CN113511998A - 一种1-Boc-4-氨甲基哌啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑Boc‑4‑氨甲基哌啶的合成方法，属于有机合成技术领域，该方法以1‑Boc‑4‑氰基哌啶为原料，在路易斯酸的催化下，加入含氢硅油进行还原反应，即可得到1‑Boc‑4‑氨甲基哌啶。该方法的原料易得，安全系数高，反应过程温和，同时通过使用路易斯酸降低反应物的活化能，提高了反应活性，总收率可达到80％，能够有效地实现规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1-Boc-4-氨甲基哌啶的合成方法。
背景技术
1-Boc-4-氨甲基哌啶是合成多种药物的重要中间体，可用于制备抗疟疾药物以及调节新陈代谢和治疗心血管疾病的药物，同时还是发光二极管以及手性制备柱的原材料之一，具有良好的药学价值和市场前景。
文献European Journal of Medicinal Chemistry,2018,150,2018,698～718报道了如下合成路线：
该路线以1-boc-4-哌啶甲醛为起始原料，经甲磺酸酯和叠氮化钠亲核之后，通过还原反应得到目标产物。上述路线使用了叠氮化物，反应中受热容易引起爆炸，所以危险系数高，难以应用于工业生产。
国际专利WO2004002483A1公布了一种合成1-Boc-4-氨甲基哌啶的路线，以1-Boc-4-氰基哌啶为起始原料，在乙醚或四氢呋喃溶剂中通过四氢铝锂进行还原反应得到最终产物，收率47.7％。
1-Boc-4-氰基哌啶便宜易得，是合成1-Boc-4-氨甲基哌啶的理想原料，但四氢铝锂价格昂贵，并且遇到潮湿空气容易发生火灾，难以控制，不利于规模化生产。找到安全系数高、成本低的氢源与1-Boc-4-氰基哌啶进行还原反应，同时提高反应收率，是目前需要解决的技术问题。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术存在的不足，提供一种1-Boc-4-氨甲基哌啶的合成方法，该方法路线短，反应温和，能有效提高反应收率，适合工业生产。
本发明通过以下技术手段实现：
一种1-Boc-4-氨甲基哌啶的合成方法，包括如下步骤：
(a)以化合物I为原料，在甲苯或四氢呋喃溶剂中，加入路易斯酸；
(b)将反应液加热升温，滴加含氢硅油，进行还原反应；
(c)向反应液中滴加柠檬酸溶液或氢氧化钾溶液进行淬灭；
(d)减压蒸馏得到1-Boc-4-氨甲基哌啶的纯品。
用反应式表示如下：
化合物I与所述的甲苯或四氢呋喃的体积比为1:5-1:8。
所述的路易斯酸选自三氟化硼乙醚、钛酸四异丙酯或三氯化铋中的任意一种。
化合物I与路易斯酸的摩尔比为1:1-1:2.2，滴加路易斯酸时的温度为20-30℃。
滴加含氢硅油前加热升温至60-70℃。
所述的含氢硅油选自聚甲基氢硅氧烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷。
化合物I与含氢硅油的摩尔比为1:2-1:3。
化合物I与所述的柠檬酸或氢氧化钾的摩尔比为1:3-1:5。
所述的减压蒸馏温度为120-130℃，压强为20-70Pa。
有益效果：本技术的原材料1-Boc-4-氰基哌啶市场供应充足，以聚甲基氢硅氧烷等含氢硅油作为加氢反应的氢源对1-Boc-4-氰基哌啶进行还原，过程温和，可以在高温下进行反应，进而提高反应速率；通过加入路易斯酸如三氟化硼乙醚、钛酸四异丙酯或三氯化铋提高了反应活性。本技术安全易于把控，成本低廉，收率可达80％，能够实现规模化生产。
具体实施方式
为便于对申请的技术方案进行，以下首先在对本申请所涉及到的一些概念进行说明。
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
在1000毫升四口瓶中，加入320g甲苯，加入1-boc-4-氰基哌啶60g(0.29mol，1.0eq)，控制温度为20℃，滴加三氟化硼乙醚49.4g(0.348mol，1.2eq)，滴加完毕后在25℃下搅拌20分钟，然后升温至70℃，滴加聚甲基氢硅氧烷40g(0.620mol，2.2eq)，滴加结束后继续搅拌8h。
滴加饱和柠檬酸水溶液85g，在20℃以下进行淬灭。加入200毫升水，搅拌后静置分层，分液得到有机相，向水相溶液中加入150毫升甲苯萃取，合并有机相，加入150毫升饱和食盐水洗涤，旋干有机相，接着进行减压蒸馏，控制温度为130℃，压强50Pa，得到产品49g，收率80.13％。
实施例2
在1000毫升四口瓶中，加入420g四氢呋喃，加入1-boc-4-氰基哌啶66g(0.31mol，1.0eq)，控制温度为30℃，滴加钛酸四异丙酯136.4g(0.480mol，1.5eq)，滴加完毕后在30℃下搅拌20分钟，然后升温至65℃，滴加聚甲基氢硅氧烷48g(0.744mol，2.4eq)，滴加结束后继续搅拌8h。
滴加饱和柠檬酸水溶液100g，在20℃以下进行淬灭。加入200毫升水，搅拌后静置分层，分液得到有机相，向水相溶液中加入180毫升甲苯萃取，合并有机相，加入180毫升饱和食盐水洗涤，旋干有机相，接着进行减压蒸馏，控制温度为120℃，压强70Pa，得到产品52g，收率77.31％。
实施例3
在1000毫升四口瓶中，加入250g四氢呋喃，加入1-boc-4-氰基哌啶60g(0.29mol，1.0eq)，控制温度为20℃，滴加三氯化铋91.4g(0.290mol，1.0eq)，滴加完毕后在20℃下搅拌20分钟，然后升温至60℃，滴加1,1,3,3-四甲基二硅氧烷78g(0.581mol，2.0eq)，滴加结束后继续搅拌8h。
滴加饱和柠檬酸水溶液100g，在20℃以下进行淬灭。加入200毫升水，搅拌后静置分层，分液得到有机相，向水相溶液中加入150毫升甲苯萃取，合并有机相，加入150毫升饱和食盐水洗涤，旋干有机相，接着进行减压蒸馏，控制温度为125℃，压强20Pa，得到产品46g，收率75.22％。
实施例4
在1000毫升四口瓶中，加入390g甲苯，加入1-boc-4-氰基哌啶52g(0.25mol，1.0eq)，控制温度为25℃，滴加三氟化硼乙醚88.7g(0.290mol，1.0eq)，滴加完毕后在20℃下搅拌20分钟，然后升温至65℃，滴加1,1,3,3-四甲基二硅氧烷100g(0.744mol，3.0eq)，滴加结束后继续搅拌8h。
滴加饱和氢氧化钾水溶液85g，在20℃以下进行淬灭。加入200毫升水，搅拌后静置分层，分液得到有机相，向水相溶液中加入150毫升甲苯萃取，合并有机相，加入150毫升饱和食盐水洗涤，旋干有机相，接着进行减压蒸馏，控制温度为120℃，压强50Pa，得到产品39g，收率73.59％。
Claims (9)
1.一种1-Boc-4-氨甲基哌啶的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)以化合物I为原料，在甲苯或四氢呋喃溶剂中，加入路易斯酸；
(b)将反应液加热升温，滴加含氢硅油，进行还原反应；
(c)向反应液中滴加柠檬酸溶液或氢氧化钾溶液进行淬灭；
(d)减压蒸馏得到1-Boc-4-氨甲基哌啶的纯品
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物I与所述的甲苯或四氢呋喃的体积比为1:5-1:8。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的路易斯酸选自三氟化硼乙醚、钛酸四异丙酯或三氯化铋中的任意一种。
4.根据权利要求1或者3所述的合成方法，其特征在于，化合物I与路易斯酸的摩尔比为1:1-1:2.2，滴加路易斯酸时的温度为20-30℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，滴加含氢硅油前加热升温的温度为60-70℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的含氢硅油选自聚甲基氢硅氧烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷。
7.根据权利要求1或者6所述的合成方法，其特征在于，化合物I与含氢硅油的摩尔比为1:2-1:3。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物I与所述的柠檬酸或氢氧化钾的摩尔比为1:3-1:5。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的减压蒸馏温度为120-130℃，压强为20-70Pa。
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| LAVAL, STEPHANE等: "Straightforward access to cyclic amines by dinitriles reduction", 《TETRAHEDRON》, vol. 70, no. 4, pages 975 - 983, XP028670954, DOI: 10.1016/j.tet.2013.11.101 * |
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