CN113521045A - 一种醋酸钙组合物及其制备方法、用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及制剂的技术领域，具体公开了一种醋酸钙组合物及其制备方法、用途。一种醋酸钙组合物，包括以下原料：醋酸钙水合物、黏合剂、润滑剂、崩解剂，其中，醋酸钙水合物为醋酸钙半水合物、0.25水合物中的一种或多种；其制备方法为：S1、配料，按配比将醋酸钙水合物、黏合剂、润滑剂和崩解剂混合；S2、制粒、干燥及整粒；S3、总混，将颗粒、润滑剂、崩解剂混合；S4、压片，将混合颗粒压片，制得醋酸钙组合物。本申请的组合物具有稳定性强、溶出度高的优点；另外，本申请的制备方法具有操作简单、节约成本的优点。

Description

一种醋酸钙组合物及其制备方法、用途
技术领域
本申请涉及制剂的技术领域，更具体地说，它涉及一种醋酸钙组合物及其制备方法、用途。
背景技术
高磷血症是终末期肾衰竭常见的并发症。高磷血症直接影响甲状旁腺的基因表达、细胞增殖及甲状旁腺激素分泌，引起继发性甲状旁腺功能亢进。同时，高磷血症还能引起心脑血管病变和严重的心脑血管事件，高磷血症是终末期肾病患者死亡率及心血管疾病发生率增高的重要因素。在肾衰竭的常规透析方式包括腹膜透析不足以清除多余的磷，绝大多数透析患者均需要口服磷结合剂以便清除多余的磷。
醋酸钙是一种常用的钙磷结合剂，醋酸钙能够与人体胃肠道中的磷结合，从而减少磷在胃肠道中而被人体所吸收，进而减少高磷血症的发生，并且间接抑制甲状旁腺激素的分泌，对慢性肾脏病晚期患者的高磷血症有较好疗效。
常用的醋酸钙有两种形态，一种是带结晶水一水合醋酸钙，另一种是无水醋酸钙，但是，这些醋酸钙组合物存在稳定性差、溶出度低的问题，因此，亟需制备一种稳定性强、溶出度高的醋酸钙组合物。
发明内容
为了提供一种稳定性强、溶出度高的醋酸钙组合物，本申请提供一种醋酸钙组合物及其制备方法、用途。
第一方面，本申请提供一种醋酸钙组合物，采用如下的技术方案：
包含以下原料：醋酸钙水合物、黏合剂、润滑剂、崩解剂。
其中，醋酸钙水合物为醋酸钙半水合物、0.25水合物中的一种或多种。
通过采用上述技术方案，通过对醋酸钙水合物的筛选，制备得到的醋酸钠组合物硬度达到6.25KN以上，如6.25KN，10.35KN，6.82KN，11.33KN，硬度高，脆碎度在0.40％以下，如0.36％，0.25％，0.4％，0.3％，碎脆度低，便于醋酸钙组合物的生产运输，从而减少因外界压力造成醋酸钙组合物破碎，节约成本，保证醋酸钙组合物质量；
同时，减少人们在服用醋酸钙组合的过程中，醋酸钙组合物破碎而粘附到食道上，造成醋酸钙组合物无法吸收；
本申请中制备得到的醋酸钙组合物为片剂型，提高了醋酸钙片剂的强度，片剂在运输过程中不易破碎，且片剂中的醋酸钙水合物溶出度高，人们服用后，醋酸钙水合物易溶出，便于人体吸收，进而使得片剂中的醋酸钙水合物和人体肠胃中的磷有效结合，减少磷在人体肠胃中的吸收，有效减少高磷血症的发生。
在一个可实施方案中，醋酸钙水合物还可以是醋酸钙半水合物，醋酸钙0.25水合物，醋酸钙半水合物和0.25水合物的混合物；
在一个实施方案中，醋酸钙0.25水合物由以下步骤制得：取醋酸钙半水合物，于70-80℃下干燥3-5小时，制得0.25水合物；
在一个实施方案中，醋酸钙0.25水合物的干燥温度还可以是75℃，70-74℃，76-80℃；
在一个实施方案中，醋酸钙0.25水合物的干燥时间还可以是4h，3-3.9h，4.1-5h。
在一个实施方案中，醋酸钙无水物由以下步骤制得：取醋酸钙半水合物，于110-130℃下干燥3-5小时，制得无水物。
在一个实施方案中，醋酸钙无水物的干燥温度还可以是120℃，110-119℃，121-130℃；在一个实施方案中，醋酸钙无水物的干燥时间还可以是4h，3-3.9h，4.1-5h。
优选的，醋酸钙组合物中包含以下重量百分比的原料：55-99％醋酸钙水合物、1-15％黏合剂、1-15％润滑剂、1-15％崩解剂。
在一个实施方案中，醋酸钙水合物的重量百分比还可以是95％，55-94％，96-99％；
在一个实施方案中，黏合剂的重量百分比还可以是1.2％，1-1.3％，1.3-15％；
在一个实施方案中，润滑剂的重量百分比还可以是1.2％，1-1.3％，1.3-15％；
在一个实施方案中，崩解剂的重量百分比还可以是1.2％，1-1.3％，1.3-15％。
优选的，黏合剂为聚乙二醇、聚维酮、羧甲纤维素钠中的一种或多种。
通过采用上述技术方案，黏合剂的添加使得醋酸钙组合物的强度提高，稳定性提高，避免醋酸钙组合物在运输过程中，发生掉粉、破碎，保证醋酸钙组合的质量，有利于大批量生产。
优选的，润滑剂为聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种。
通过采用上述技术方案，在制粒过程中添加润滑剂，制成的醋酸钙组合物具有良好的流动性和可压性，进而保证了组合物强度和稳定性。
优选的，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羧丙基纤维素、淀粉中的一种或多种。
通过采用上述技术方案，崩解时间是在人体胃中崩解速率的一个度量指标，与钙磷在人体内的吸收相关，是评价治疗高磷血症的重要指标；
在制粒过程中添加崩解剂，使得制备得到的醋酸钙组合物的崩解时间短，醋酸钙水合物的溶出度高，促进醋酸钙水合物和磷的有效结合，进而使得醋酸钙组合物易于为人体所吸收，有效改善高磷血症。
优选的，醋酸钙组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、粉末剂中的任意一种。
通过采用上述技术方案，可将醋酸钙组合物制备成不同类型的剂型，使得醋酸钙组合物能够适用于不同的人群，以满足不同年龄阶段人群对醋酸钙组合物的需求，便于人体吸收，有效改善高磷血症的进展。
第二方面，本申请提供一种醋酸钙组合物的制备方法，采用如下的技术方案：
一种醋酸钙组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、配料，按配比将醋酸钙水合物和黏合剂混合；
S2、制粒、干燥及整粒；
S3、将颗粒与润滑剂和崩解剂混合；
S4、压片，将混合颗粒压片，制得醋酸钙组合物。
通过采用上述技术方案，制备得到醋酸钙组合物，制备方法操作简单、易于实现，有效提高了醋酸钙组合物的稳定性和溶出度，使得醋酸钙组合物更加易于人体吸收，有效改善高磷血症的发生。
优选的，制粒方法包括干法制粒和湿法制粒。
通过采用上述技术方案，针对不同形态的水合物选择不同的制粒方法；
其中，干法制粒时，成品颗粒粒度均匀，外观及流动性好，崩解度易控制，方便后续加工且易于存储和运输；其干法制粒工艺简单，制粒完成后成品颗粒能够直接利用，无需干燥，节省人力物力，大大提高工作效率；
湿法制粒时，经湿法制粒制得的颗粒经表面润湿，具有颗粒质量好，外形美观；同时，能够有效改善流动性以减少片剂的重量差异，保证颗粒的压缩成型性，进而保证片剂的成型性。
优选的，干法制粒过程中，主压力为20-80KN；
湿法制粒过程中，干燥温度为50-70℃，时间为5-30min。
在一个实施方案中，干法制粒过程中，主压力还可以是50KN，20-50KN，50-80KN；在一个实施方案中，湿法制粒过程中，干燥温度还可以是60℃，50-60℃，60-70℃；
在一个实施方案中，湿法制粒过程中，干燥时间还可以是15min，5-15min，15-30min。
通过采用上述技术方案，干法制粒过程中，选择合适的主压力对醋酸钙混合物颗粒进行压制，方法简单、易于操作；
湿法制粒过程中，选择合适的干燥温度和干燥时间对醋酸钙混合物颗粒进行干燥，以保证醋酸钙组合物的水分含量。
第三方面，一种醋酸钙组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗高磷血症的药物中的应用。
通过采用上述技术方案，将醋酸钙组合物用于治疗高磷血症，能够有效改善高磷血症，保证人体健康。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请制备得到的醋酸钙组合物，通过对醋酸钙水合物的筛选，制备得到的醋酸钠组合物硬度达到6.25KN以上，硬度高，脆碎度在0.4％以下，脆碎度低，稳定性强，便于醋酸钙组合物的生产运输，从而减少因外界压力造成醋酸钙组合物破碎，节约成本，保证醋酸钙组合物质量。
2、本申请制备得到的醋酸钙组合物，溶出度达到95％，溶出度高，易于溶出，使得醋酸钙组合物中的醋酸钙水合物易和人体肠胃中的磷有效结合，减少磷被人体肠胃吸收，有效改善高磷血症，减少高磷血症对人体的损害，保证人体健康。
3、本申请的方法，可根据不同醋酸钙水合物的性质采用不同的制粒方法，保证醋酸钙组合物的成型性优异，进而保证了醋酸钙组合物的质量。
附图说明
图1是本申请实施例1的溶出曲线图；
图2是本申请实施例2的溶出曲线图；
图3是本申请实施例3的溶出曲线图；
图4是本申请实施例4的溶出曲线图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本申请作进一步详细说明。
本申请中所用的原料均来自市售产品，各原料的厂家和型号如下表1所示：
表1 醋酸钙组合物中各原料的厂家和型号
Figure BDA0003154955660000041
Figure BDA0003154955660000051
制备例
醋酸钙水合物的制备例：0.25水合物：取醋酸钙半水合物，于75℃下干燥4小时，制得0.25水合物；
醋酸钙无水物：取醋酸钙半水合物，于120℃下干燥4小时，制得无水物。
实施例1
一种醋酸钙组合物，包含以下原料：醋酸钙半水合物710g，聚乙二醇8000 10g。
本申请还提供一种醋酸钙组合物的制备方法：
S1、将醋酸钙半水合物和聚乙二醇8000按照上述比例混合；
S2、采用干法制粒，主压力为50KN；
S3、整粒，过10目筛整粒；
S4、于整粒中添加十二烷基硫酸钠，并混合均匀；
S5、压片，将混合颗粒压片，包装，制得醋酸钙组合物。
实施例2
一种醋酸钙组合物，包含以下原料：醋酸钙半水合物710g，聚乙二醇8000 10g，十二烷基硫酸钠10g，交联聚维酮10g。
本申请还提供一种醋酸钙组合物的制备方法：
S1、将醋酸钙半水合物和聚乙二醇按照上述比例混合，加入乙醇水溶液制粒；
S2、采用湿法制粒，过筛，在60℃下干燥，时间为20min；
S3、整粒，过10目筛整粒；
S4、于整粒中添加十二烷基硫酸钠和交联聚维酮，并混合均匀；
S5、压片，将混合颗粒压片，包装，制得醋酸钙组合物。
实施例3
一种醋酸钙组合物，包含以下原料：醋酸钙0.25水合物690g，聚乙二醇8000 10g，十二烷基硫酸钠10g，交联聚维酮10g。
本申请还提供一种醋酸钙组合物的制备方法：
S1、将醋酸钙0.25水合物和聚乙二醇按照上述比例混合，加入乙醇水溶液制粒；
S2、采用湿法制粒，过筛，在60℃下干燥，时间为20min；
S3、整粒，过10目筛整粒；
S4、于整粒中添加十二烷基硫酸钠和交联聚维酮，并混合均匀；
S5、压片，将混合颗粒压片，包装，制得醋酸钙组合物。
实施例4
一种醋酸钙组合物，包含以下原料：醋酸钙0.5水合物355g、0.25水合物345g，聚乙二醇800010g，十二烷基硫酸钠10g，交联聚维酮10g。
本申请还提供一种醋酸钙组合物的制备方法：
S1、将醋酸钙半水合物和聚乙二醇按照上述比例混合，加入乙醇水溶液制粒；
S2、采用湿法制粒，过筛，在60℃下干燥，时间为20min；
S3、整粒，过10目筛整粒；
S4、于整粒中添加十二烷基硫酸钠和交联聚维酮，并混合均匀；
S5、压片，将混合颗粒压片，包装，制得醋酸钙组合物。
表2 实施例1-4和对比例1-2中各原料的组成、用量以及制备方法
Figure BDA0003154955660000061
注：上表中“-”表示未添加该原料。
性能检测试验
将实施例1-4以及对比例1-2中制备得到的醋酸钙组合物进行理化性能检测和溶出曲线分析，测试过程中所用到的仪器型号和检测方法如下表3所示。
表3 实施例1-4和对比例1-2中所用到的仪器型号和检测方法
Figure BDA0003154955660000062
Figure BDA0003154955660000071
(一)理化性能检测
理化性能测试指标为水分、硬度、脆碎度、溶出度和含量，测试结果如下表4所示。
表4 实施例1-4以及对比例1-2中制备得到的醋酸钙组合物的理化性能检测结果
Figure BDA0003154955660000072
从上表中可以看出，对比实施例1-4中的数据可知，醋酸钙组合物的硬度达到6.25KN以上，脆碎度在0.4％以下，溶出度达到95％以上；实施例2中醋酸钙组合物硬度达到10.35KN，脆碎度为0.25％，硬度高，脆碎度低；醋酸钙组合物硬度高，脆碎度低，醋酸钙组合物的稳定性强，因此，可以推测出，选用醋酸钙半水合物为原料，采用湿法制粒制得的醋酸钙组合物稳定性强，使得醋酸钙组合物在运输过程中，不易出现掉粉、破碎的现象，进而保证醋酸钙组合物的质量。
同时，实施例2中制得的醋酸钙组合物的溶出度达到96.3％，溶出度高，使得醋酸钙组合物和人体肠胃中的磷能够快速结合，有效改善高磷血症的进展，综合考虑醋酸钙组合物的硬度、脆碎度和溶出度三者，选用酸钙半水合物，采用湿法制粒制得的醋酸钙组合物具有稳定性强、溶出度高的优异性能，一方面便于生产运输，减少醋酸钙组合物在生产运输过程中发生破碎；另一方面便于人们服用，避免醋酸钙组合物在服用时，发生掉粉粘附到人体食道上，且醋酸钙组合物溶出度高，使得人们在服用醋酸钙组合物后，醋酸钙组合物易于溶解吸收，进而使得醋酸钙组合物的效果发挥至最佳，有效改善高磷血症。
从上表中可以看出，对比实施例1和对比例1中的数据可知，实施例1中制备得到的醋酸钙组合物的硬度达到6.25KN，硬度高，而对比例1中制备得到的醋酸钙组合物的硬度为3.46KN，硬度较低，脆碎度为1.25％，脆碎度不符合中国药典2020版中对碎脆度的要求，可以推测出，采用相同的干法制粒时，相较于无水物，选用半水合物为原料制备得到的醋酸钙组合物稳定性更高，溶出度更高。
对比实施例2和对比例2中的数据可知，实施例2中制备得到的醋酸钙组合物的硬度达到10.35KN，硬度高，而对比例2中制备得到的醋酸钙组合物的硬度为3.32KN，硬度较低，脆碎度为2.39％，脆碎度不符合中国药典2020版中对碎脆度的要求。
因此，通过对水合物的筛选，提高醋酸钙组合物的硬度，降低醋酸钙组合物的碎脆度，有效减小醋酸钙组合物在运输的过程中发生破碎的概率，便于醋酸钙组合物的生产运输；同时，醋酸钙组合物的硬度高，碎脆度低，人们在食用醋酸钙组合物的过程中，醋酸钙组合物不易发生破碎，粘附到人体食道上，使得醋酸钙组合物易于被人体吸收，进而使得醋酸钙组合物的效果发挥至最佳。
(二)醋酸钙组合物的溶出曲线分析
取实施例1、2、3和4中制备得到的醋酸钙组合物分别对其进行溶出曲线分析。
从图1中可以看出，实施例1中选用醋酸钙半水合物为原料，采用干法制粒制得的醋酸钙组合物在pH值为4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液介质中溶出度达到80％时，所需时间为10min，当溶出度达到100％时，所需时间为15min；
从图2中可以看出，实施例2中选用半水合物为原料，采用湿法制粒制得的醋酸钙组合物在pH值为4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液介质中溶出度达到80％时，所需时间为6min，当溶出度接近100％时，所需时间为10min；结合图1和图2可以看出，选用相同的半水合物为原料，当所达到的溶出度相同时，采用湿法制粒制得的醋酸钙组合物的溶出时间短，而采用干法制粒制得的醋酸钙组合物的溶出时间长，可以推测出，湿法制粒制得的含有半水合物的片剂状的醋酸钙组合物，溶出速度快，因此，选用半水合物为原料，采用湿法制粒制得的醋酸钙药物组合物，易于溶出，实现快速溶出的要求，能够有效改善高磷血症的治疗。
从图3中可以看出，实施例3中选用0.25水合物为原料，采用湿法制粒制得的醋酸钙组合物在pH值为4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液介质中溶出度达到80％时，所需时间为5min，当溶出度达到100％时，所需时间为10min；
从图4中可以看出，实施例4中选用0.25水合物和半水合物的混合物为原料，采用湿法制粒制得的醋酸钙组合物在pH值为4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液介质中溶出度达到80％时，所需时间为6min，当溶出度接近100％时，所需时间为10min；结合图3和图4可以看出，采用相同的湿法制方法，选用不同的原料制备得到醋酸钙组合物，醋酸钙组合物达到相同溶出度的时间值相差较小，由此可以推测出，湿法制粒对含有0.25水合物的醋酸钙组合物和含有半水合物和0.25水合物混合物的醋酸钙组合物的制备均适用。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种醋酸钙组合物，其特征在于，包含以下原料：醋酸钙水合物、黏合剂、润滑剂、崩解剂；
其中，醋酸钙水合物为醋酸钙半水合物、0.25水合物中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸钙组合物，其特征在于，包含以下重量百分比的原料：55-100%醋酸钙水合物、0-15%黏合剂、0-15%润滑剂、0-15%崩解剂。
3.根据权利要求2所述的一种醋酸钙组合物，其特征在于，所述黏合剂为聚乙二醇、聚维酮、羧甲纤维素钠中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的一种醋酸钙组合物，其特征在于，所述润滑剂为聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的一种醋酸钙组合物，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、低取代羧丙基纤维素、淀粉中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种醋酸钙组合物，其特征在于，所述醋酸钙组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、粉末剂中的任意一种。
7.一种醋酸钙组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、配料，按配比将醋酸钙水合物和黏合剂混合；
S2、制粒、干燥及整粒；
S3、总混，将颗粒与润滑剂和崩解剂混合；
S4、压片，将混合颗粒压片，制得醋酸钙组合物。
8.根据权利要求7所述的一种醋酸钙组合物的制备方法，其特征在于，所述制粒方法包括干法制粒和湿法制粒。
9.根据权利要求8所述的一种醋酸钙组合物的制备方法，其特征在于，所述干法制粒过程中，主压力为20-80KN；
所述湿法制粒过程中，干燥温度为50-70℃，时间为5-30min。
10.一种醋酸钙组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗高磷血症的药物中的应用。
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