6.21 | 17.13±3.62 | 组合11 | 9.76±3.50 | 17.23±4.56 |
| 组合3 | 9.75±3.94 | 17.23±3.61 | 组合12 | 9.77±4.20 | 17.05±2.58 |
| 组合4 | 9.78±4.26 | 17.34±4.11 | 组合13 | 32.19±4.76 | 43.99±3.76 |
| 组合5 | 9.74±2.21 | 17.38±1.07 | 组合14 | 32.94±2.77 | 43.99±1.36 |
| 组合6 | 9.75±4.07 | 17.33±3.87 | 组合15 | 33.74±1.87 | 43.09±3.16 |
| 组合7 | 9.72±2.60 | 17.38±3.55 |
由上可知，本发明药物组合物可以改善细菌感染引起的免疫性肺炎，具体表现为降低肺指数、死亡率和炎症性细胞因子水平，提高肺指数抑制率和肺病变减轻率，可开发为细菌感染引起的免疫性肺炎的治疗药物。
实施例13本发明药物组合物对支原体肺炎的治疗效果
鼠龄6周的健康标准(SD)大鼠(体质量180～220g)，随机分组，每组15只，分别为正常组、模型组、本发明药物组。适应性饲养5d后开始接种。模型组、本发明药物组小鼠滴鼻法感染20ul的1×106 CFU/ml肺炎支原体，24h后进行药物干预治疗，灌胃给药剂量58.5mg/kg。ELISA法检测不同时间点小鼠血清中IL-10、IL-17水平，于造模后第7天禁食8h后称重并乙醚麻醉处死各组小鼠，摘取小鼠肺组织，用生理盐水洗净，用干净滤纸吸掉水分，称肺质量，计算肺指数、肺指数抑制率。
肺指数＝肺质量/体质量×100％
肺指数抑制率＝[模型组平均肺指数-给药组平均肺指数]/[模型组平均肺指数-空白对照组平均肺指数]×100％
表15本发明药物组合物对支原体肺炎的治疗效果
表16各组炎症性细胞因子水平
由上可知，本发明药物组合物可以改善支原体肺炎，具体表现为降低肺指数、死亡率和炎症性细胞因子水平，提高肺指数抑制率和肺病变减轻率，可开发为支原体肺炎的治疗药物。
实施例14本发明药物组合物对冠状病毒(SARS-CoV)肺炎的治疗效果
C57小鼠(22-25g)，随机平分成若干组，分别为空白组(Normal)、模型组(Model)、磷酸氯喹阳性对照组、大黄素及其类似物13-15组合组、组合1-12药物组合组。第1天接种冠状病毒病毒(SARS-CoV)，除空白对照组组小鼠鼻腔滴注生理盐水外，其他各组小鼠均经滴注鼻腔感染冠状病毒肺炎病毒(30μL)。24h后，灌胃连续给药4天干预治疗，具体如下：正常组和模型组小鼠给予药物组同等剂量的生理盐水灌胃服用，大黄素及其类似物13-15组合组小鼠灌胃给予同体积的组合13-15 100mg/kg/d，阳性对照组的小鼠灌胃给予同体积的磷酸氯喹100mg/kg/d，不同化合物组分别灌胃给予药物组合1-12，剂量均为100mg/kg/d。连续给药4天，每日记录小鼠体重和死亡情况。最后一天，采用眼球取血，立即检测血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1、和IL-6表达水平。摘取小鼠肺组织，用生理盐水洗净，用干净滤纸吸掉水分，称肺质量，计算肺指数、肺指数抑制率。
肺指数＝肺质量/体质量×100％
肺指数抑制率＝[模型组平均肺指数-给药组平均肺指数]/[模型组平均肺指数-空白对照组平均肺指数]×100％
表17本发明药物组合物对冠状病毒肺炎的治疗效果
表18各组血清炎症性细胞因子水平
从上表可知，本发明药物组合物能够降低肺指数、死亡率和炎症性细胞因子水平，提高肺指数抑制率和肺病变减轻率；明显降低血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1β和IL-6水平，表明其具有良好的抗冠状病毒肺炎的作用，且效果优于磷酸氯喹，效果也优于大黄素及其类似物组合13-15。
实施例15本发明药物组合物对新型冠状病毒肺炎COVID-19(SARS-CoV-2)的治疗效果
C57小鼠(22-25g)，随机平分成若干组，分别为空白组(Normal)、模型组(Model)、磷酸氯喹阳性对照组、大黄素及其类似物13-15组合组、组合1-12药物组合组。第1天接种新型冠状病毒SARS-CoV-2，除空白对照组组小鼠鼻腔滴注生理盐水外，其他各组小鼠均经滴注鼻腔感染SARS-CoV-2(30μL)。24h后，灌胃连续给药4天干预治疗，具体如下：正常组和模型组小鼠给予药物组同等剂量的生理盐水灌胃服用，大黄素及其类似物13-15组合组小鼠灌胃给予同体积的组合13-15 100mg/kg/d，阳性对照组的小鼠灌胃给予同体积的磷酸氯喹100mg/kg/d，不同化合物组分别灌胃给予药物组合1-12，剂量均为100mg/kg/d。连续给药4天，每日记录小鼠体重和死亡情况。最后一天，采用眼球取血，立即检测血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1、和IL-6表达水平。摘取小鼠肺组织，用生理盐水洗净，用干净滤纸吸掉水分，称肺质量，计算肺指数、肺指数抑制率。肺指数＝肺质量/体质量×100％
肺指数抑制率＝[模型组平均肺指数-给药组平均肺指数]/[模型组平均肺指数-空白对照组平均肺指数]×100％
表19本发明药物组合物对SARS-CoV-2肺炎的治疗效果
表20各组血清炎症性细胞因子水平
从上表可知，本发明药物组合物能够降低肺指数、死亡率和炎症性细胞因子水平，提高肺指数抑制率和肺病变减轻率；明显降低血清中的NF-κB、TNF-α、IL-1β和IL-6水平，表明其具有良好的抗新型冠状病毒肺炎的作用，且效果优于磷酸氯喹，效果也优于大黄素及其类似物组合13-15。
需要说明的是，本说明书中描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例以及不同实施例的特征进行结合和组合。
序列表
<110> 四川大学华西医院
天津中医药大学
<120> 防治病毒性肺炎的药物组合物
<130> A200258K
<160> 15
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
gctcaggaag gtctgctcc 19
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
tcctgcacta gaggctctgc 20
<210> 3
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
ttccagatct acttcgcgca catcc 25
<210> 4
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
aggaccttaa attcagacaa cgttct 26
<210> 5
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
gattacgttt gcgattacca agact 25
<210> 6
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
aacagtttta gcaccttcct tagcaaccca aaca 34
<210> 7
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
ggcactgagg acccacgtt 19
<210> 8
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
ttgcgacata cccataaaag ca 22
<210> 9
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
ccccaaattg ctgagcttgc tcctaca 27
<210> 10
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
ccctgtgggt tttacactta a 21
<210> 11
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
acgattgtgc atcagctga 19
<210> 12
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
ccgtctgcgg tatgtggaaa ggttatgg 28
<210> 13
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
ggggaacttc tcctgctaga at 22
<210> 14
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 14
cagacatttt gctctcaagc tg 22
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 15
ttgctgctgc ttgacagatt 20
Claims (13)
1.防治病毒性肺炎的药物组合物，其特征是：含有式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物B、其互变异构体、化合物B或其互变异构体在药学上可接受的盐：
其中，R1、R2独立地选自H、F或Cl，且R1、R2中至少一个为F或Cl；
X、Y独立地选自CH或N；
R3、R4独立地选自H、F、Cl或烷基，且R3、R4中至少一个为F或Cl；
所述的药物组合物还含有如下所示的化合物A或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是：X、Y中至少一个为N。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是：所述的烷基为C1～C6烷基；优选地，所述的烷基为甲基。
4.如权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征是：所述的化合物B选自：
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是：化合物A：化合物B的重量配比为(0.1～10)：1；优选地，化合物A：化合物B的重量配比为2：1。
6.如权利要求1～5任意一项所述的药物组合物，其特征是：它是以化合物A或其药学上可接受的盐，以及化合物B、其互变异构体、化合物B或其互变异构体在药学上可接受的盐为活性成分，加入可接受的辅料或者辅助性成分，制备而成的制剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征是：所述的制剂为口服制剂、鼻腔黏膜给药制剂、口腔黏膜给药制剂或注射制剂。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征是：所述的制剂为普通片剂、缓释剂、控释剂、泡腾片、颗粒剂、胶囊剂、口服液、鼻腔喷雾剂、舌下含片或针剂。
9.权利要求1～8任意一项所述的药物组合物在制备抗病毒、防治病毒性肺炎、细菌性肺炎和/或支原体肺炎的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其特征是：所述的药物抑制冠状病毒、单纯疱疹病毒、HIV、流感病毒中至少一种病毒；优选地，所述的冠状病毒选自HCoV-OC43、HCoV-NL63、MERS-CoV、SARS-CoV-2中至少一种；优选地，所述的单纯疱疹病毒选自HSV-l和/或HSV-2；优选地，所述的HIV为HIV-1；优选地，所述的流感病毒选自甲型流感病毒和/或乙型流感病毒；进一步优选地，所述的甲型流感病毒为甲型H1N1流感病毒。
11.如权利要求9所述的用途，其特征是：所述的病毒性肺炎为流感病毒、SARS-CoV、SARS-CoV-2感染引起的肺炎。
12.如权利要求9所述的用途，其特征是：所述的细菌性肺炎为肺炎克雷伯菌感染引起的肺炎。
13.如权利要求9所述的用途，其特征是：所述的支原体肺炎为肺炎支原体感染引起的肺炎。
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