CN113499328A - 甘草查尔酮a在制备抗艰难梭菌感染药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域,具体为甘草查尔酮A在制备抗艰难梭菌感染药物中的应用,甘草查尔酮A作为主要或唯一的药物活性成分在制备抗艰难梭菌药物中的应用,甘草查尔酮A对艰难梭菌(Clostridiumdifficile)具有显著抑制活性,可用于制备抗艰难梭菌药物,或者用于制备治疗由艰难梭菌感染引起的腹泻和结肠炎药物,包括人和动物的药物。本发明具有以下有益效果:本发明发现甘草查尔酮A对艰难梭菌(Clostridiumdifficile)具有显著抑制活性,缓解感染艰难梭菌小鼠的临床症状,减轻体重下降,降低死亡率。甘草查尔酮A可用于制备抗艰难梭菌药物,或者用于制备治疗由艰难梭菌感染引起的腹泻和结肠炎,包括人和动物的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体为甘草查尔酮A在制备抗艰难梭菌感染药物中的应用。
背景技术
艰难梭菌感染(Clostridiumdifficile infection,CDI)是指由艰难梭菌感染人和动物而导致的一类疾病的统称,其临床症状以不同程度的腹泻为主。艰难梭菌(Clostridium difficile)属于革兰氏阳性芽孢杆菌,专性厌氧,部分菌株可以分泌毒素。该菌广泛存在于人和动物的肠道中,其主要定植场所为结肠,是一种人畜共患的条件致病菌。在过去,艰难梭菌被认为是一种与人类共生的细菌,最早于1935年从新生儿肠道中被分离发现。随着认识的不断深入,艰难梭菌被认为与长期使用抗生素引起的肠道疾病相关,对人类的公共卫生安全产生巨大威胁。据美国疾病预防控制中心估计,2011年全美国约有45.3万人感染艰难梭菌,其中有2.9万人死于与艰难梭菌感染相关的疾病,是报道最为频繁的医院致病菌之一。同时,研究发现在这些CDI患者中,大约有1/4为医院内感染,从而使病人的住院费用增加约4倍,在全美范围内增加了大约15亿美元的医疗支出。在兽医领域,从猪、牛、羊、鸡等主要食品动物以及犬、猫等伴侣动物的体内或粪便样本中均分离到了艰难梭菌,与新生幼畜的腹泻、肠炎等疾病存在紧密的联系。
查尔酮类化合物广泛存在于自然界中,是一类广泛存在于药用植物中的天然有机化合物,其基本骨架结构为1,3-二苯基丙烯酮。由于查尔酮类化合物分子具有较大的柔性,能与不同的受体结合,显示出广泛的生物学活性,如:抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗寄生虫等。甘草查尔酮A是从植物甘草中分离得到的查尔酮类化合物。甘草性甘,味平,归心、肺、脾、胃经。具有补脾益气,清热解毒,祛痰止咳,缓急止痛,调和诸药的功效。用于脾胃虚弱,倦怠乏力,心悸气短,咳嗽痰多,脘腹、四肢挛急疼痛,痈肿疮毒,缓解药物毒性、烈性。甘草做为临床常用中药材,在众多处方中均有收录。
甘草查尔酮A(Licochalcone A)是豆科植物甘草的根和根茎中分离到的一种查尔酮结构的化合物。,甘草查尔酮A的CAS号为58749-22-7,分子式为C21H22O4,分子量为338.40,化学结构式为
报道显示,甘草查尔酮A具有多种生物活性,包括抗大肠杆菌、抗结肠癌、抗炎、抗弓形虫、抗氧化等。尽管文献对甘草查尔酮A的生物活性进行了广泛研究,但未见甘草查尔酮A抗艰难梭菌活性的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提出了一种甘草查尔酮A在制备抗艰难梭菌感染药物中的应用,以拓宽甘草查尔酮A的应用范围。
为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:
甘草查尔酮A作为主要或唯一的药物活性成分在制备抗艰难梭菌药物中的应用,所述甘草查尔酮A的化学结构式为:
甘草查尔酮A对艰难梭菌(Clostridium difficile)具有显著抑制活性,可用于制备抗艰难梭菌药物,或者用于制备治疗由艰难梭菌感染引起的腹泻和结肠炎药物,包括人和动物的药物。
抗艰难梭菌药物或治疗由艰难梭菌感染引起的腹泻和结肠炎药物还包括药学上可接受的载体或赋形剂,制成药学上可接受的剂型,包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、丸剂、合剂。
本发明具有以下有益效果:本发明发现甘草查尔酮A对艰难梭菌(Clostridiumdifficile)具有显著抑制活性,缓解感染艰难梭菌小鼠的临床症状,减轻体重下降,降低死亡率。甘草查尔酮A可用于制备抗艰难梭菌药物,或者用于制备治疗由艰难梭菌感染引起的腹泻和结肠炎,包括人和动物的药物。
附图说明
为了更加清晰的理解本发明,通过结合说明书附图与示意性实施例,进一步介绍本公开,附图与实施例是用来解释说明,并不构成对公开的限定。
图1为本发明中甘草查尔酮A对艰难梭菌的杀菌曲线;
图2为本发明中甘草查尔酮A治疗感染艰难梭菌小鼠的存活率;
图3为本发明中甘草查尔酮A对感染艰难梭菌小鼠体重的影响。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明,应当理解,此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1:甘草查尔酮A体外抑菌活性试验
1、实验材料和设备
菌株:艰难梭菌ATCC43255和BAA1803,购自美国ATCC公司;艰难梭菌(CICC22951)购自中国工业微生物菌种保藏管理中心。
试剂:厌氧液体培养基,北京陆桥技术股份有限公司;血平板、琼脂购自广东环凯生物科技有限公司;二甲基亚砜(DMSO)、甲硝唑、万古霉素、硝唑尼特购自sigma公司;甘草查尔酮A购自上海源叶生物科技有限公司。
试验仪器:超净工作台,高压灭菌锅,厌氧培养箱,电子分析天平,细胞密度计,移液器,Direct-Q 3超纯水系统。
2、试验方法
2.1药液配制:将甘草查尔酮A、甲硝唑、万古霉素、硝唑尼特用DMSO配成浓度为1mg/mL的药液,待用。
2.2菌液制备:将复苏后的艰难梭菌划线接种至血平板厌氧培养48h,用接种环挑取艰难梭菌单菌落,接种到含有约5mL厌氧液体培养基的灭菌试管中,厌氧培养箱中37℃培养18~24h。用细菌密度仪测试菌液浓度,使OD600吸收值>1.0。用厌氧液体培养基将菌液稀释100倍,使菌液的浓度大约为1×106CFU/mL,作为菌悬液以备用。
2.3最小抑菌浓度(MIC)测定:在96孔板中,第1列加入液体培养基174.4μL,第2~11列加入液体培养基100μL。随后,向第1列加入浓度为1mg/mL的药液25.6μL,吹打混匀后吸出100μL至第2孔中,依次类推。稀释完毕后,在每孔中加入上述浓度为1×106CFU/mL菌悬液100μL,使每孔中药物浓度依次为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/mL。同时设空白对照组、DMSO对照组、阳性药物对照组(甲硝唑、万古霉素、硝唑尼特),每组2个平行。
将96孔板放入厌氧培养箱中,37℃厌氧培养24h后观察结果,在黑暗背景下肉眼观察,96孔板每孔中混合物清亮,孔底无菌落形成的最低浓度即为化合物的MIC值。上述试验重复2次。
2.4最小杀菌浓度(MBC)测定:用移液器从2.2.3项下已观察MIC结果的微孔板上吸取培养液100μL,接种于血平板上,涂匀,37℃厌氧培养48h,观察结果,以无细菌生长的最低浓度为细菌的MBC值。
3、试验结果
甘草查尔酮A对艰难梭菌具有显著的体外抑制活性,对艰难梭菌ATCC43255、BAA1803、CICC22951的MIC值均为4μg/mL、对照药物甲硝唑、万古霉素和硝唑尼特具有显著的体外抑制艰难梭菌活性,具体结果见表1。
表1甘草查尔酮A对艰难梭菌的最小抑菌浓度测定结果
甘草查尔酮A对艰难梭菌具有显著的体外杀菌活性,对艰难梭菌ATCC43255、BAA1803、CICC22951的MBC值均为16μg/mL、对照药物甲硝唑、万古霉素和硝唑尼特对三种艰难梭菌具有不同程度的杀菌活性,但最小杀菌浓度与最小抑菌浓度相比,均有不同程度的升高,具体结果见表2。
表2甘草查尔酮A对艰难梭菌的最小杀菌浓度测定结果
实施例2:甘草查尔酮A对艰难梭菌的杀菌曲线测定
1、试验材料
菌株:艰难梭菌(ATCC43255),购自美国ATCC公司。
试剂:厌氧液体培养基,北京陆桥技术股份有限公司;琼脂购自广东环凯生物科技有限公司;试验仪器:超净工作台,高压灭菌锅,厌氧培养箱,电子分析天平,细胞密度计,移液器,Direct-Q 3超纯水系统。
2、试验方法
2.1药液配制:将甘草查尔酮A用DMSO配成浓度为1mg/mL的药液,待用。
2.2菌液制备:用接种环挑取艰难梭菌单菌落,接种到含有约5mL厌氧液体培养基的灭菌试管中,厌氧培养箱中37℃培养18~24h。用细菌密度仪测试菌液浓度,使OD600吸收值>1.0,备用。
2.3杀菌曲线测定:取灭菌试管,吸取5ml上述菌悬液,用移液器加入相应体积的甘草查尔酮A药液,使浓度为4×MIC(16μg/mL)。混匀后放入厌氧培养箱,37℃厌氧培养。分别于0h、0.5h、1h、2h、4h从各试管中吸取200μL菌液,用厌氧液体培养基连续稀释至106倍。然后吸取不同稀释倍数的菌液100uL,涂布至厌氧琼脂板上,37℃厌氧培养48h后进行菌落计数。同时设空白对照组。
3试验结果
当菌液中加入16μg/mL浓度的甘草查尔酮A时,对细菌产生显著的抑制作用。与空白对照组相比,0.5h、1h和2h时下降至检测限以下。甘草查尔酮A对艰难梭菌呈现出快速的杀菌效果。具体结果见图1。
实施例3:细胞毒性试验
1、试验材料
Ccaco-2细胞,中国科学院上海细胞库;CCK-8细胞活力检测试剂盒,西格玛试剂公司;二氧化碳培养箱,德国memmert;酶标仪,美国赛默飞世尔;96孔板、MEM培养基、胎牛血清、非必须氨基酸,均购自美国赛默飞世尔。
2、试验方法
取对数生长期Caco-2细胞,调整细胞密度至1×105细胞/mL的密度接种在无菌96孔板中,每个孔中加入100μL细胞悬液,并在37℃,5%CO2的培养箱中培养24小时,弃掉原来的培养基,然后加入100μL不同浓度的甘草查尔酮A溶液(1.5625、3.125、6.25、12.5、25、50μg/mL),并为每个浓度设置6个平行的重复孔。将细胞培养12h后,每孔加入10μL的CCK-8溶液,放入细胞培养箱中继续培养1-2h后,用酶标仪测量450nm处的OD值。根据OD值带入计算公式,计算半数抑制浓度(IC50)值。
3、试验结果
根据测定结果,计算得甘草查尔酮A对Caco-2细胞的IC50为202.7μg/mL。该结果提示,甘草查尔酮A对Caco-2细胞无显著的细胞毒性,未来临床使用时具有较高的安全性。
实施例4:甘草查尔酮A对艰难梭菌感染小鼠的体内抑菌活性试验
1、试验材料
试验动物:6周龄BALB/c小鼠,雄性,体重(20±2)g,购自中国农业科学院兰州兽医研究所。
试剂:卡那霉素、庆大霉素、粘菌素、万古霉素、甲硝唑、林可霉素,购自sigma公司;羧甲基纤维素钠,国药集团化学试剂有限公司。
2、试验方法
将万古霉素、甘草查尔酮A按剂量分别悬浮至1%的羧甲基纤维素钠溶液中,涡旋混匀,制成药物混悬液,4℃保存,备用。
将32只BALB/c小鼠依体重随机分为4组,每组8只,分别为正常组、感染组、甘草查尔酮A组(50mg/kg)和万古霉素组(50mg/kg)。适应饲养一周后,饮用水中添加卡那霉素0.4mg/mL、庆大霉素0.035mg/mL、粘菌素850U/mL、甲硝唑0.215mg/mL、万古霉素0.045mg/mL,自由饮水饲养5天。然后饮水换为灭菌水饲喂3天。感染前1天,一次性腹腔注射10mg/kg的克林霉素。
将艰难梭菌ATCC43255接种至液体培养基厌氧培养18h,3500g离心5min,弃去上清液,沉淀用生理盐水悬浮,制成浓度约为1×109CFU/ml的菌液,备用。除正常组外,其余各组每只小鼠灌胃0.2mL上述菌液,建立艰难梭菌感染小鼠试验模型。感染后16h第1次给药,药物组灌服给予剂量50mg/kg的甘草查尔酮A和50mg/kg万古霉素药物混悬液0.2mL,正常组和感染组灌服等体积的1%羧甲基纤维素钠溶液,每天1次,连续5天。感染后继续饲养7天,期间观察小鼠腹泻、被毛、姿态、粪便形态和及死亡状况,给药前称重,7天后小鼠全部脱臼处死。
3、试验结果
感染对照组小鼠感染艰难梭菌16h后,出现不同程度湿尾、竖毛、弓背、粪便不成型症状,体重显著下降。至感染后第2天,症状严重的小鼠出现死亡。至感染后第4天,小鼠症状逐渐缓解,体重逐渐恢复。但给药组和感染组在体重和死亡率指标上有显著差异。结果见图2和图3。
从图2可以看出,感染对照组小鼠在感染后第2天即出现死亡,存活率为62.5%,第3天时存活率50.0%,第4天至第7天无小鼠死亡。甘草查尔酮A组在感染后7天内,未出现小鼠死亡,存活率为100%。万古霉素对照组在感染后第4天死亡小鼠,存活率87.5%,至第7天,未出现小鼠死亡。正常组小鼠全部存活。
经数据分析比较,在存活率指标方面,甘草查尔酮A组与感染组差异极显著(P<0.01);万古霉素对照组与感染组差异显著(P<0.05);甘草查尔酮A组与万古霉素组之间无显著差异(P>0.05)。
从图3可以看出,艰难梭菌感染小鼠后,体重显著下降,与正常组相比,差异极显著(P<0.01)。在没有药物干预和治疗的情况下,感染小鼠的体重至第2天和第3天下降至最低。从各给药组和感染组相比来看:
感染后第1天,正常组体重明显高于感染组、甘草查尔酮A组和万古霉素组,差异极显著(P<0.01),其它各组之间无显著差异;
感染后第2天,正常组体重明显高于感染组和甘草查尔酮A组(P<0.05),极显著高于万古霉素组(P<0.01),其它各组之间无显著差异;
感染后第3天,正常组体重显著高于高于感染组、甘草查尔酮A组和万古霉素组,差异极显著(P<0.01),甘草查尔酮A组小鼠体重显著高于万古霉素组,差异显著(P<0.05);
感染后第4天,正常组体重显著高于感染组和甘草查尔酮A组,差异显著(P<0.05),极显著高于万古霉素组(P<0.01);其它各组之间无显著差异;
感染后第5天,正常组体重显著高于万古霉素和甘草查尔酮A组,差异显著(P<0.05),其它各组之间无显著差异;
感染后第6天,正常组体重显著高于万古霉素组,差异显著(P<0.05),其它各组之间无显著差异;
感染后第7天,各给药组和感染组小鼠的体重逐渐恢复,尽管正常组体重高于其它各组,但差异不显著(P>0.05)。另外,由于感染组有3只小鼠和1只小鼠分别在感染后第2天和第3天死亡,存活小鼠体况较好,致使感染组小鼠体重反而高于甘草查尔酮A组和万古霉素组。
综合分析实验小鼠死亡率和体重变化可以得出如下结论:小鼠感染艰难梭菌后,体重迅速下降,不采取药物治疗,死亡率高达50%;甘草查尔酮A可显著降低艰难梭菌感染后小鼠的死亡率,缓解症状,减轻体重下降,在相同剂量50mg/kg时,治疗效果优于万古霉素。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (4)
2.根据权利要求1所述的甘草查尔酮A在制备抗艰难梭菌感染药物中的应用,其特征在于:所述甘草查尔酮A在制备治疗由艰难梭菌感染引起的人和动物的腹泻或结肠炎药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的甘草查尔酮A在制备抗艰难梭菌感染药物中的应用,其特征在于:所述甘草查尔酮A为主要药物活性成分药物,包括其药学上可接受的载体和赋形剂,制成药学上可接受的剂型。
4.根据权利要求3所述的甘草查尔酮A在制备抗艰难梭菌感染药物中的应用,其特征在于:所述药学上可接受的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、丸剂、合剂。
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