CN113474354A - 酰胺的制造方法 - Google Patents

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Abstract

一种酰胺的制造方法，包括：通过将包含羧酸或羧酸活性种以及有机溶剂的第1组合物与包含具有至少1个羧基的胺和水的第2组合物混合，使得所述羧酸或所述羧酸活性种与所述胺反应，得到酰胺。

Description

酰胺的制造方法
技术领域
本发明涉及酰胺的制造方法。
本专利申请要求基于2019年2月28日在日本提出的专利申请2019-036628的优先权，并将其内容援引至本文。
背景技术
在肽合成中，使氨基酸的羧基活化，并与氨基酸的氨基反应，发生偶联反应，从而形成酰胺键，通过反复进行该反应，可以使氨基酸逐渐伸长。作为使羧基活化的方法，已知有几种方法。有：使用活化度弱的缩合剂，在抑制异构化和副产物生成的同时合成肽的方法；或者使用活化剂在短时间内合成肽的方法。
作为使用高活性的活化剂使所述羧基活化的方法，有酸氯化物法和酸酐法。与使用活化度弱的缩合剂的活性法相比，这些酸氯化物法或酸酐法具有活化剂的结构简单、单价便宜、并且来自活化剂的副产物的生成少等优点。
为了防止除了期望的反应以外的反应，在肽合成中用作原料的氨基酸通常使用官能团被保护基保护的保护氨基酸。在上述的肽合成中，以往，在使氨基反应的氨基酸中使用羧基被保护了的保护氨基酸。
但是，在使用保护氨基酸的情况下，由于每个偶联反应都需要脱保护的工序，因此必须反复进行脱保护和偶联反应这二者，工序变得复杂。因此，需要能够使用无保护氨基酸的制作方法。
在非专利文献1～6中，描述了一种肽合成的方法，该方法包括使羧酸与活化剂反应，生成作为中间体的活性种，将该活性种与羧基不被保护的无保护氨基酸进行偶联的工序。作为活性种，可以示例出苯并三唑酰胺、五氟苯酚酯、叠氮酸酯、酸氟化物、对硝基苯酚酯、琥珀酰亚胺酯、混合酸酐、酰氧基羟基苯甲酰胺等活化酰基物等。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：A.R.Katritzky,P.Angrish,E.Todadze,I.Ghiviriga,Bioorg.Med.Chem.Lett.,Vol.17(2007)6000-6002。
非专利文献2：S.B.Tsogoeva,S.B.Jagtap,Z.A.Ardemasova,V.N.Kalikhevich,Eur.J.Org.Chem.(2004)4014-4019。
非专利文献3：P.Gagnon,X.Huang,E.Therrien,J.W.Keillor,TetrahedronLett.,Vol.43(2002)7717-791。
非专利文献4：G.W.Anderson,J.E.Zimmerman,F.M.Callahan,J.Am.Chem.Soc.,Vol.86(1964)1839-11842。
非专利文献5：Y.-H.Chen,P.-H.Sung,K.Sung,Amino Acids,Vol.38(2010)839-845。
非专利文献6：D.S.Kemp,S-W.Wang,J.Rebek Jr.,R.C.Mollan,C.Banquer,G.Subramanyam,Tetrahedron,Vol.30(1974)3955-3967。
发明内容
本发明要解决的课题
通常，活化酰基物(活性种)难溶于水，无保护氨基酸难溶于有机溶剂。因此，在有机相中进行活性种的生成反应，在有机相与水相的双相体系的界面处进行与无保护氨基酸的偶联反应，以进行肽合成。或者，将所得的活性种从有机相中分离出来，并在水或有机溶剂或它们的混合溶剂中进行与无保护氨基酸的偶联反应，以进行肽合成。但是，在双相体系的界面处进行偶联反应的方法中，存在主反应变慢，因副反应而引起的产率降低、发生差向异构化等问题。在分离活性种的方法中，存在增加分离步骤等问题。
研究了使用用于将无保护氨基酸溶于有机相的试剂等方法，但无论哪种方法，都存在需要增加工序或试剂的精制工序的缺点。
本发明是为了解决上述问题而完成的，其目的在于提供一种可以使用无保护氨基酸等具有至少1个羧基的胺作为原料，且反应效率良好、难以发生生成差向异构体等副反应的酰胺制造方法。
用于解决课题的手段
为了解决上述课题，本发明人经过深入研究，结果发现，通过将生成活性种的有机相和包含具有至少1个羧基的胺的水相混合来进行反应，可以解决上述课题，因此完成了本发明。
即，本发明具有以下方式。
(1)一种酰胺的制造方法，包括：通过将
第1组合物，其包含羧酸或羧酸活性种以及有机溶剂；与
第2组合物，其包含具有至少1个羧基的胺和水
混合，使得所述羧酸或所述羧酸活性种与所述胺反应，得到酰胺。(2)根据上述(1)所述的酰胺的制造方法，包括：在所述混合之前使羧酸活化，得到所述羧酸活性种。
(3)根据上述(1)或(2)所述的酰胺的制造方法，包括：通过将
第1组合物，其包含使混合羧酸和活化剂所得的混合物反应而生成的产物，以及有机溶剂；与
第2组合物，其包含具有至少1个羧基的胺和水，
混合，使得所述产物与所述胺反应，得到酰胺。
(4)根据上述(3)所述的酰胺的制造方法，包括：在所述混合之前使混合羧酸和活化剂所得的混合物反应。
(5)根据上述(1)～(4)中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，所述第1组合物包含所述羧酸活性种，所述羧酸活性种为选自由混合酸酐、混合碳酸酐、叠氮酸酯、酸卤化物、苯并三唑酰胺、五氟苯酚酯、对硝基苯酚酯、以及琥珀酰亚胺酯构成的组中的任意一种以上。
(6)根据上述(5)所述的酰胺的制造方法，其中，所述混合酸酐由选自由氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸2,4-二甲基-3-戊酯、溴甲酸异丙酯、溴甲酸异丁酯、溴甲酸乙酯、以及溴甲酸2,4-二甲基-3-戊酯构成的组中的任意一种以上合成。
(7)根据上述(3)～(6)中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，所述活化剂为卤代甲酸酯，
所述第1组合物包含：使混合羧酸、所述卤代甲酸酯、活化所述卤代甲酸酯的第2碱所得的混合物反应而生成的产物，以及有机溶剂。
(8)根据上述(7)所述的酰胺的制造方法，其中，活化所述卤代甲酸酯的第2碱为选自由叔胺、4-甲基吗啉、吡啶、吡啶衍生物、咪唑、咪唑衍生物以及1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷构成的组中的任意一种以上。
(9)根据上述(1)或(2)所述的酰胺的制造方法，包括：通过将
第1组合物，其包含使混合第一羧酸和第二羧酸所得的混合物反应而生成的产物、以及有机溶剂；与
第2组合物，其包含具有至少1个羧基的胺和水
混合，使得所述产物与所述胺反应，得到酰胺。
(10)根据上述(9)所述的酰胺的制造方法，包括：在所述混合之前使混合第一羧酸和第二羧酸所得的混合物反应。
(11)根据上述(10)所述的酰胺的制造方法，其中，所述第1组合物包含：将所述第一羧酸、所述第二羧酸、光气、或者在反应体系内分解生成光气的光气等价体混合，并使所述羧酸彼此脱水缩合而成的产物；以及所述有机溶剂。
(12)根据上述(1)～(11)中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，所述羧酸为氨基酸或氨基酸衍生物。
(13)根据上述(1)～(12)中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，所述胺为氨基酸或氨基酸衍生物。
(14)根据上述(1)～(13)中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，所述胺为侧链的官能团可被保护、氨基和羧基不被保护的无保护氨基酸。
(15)根据上述(12)～(14)中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，所述氨基酸或氨基酸衍生物为构成蛋白质并且作为遗传信息而被编码的20种氨基酸或其衍生物。
(16)根据上述(1)～(15)中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，在流通系反应装置中进行所述第1组合物和所述第2组合物的混合。
(17)根据上述(16)所述的酰胺的制造方法，其中，在所述流通系反应装置中，所述第1组合物的供给速度为2mL/分钟以上，所述第2组合物的供给速度为2mL/分钟以上。
(18)根据上述(1)～(17)中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，所述第2组合物、或者所述第1组合物和所述第2组合物的混合物包含碱。
(19)根据上述(1)～(18)中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，在所述第2组合物中，相对于100体积％的相当于溶剂的成分，水的含量的比例为10～100体积％。
(20)根据上述(1)～(19)中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，所述有机溶剂与水相溶。
本发明的效果
根据本发明，能够提供一种可以使用具有至少1个羧基的胺作为原料，且反应效率良好、难以发生生成差向异构体等副反应的酰胺的制造方法。
附图说明
[图1]是表示流通系反应装置1的示意性构成的示意图。
具体实施方式
以下，对本发明的酰胺的制造方法的实施方式进行说明。
《酰胺的制造方法》
实施方式的酰胺的制造方法包括：通过将
第1组合物，其包含羧酸或羧酸活性种、以及有机溶剂；与
第2组合物，其包含具有至少1个羧基的胺、以及水混合，使得所述羧酸或所述羧酸活性种与所述胺反应，得到酰胺。
上述实施方式的酰胺的制造方法也可以包括在所述混合之前使羧酸活化，得到所述羧酸活性种。
另外，实施方式的酰胺的制造方法包括：通过将
第1组合物，其包含使混合第一羧酸和第二羧酸所得的混合物反应而生成的产物、或者使混合羧酸和活化剂所得的混合物反应而生成的产物，以及有机溶剂；与
第2组合物，其包含具有至少1个羧基的胺、以及和水
混合，使得所述产物与所述胺反应，得到酰胺。
上述实施方式的酰胺的制造方法也可以包括在所述混合之前使混合第一羧酸和第二羧酸所得的混合物反应、或者使混合羧酸和活化剂所得的混合物反应。
需要说明的是，这里所说的混合是指在反应体系中添加原料等物质的操作，在反应体系内混合这些物质时，原料等也可以变化为与添加前不同的物质。
混合第一羧酸和第二羧酸所得的混合物、或者混合羧酸和活化剂所得的混合物也可以预先包含所述有机溶剂。
<第1实施方式>
本实施方式的酰胺的制造方法包括以下工序1-1～2-1。
需要说明的是，以下有时将工序1-1、后述的工序1-2、工序1-2-1简称为“工序1”)。另外，以下有时将工序2-1、后述的工序2-2、工序2-2-1简称为“工序2”。
本实施方式的酰胺的制造方法是将作为羧酸活性种的酸酐用作所述产物的方法。
工序1-1：使羧酸彼此脱水缩合，得到包含酸酐和有机溶剂的第1组合物的工序。
工序2-1：通过将所述工序1-1所得的第1组合物与包含具有至少1个羧基的胺和水的第2组合物混合，使得所述酸酐与所述胺反应来制造酰胺的工序。
以下，对上述各工序进行说明。需要说明的是，本发明涉及的酰胺的制造方法的反应不限于下述各工序中示例的反应。
<工序1-1>
工序1-1是使羧酸彼此脱水缩合，得到包含酸酐和有机溶剂的第1组合物的工序。
第1组合物可以包含：使混合羧酸、以及光气或者在反应体系内分解生成光气的光气等价体所得的混合物反应而生成的产物，以及有机溶剂。
使所述羧酸彼此与光气或者在反应体系内分解生成光气的光气等价体反应，使得所述羧酸彼此脱水缩合，从而得到酸酐。
羧酸只要在分子的末端具有羧基即可，可以由下述通式(1)表示。
[化学式1]
Figure BDA0003224107490000071
(式中，R1为氢原子或一价的有机基团。)
羧酸也可以是去质子化而成的羧酸根离子，可以由下述通式(1i)表示。
[化学式2]
Figure BDA0003224107490000072
(式中，R1为氢原子或一价的有机基团。)
例如，在反应体系内有N,N-二异丙基乙胺(DIEA)等亲核性低的碱的存在下，放置羧酸，可以实现羧酸的去质子化。
在碱的存在下是指在添加了碱的溶剂中，因此，第1组合物也可以包含：使混合所述第一羧酸、所述第二羧酸、DIEA等亲核性低的碱、以及光气或者在反应体系内分解生成光气的光气等价体所得的混合物反应而生成的产物，以及有机溶剂。该混合物也可以预先包含所述有机溶剂。对该碱的种类没有特别的限定，只要其能够在反应体系内使羧酸去质子化即可。
在实施方式涉及的酰胺的制造方法的工序1-1中，使由下述通式(1)所表示的羧酸与由下述通式(1)’所表示的羧酸彼此脱水缩合，得到由下述通式(2)所表示的酸酐。所述酸酐例如可以通过使羧酸与光气或者在反应体系内分解生成光气的光气等价体反应来得到。
[化学式3]
Figure BDA0003224107490000081
(式中，R1和R2分别独立地为氢原子或一价的有机基团。)
光气等价体是在反应体系内分解生成光气的物质，在合成反应中可以用作实质上与光气相同的物质。作为光气等价体，可以列举出双光气、三光气等。
所述脱水缩合可以使不同种类的羧酸彼此脱水缩合，也可以使相同种类的羧酸彼此脱水缩合。即，上述通式(1)和(1)’中的R1和R2可以相同，也可以彼此不同。
在R1和R2相同的情况下，由通式(2)所表示的酸酐为对称酸酐。在R1和R2相同的情况下，在后述的工序2-1中所生成的酰胺的反荷阴离子与活化前的羧酸根离子相同。反荷阴离子有时会与酰胺发生自身反应，但是如果反荷阴离子与成为酸酐前的羧酸根离子相同，则即使发生自身反应，产物也与对称酸酐相同。
因此，在R1和R2相同的情况下，在反应体系中所得的酰胺的种类变得均匀，有利于容易计划性地获得目标种类的产物。
所述羧酸优选为氨基酸或氨基酸衍生物。这里的羧酸包含作为羧酸活性种的前体的羧酸。所述氨基酸优选为α-氨基酸。另外，通常，生物体内构成肽或蛋白质的氨基酸为L型，因此所述氨基酸可以为L型。所述α-氨基酸可以是由下述通式(1-1)所表示的化合物。
[化学式4]
Figure BDA0003224107490000082
(式中，R0表示氨基酸的侧链。)
所述氨基酸可以是生物体内构成肽或蛋白质并且作为遗传信息而被编码的20种氨基酸。作为这些氨基酸，可以列举出丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸。另外，所述氨基酸也可以是胱氨酸等未被编码为遗传信息的种类的氨基酸。
例如，关于上述通式(1-1)中的R0，在所述氨基酸为丙氨酸的情况下为“-CH3”；在甘氨酸的情况下为“-H”；在缬氨酸的情况下为“-CH(CH3)2”；在异亮氨酸的情况下为“-CH(CH3)CH2CH3”。其他氨基酸也同样。
在上述通式(1)和(1)’为氨基酸的情况下，-R1和-R2可以均为-CH(R0)NH2。
所述氨基酸也可以不是α-氨基酸。例如可以为β-丙氨酸等β-氨基酸。
所述羧酸也可以为氨基酸衍生物。氨基酸衍生物是指具有与氨基酸实质上相同性质的化合物，可以是天然存在的天然型化合物，也可以是与天然型不同的具有修饰、加成、官能团的取代等变化等的化合物。
作为具有与氨基酸实质上相同性质的情况的一个例子，可以列举出能够被以氨基酸为基质的酶吸收的情况，或者能够与氨基酸键合的分子键合的情况。
作为氨基酸衍生物，可以列举出氨基酸中的1个以上的氢原子或基团被除此以外的基团(取代基)取代后的物质。作为氨基酸衍生物的一个例子，可以列举出官能团被保护基保护的保护氨基酸。保护基具有使反应性的官能团失活的作用。保护基也可以脱保护，使得被保护的官能团恢复到被保护之前的状态。这里所说的官能团被保护是指构成所述官能团的原子被保护基取代。作为被保护基保护的部位，可以列举出选自由氨基、羧基以及侧链构成的组中的任意一种以上的部位。包含在侧链中的官能团的1处或2处以上可以被保护基保护。在该工序1中，为了防止除羧基以外的反应性官能团的反应，优选使氨基和/或侧链的官能团被保护。
对保护基的种类没有特别地限定，可以根据被保护的官能团的种类适当地选择。例如，作为氨基的保护基，可以列举出氨基甲酸酯系或磺酰胺系、酰基系、烷基系等保护基，但不限于这些。
作为氨基甲酸酯系的保护基，可以列举出2-苄氧羰基(有时缩写为-Z或-Cbz)、叔丁氧羰基(有时缩写为-Boc)、烯丙氧羰基(有时缩写为-Allloc)、2,2,2-三氯乙氧羰基(有时缩写为-Troc)、2-(三甲基硅基)乙氧羰基(有时缩写为-Teoc)、9-芴甲氧羰基(有时缩写为-Fmoc)、对硝基苄氧羰基(有时缩写为-Z(NO2))、对联苯基异丙氧羰基(有时缩写为-Bpoc)等。
作为磺酰胺系的保护基，可以列举出对甲苯磺酰基(有时缩写为-Ts或-Tos)、2-硝基苯磺酰基(有时缩写为-Ns)、2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(有时缩写为-Pbf)、2,2,5,7,8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(有时缩写为-Pmc)、1,2-二甲基吲哚-3-磺酰基(有时缩写为-MIS)等。
第1组合物包含有机溶剂。有机溶剂是能够溶解羧酸或羧酸活性种的有机化合物，优选在1个大气压25℃时为液体。通过使第1组合物包含有机溶剂，可以良好地溶解羧酸或羧酸活性种。特别地，即使是具有保护基的氨基酸衍生物、或肽、它们的活性种，也可以良好地溶解。有机溶剂优选为可与水相溶的溶剂，优选为极性溶剂，从反应性的观点来看，更优选为非质子性极性溶剂。通过使用与水具有相溶性的溶剂，与包含在第2组合物中的水的混合状态变得良好，从而可以提高反应效率。
作为第1组合物中的有机溶剂，例如可以列举出乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、1,4-二恶烷等。
相对于100质量％的第1组合物，有机溶剂的含量的比例优选为10质量％以上，优选为10～99质量％，更优选为40～95质量％，进一步优选为60～90质量％。通过使第1组合物以上述比例包含有机溶剂，可以良好地进行反应。特别是在使用流通系反应装置的情况下，通过以上述比例包含有机溶剂，流经装置的流路内的组合物的流通变得良好，从而可以良好地进行反应。
从适用于流通系反应装置的观点来看，有机溶剂优选在1个大气压25℃时为液体。
在第1组合物中，相对于100体积％的相当于溶剂的成分，所述有机溶剂的含量的比例优选为50体积％以上，优选为50～100体积％，更优选为80～100体积％。
<工序2-1>
工序2-1是通过将所述工序1-1中所得的第1组合物与包含具有至少1个羧基的胺和水的第2组合物混合，使得酸酐与所述胺反应来制造酰胺的工序。
在实施方式涉及的酰胺的制造方法的工序2-1中，使由下述通式(2)所表示的酸酐与由下述通式(6)所表示的胺反应，得到由下述通式(7)所表示的酰胺。
在该工序中，优选在碱性条件下使所述羧酸或所述羧酸活性种与所述胺反应。碱性条件是指在添加了(例如)碱(B)(但是，不包括该胺)的溶剂中。例如，第1组合物和第2组合物的混合物可以包含碱(B)，例如，所述第2组合物可以包含碱(B)。据认为：通过在反应体系内包含碱(B)，可以提高胺作为亲核剂的反应性。
[化学式5]
Figure BDA0003224107490000111
(式中，R1、R2、R3和R4分别独立地为氢原子或一价的有机基团。)
作为碱(B)，例如可以列举出：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等碱金属的氢氧化物；氢氧化钙、氢氧化钡等碱土类金属的氢氧化物；碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯等碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐；四甲基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵等季铵氢氧化物等。
作为碱(B)，优选选自由氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、四甲基氢氧化铵以及四丁基氢氧化铵构成的组中的任意1种以上。
所述胺优选为氨基酸或氨基酸衍生物。
作为氨基酸和氨基酸衍生物，可以列举出上述羧酸中示例的物质。
在上述通式(6)为氨基酸的情况下，-R3和-R4例如可以为-H和-CH(R0)COOH。
作为氨基酸衍生物的一个例子，可以列举出官能团被保护基保护了的保护氨基酸。作为被保护基保护的部位，只要保护氨基酸具有至少1个羧基即可，可以列举出选自由氨基、羧基以及侧链构成的组中的任意一种以上的部位。包含在侧链中的官能团的1处或2处以上可以被保护基保护。
所述胺具有至少1个羧基。
在所述胺为氨基酸的情况下，氨基酸的羧基(包括可以包含在氨基酸的侧链中的羧基)当中至少1个羧基不被保护，是自由的羧基。
在所述胺为氨基酸的情况下，优选氨基酸的羧基(但是，不包括可以包含在氨基酸侧链中的羧基)不被保护。即，优选的是，形成肽的主链部分的羧基不被保护。
为了防止除氨基以外的反应性官能团的反应，所述胺中，可以只有侧链的官能团被保护。
所述胺可以是侧链的官能团可被保护、形成肽的主链部分的氨基和羧基不被保护的无保护氨基酸。
所述胺也可以是氨基、羧基以及侧链的所有部位都不被保护修饰的无保护氨基酸。
作为所述氨基酸，可以列举出构成蛋白质并作为遗传信息而被编码的20种氨基酸，或者具有至少1个羧基的其衍生物。
所述胺是构成蛋白质并作为遗传信息而被编码的20种氨基酸，可以是侧链的官能团可被保护、形成肽的主链部分的氨基和羧基不被保护的无保护氨基酸，也可以是氨基、羧基以及侧链的所有部位都不被保护修饰的无保护氨基酸。
对保护基的种类没有特别地限定，可以根据被保护的官能团的种类进行适当地选择。有时只以中和成盐的形式进行羧基的保护，但通常以酯的形式保护。作为酯，除了甲基、乙基等烷基酯以外，也可以列举出苄酯(有时省略为Bn或BZl))等，但不限于这些。
第2组合物包含水。通过使第2组合物包含水，即使是氨基酸的羧基不被保护的氨基酸等具有至少1个羧基的胺，也可以良好地溶解。
第2组合物也可以进一步包含除水以外的其他溶剂，也可以进一步包含有机溶剂。作为有机溶剂，可以列举出上述第1组合物中示例的有机溶剂。另外，第2组合物可以包含与第1组合物所包含的有机溶剂相同种类的有机溶剂。
相对于100质量％的第2组合物，水的含量的比例可以为20质量％以上，也可以为20～99质量％，也可以为30～99质量％，也可以为30～60质量％。通过以这样的比例包含水，可以良好地促进反应。特别地，在第2组合物、或者第1组合物和第2组合物的混合物包含碱的情况下，通过以上述的下限值以上的比例包含水，可以促进碱的溶解，从而反应效率变得更好。另外，在使用流通系反应装置的情况下，通过以上述的下限值以上的比例包含水，可以提高装置内的组合物的流通性，从而反应效率变得更好。
在第2组合物中，相对于100体积％的相当于溶剂的成分，水的含量的比例可以为10体积％以上，也可以为10～100体积％，也可以为15～80体积量％，也可以为20～60体积％。通过以这样的比例包含水，可以更好地促进反应。
从同样的观点来看，在第2组合物中，相对于100体积％的相当于溶剂的成分，有机溶剂的含量的比例可以为0～90体积％，也可以为20～85体积量％，也可以为40～80体积％。
在第1组合物和第2组合物的混合物中，相对于100体积％的相当于溶剂的成分，水的含量的比例可以为5体积％以上，也可以为5～60体积％，也可以为10～50体积％，也可以为20～40体积％。通过以这样的比例包含水，即使是具有至少1个羧基的胺，也可以良好地溶解，从而可以良好地促进反应。另外，通过以上述的上限值以下的比例包含水，可以抑制羧酸活性种的水解，因此优选。
在第1组合物和第2组合物的混合物中，相对于100体积％的相当于溶剂的成分，有机溶剂的含量的比例可以为10体积％以上，也可以为40～95体积％，也可以为50～90体积％，也可以为60～80体积％。即使在以这样的比例包含有机溶剂的情况下，根据实施方式的酰胺的制造方法，也可以良好地促进反应。
第1组合物和第2组合物的混合物可以包含水和有机溶剂，相对于100体积％的相当于溶剂的成分，可以是水的含量的比例为5～60体积％、且有机溶剂的含量的比例为40～95体积％；也可以是水的含量的比例为10～50体积％、且有机溶剂的含量的比例为50～90体积％；也可以是水的含量的比例为20～40体积％、且有机溶剂的含量的比例为60～80体积％。
根据实施方式的酰胺的制造方法，可以提供一种反应效率良好、且难以生成酰胺的差向异构体的酰胺制造方法。
在传统的酰胺制造方法中，在生成羧酸活性种之后，将其从溶剂中分离出来，然后在水或有机溶剂或水和有机溶剂的混合溶剂中进行与无保护氨基酸反应的操作。该方法需要额外的分离工序，并且在该工序中可能产生差向异构体。
另一方面，根据实施方式的酰胺制造方法，通过将包含羧酸活性种和有机溶剂的第1组合物与包含所述胺和水的第2组合物混合，容易使所生成的反应性高的羧酸活性种立即与目标胺反应，可以缩短羧酸活性种处于活化状态下的时间，从而提高反应效率，并且有效地抑制不期望的副反应产物的生成。
<第2实施方式>
本实施方式的酰胺的制造方法包括以下工序1-2～2-2。
工序1-2：通过使混合羧酸和活化剂所得的混合物反应，以得到包含羧酸活性种和有机溶剂的第1组合物的工序。
工序2-2：通过将所述工序1-2中所得的第1组合物与包含具有至少1个羧基的胺和水的第2组合物混合，使得所述酸性活性种与所述胺反应来制造酰胺的工序。
对于具有与上述<第1实施方式>相同构成的部分，省略其详细说明。
作为所述羧酸，可以列举出上述<第1实施方式>中示例的羧酸，作为所述胺，可以列举出上述<第1实施方式>中示例的胺，作为碱(B)，可以列举出上述<第1实施方式>中示例的碱(B)。
作为第1组合物中的有机溶剂，可以列举出上述<第1实施方式>中示例的有机溶剂。
作为第2组合物中的水、有机溶剂等溶剂，可以列举出上述<第1实施方式>中示例的那些。
需要说明的是，与上述第1实施方式同样地，在工序2-2中，优选在碱性条件下使所述羧酸或所述羧酸活性种与所述胺反应。碱性条件是指在添加了(例如)碱(B)的溶剂中。例如第1组合物和第2组合物的混合物可以包含碱(B)，例如所述第2组合物可以包含碱(B)。
(活化剂·羧酸活性种)
在本实施方式的酰胺的制造方法中，作为活化剂，可以使用使羧基活化的活化剂。
作为活化剂，可以示例出卤代甲酸酯、叠氮化剂、卤化剂、双(五氟苯基)碳酸酯、对硝基苯基氯甲酸酯。也可以将苯并三唑、五氟苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺等与N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)等缩合剂一起使用，并用作活化剂。
在本实施方式的酰胺的制造方法中，作为所述产物，可以生成作为羧酸活性种的混合酸酐、叠氮酸酯、羧酸卤化物、苯并三唑酰胺、五氟苯酚酯、对硝基苯酚酯、琥珀酰亚胺酯等活性种。
作为羧酸活性种，在生成混合酸酐的情况下，可以示例出使混合羧酸和卤代甲酸酯所得的混合物反应，得到由下述通式(II)所表示的混合酸酐。
[化学式6]
Figure BDA0003224107490000151
(式中，R11表示氢原子或一价的有机基团，R12表示氢原子或烃基。)
之后将详细说明生成混合酸酐作为羧酸活性种的实施方式。
作为羧酸活性物质，在生成叠氮酸酯的情况下，可以示例出使混合羧酸或混合酸酐与叠氮化剂所得的混合物反应，得到由下述通式(II-b)所表示的叠氮酸酯。
[化学式7]
Figure BDA0003224107490000161
(式中，R11b为氢原子或一价的有机基团。)
作为叠氮化剂，可以示例出选自由叠氮化钠、叠氮基三甲基硅烷、叠氮磷酸二苯酯、三丁基叠氮化锡、以及叠氮化四丁基铵构成的组中的任意一种以上。
作为羧酸活性种，在生成羧酸卤化物的情况下，可以示例出使有机溶剂、羧酸和卤化剂混合所得的混合物反应，得到由下述通式(II-C)所表示的羧酸卤化物。
[化学式8]
Figure BDA0003224107490000162
(式中，R11c表示氢原子或一价的有机基团，Y1表示卤素原子。)
Y1的所述卤素原子是F、Cl、Br、I等周期表中属于第17族的元素，优选Cl或Br。
作为所述羧酸卤化物，可以示例出羧酸氟化物、羧酸氯化物、羧酸溴化物等。
作为卤化剂，可以示例出各种卤化剂。
作为可用于获得羧酸氟化物的卤化剂，例如可以示例出N,N-二乙氨基三氟化硫、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫等。
作为可用于获得羧酸氯化物的卤化剂，例如可以示例出氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、磺酰氯、乙二酰氯等。
作为可用于获得羧酸溴化物的卤化剂，例如可以示例出三溴化磷等。
这些可以单独使用一种，也可以2种以上组合使用。
作为羧酸活性种，在生成苯并三唑酰胺的情况下，可以示例出使混合羧酸、苯并三唑、缩合剂所得的混合物反应，得到由下述通式(II-d)所表示的苯并三唑酰胺。
[化学式9]
Figure BDA0003224107490000171
(式中，R11d表示氢原子或一价的有机基团。)
作为羧酸活性种，在生成五氟苯酚酯的情况下，可以示例出使混合羧酸、五氟苯酚以及缩合剂，或者混合羧酸、双(五氟苯基)碳酸酯所得的混合物反应，得到由下述通式(II-e)所表示的五氟苯酚酯。
[化学式10]
Figure BDA0003224107490000172
(式中，R11e表示氢原子或一价的有机基团。)
作为羧酸活性种，在生成对硝基苯酚酯的情况下，可以示例出使混合羧酸、对硝基苯基氯甲酸酯所得的混合物反应，得到由下述通式(II-f)所表示的对硝基苯酚酯。在该反应中，可以进一步添加N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)，也可以进一步添加三乙胺等。
[化学式11]
Figure BDA0003224107490000173
(式中，R11f表示氢原子或一价的有机基团。)
作为羧酸活性种，在生成琥珀酰亚胺酯的情况下，可以示例出使混合羧酸、N-羟基琥珀酰亚胺、缩合剂所得的混合物反应，得到由下述通式(II-g)所表示的琥珀酰亚胺酯。
[化学式12]
Figure BDA0003224107490000181
(式中，R11g表示氢原子或一价的有机基团。)
由此，使用上述示例的使羧基活化的活化剂，并使混合羧酸以及活化剂所得的混合物反应，可以得到包含羧酸活性种和有机溶剂的第1组合物。
·混合酸酐
以下，对使用由上述通式(II)所表示的混合酸酐作为羧酸活性种的方法进行说明。
作为上述酰胺的制造方法，本实施方式的酰胺的制造方法包括以下工序1-2-1～2-2-1。
工序1-2-1：使混合羧酸和卤代甲酸酯所得的混合物反应，以得到包含混合酸酐和有机溶剂的第1组合物的工序。
工序2-2-1：通过将所述工序1-2-1中所得的第1组合物与包含具有至少1个羧基的胺和水的第2组合物混合，使得所述混合酸酐与所述胺反应来制造酰胺的工序。
以下，对上述各工序进行说明。需要说明的是，本发明涉及的酰胺的制造方法的反应不限于下述各工序中示例的反应。
<工序1-2-1>
工序1-2-1是使混合羧酸和卤代甲酸酯所得的混合物反应，以得到包含混合酸酐和有机溶剂的第1组合物的工序。
在实施方式涉及的酰胺的制造方法的工序1-2-1中，使由下述通式(I)所表示的羧酸与由下述通式(I)’所表示的卤代甲酸酯反应，得到由下述通式(II)所表示的混合酸酐。
[化学式13]
Figure BDA0003224107490000191
(式中，R11表示氢原子或一价的有机基团，R12表示氢原子或烃基，Y表示卤素原子。)
作为所述羧酸，可以列举出上述<第1实施方式>中示例的羧酸。
卤代甲酸酯中的卤代是指卤素原子与羰基键合。
作为R12的烃基，可以为脂肪族烃基，也可以为芳香族烃基(芳基)。所述脂肪族烃基可以为饱和脂肪族烃基(烷基)，也可以为不饱和脂肪族烃基，优选为烷基。
所述脂肪族烃基的碳原子数可以为1～20，也可以为1～15。
所述烷基可以为直链状、支链状以及环状中的任意一种。在环状的情况下，所述烷基可以为单环状或多环状中的任意一种。所述烷基的碳原子数可以为1～20，也可以为1～10，也可以为1～5。
作为直链状或支链状的所述烷基，可以示例出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3-乙基戊基、2,2,3-三甲基丁基、正辛基、异辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等。
Y的所述卤素原子是F、Cl、Br、I等周期表中属于第17族的元素，优选Cl或Br。
从更有效地抑制副反应的观点来看，由上述通式(I)’所表示的卤代甲酸酯中，优选的是，Y的所述卤素原子为Cl或Br、且R12的烃基为支链状的碳原子数为1～5的烷基，更优选为选自由氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸2,4-二甲基-3-戊酯、溴甲酸异丙酯、溴甲酸异丁酯、溴甲酸乙酯、溴甲酸2,4-二甲基-3-戊酯构成的组中的任意一种以上。
需要说明的是，在工序1-2的反应中，可以使活化所述卤代甲酸酯的第2碱与所述卤代甲酸酯反应，使得反应更容易进行。这里，活化后的卤代甲酸酯也包含在卤代甲酸酯的概念中。
第1组合物也可以包含：使混合羧酸、所述卤代甲酸酯、活化所述卤代甲酸酯的第2碱所得的混合物反应而生成的产物，以及有机溶剂。
所述第2碱是与所述卤代甲酸酯反应生成阳离子性活性种的物质，与作为工序1-2-1的产物的所述混合酸酐相比，优选所述第2碱与所述卤代甲酸酯优先反应，更优选为选自由叔胺、4-甲基吗啉、吡啶、吡啶衍生物、咪唑、咪唑衍生物以及1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷构成的组中的任意一种以上。
吡啶衍生物可以是吡啶的一个以上的氢原子被其他基团取代后的化合物，只要其具有碱性，则没有特别地限定，但是吡啶和吡啶衍生物优选是由下述通式(3-1)所表示的化合物。
[化学式14]
Figure BDA0003224107490000201
(式中，X1表示氢原子、或从下式(a)～(c)所示的组中选择的任意一种基团。)
[化学式15]
Figure BDA0003224107490000202
(式中，R31、R32、R33以及R34分别独立地表示烷基。R33和R34可以相互键合成环，所述烷基中的没有直接键合到R33或R34上的1个亚甲基也可以被氧原子取代。)
R31、R32、R33以及R34中的所述烷基可以为直链状、支链状以及环状中的任意一种。在环状的情况下，所述烷基可以为单环状或多环状中的任意一种。所述烷基的碳原子数可以为1～20，也可以为1～15，也可以为1～10。
作为直链状或支链状的所述烷基，可以示例出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3-乙基戊基、2,2,3-三甲基丁基、正辛基、异辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等。
由通式(3-1)所表示的化合物优选为由下述通式(3-1-1)所表示的化合物。在X1为除氢原子以外的由上式(a)～(c)所示的组中选择的任意一种基团的情况下，X1通过键合到相关位置，有效地起到供电子基团的作用，并且吡啶环的N原子的亲核性倾向于变得更好。
[化学式16]
Figure BDA0003224107490000211
(式(3-1-1)中，X1表示与上述式(3-1)中的X1相同的意义。)
在通式(3-1)所表示的化合物中，在X1是由上式(c)所示的基团，且R33和R34相互键合成环，所述烷基中的没有直接键合到R33或R34上的1个亚甲基被氧原子取代的情况下，包含由下式(3-1-2)所表示的4-吗啉基吡啶。
[化学式17]
Figure BDA0003224107490000212
咪唑衍生物可以是咪唑的一个以上的氢原子被其他基团取代后的化合物，只要其具有碱性，则没有特别地限定，但是咪唑和咪唑衍生物优选为由下述通式(3-2)所表示的化合物。
[化学式18]
Figure BDA0003224107490000221
(式中，R35和R36分别独立地为氢原子或烷基。)
作为R35和R36中的烷基，可以列举出R31、R32、R33和R34中的所述烷基中示例的烷基。
作为所述咪唑和咪唑衍生物，可以示例出作为优选的咪唑和N-甲基咪唑。
在由通式(3-2)所表示的化合物中，在R36为氢原子、且R35为甲基的情况下，包含由下式(3-2-1)所表示的N-甲基咪唑。
[化学式19]
Figure BDA0003224107490000222
关于叔胺，优选的是，键合到胺的N原子上的至少一个基团为甲基。更优选的是，键合到胺的N原子上的两个基团为甲基。通过将键合到叔胺的N原子上的至少一个基团设为甲基，N原子周围的立体阻碍变小，可以提高与所述卤代甲酸酯的反应效率。
根据上述观点，作为第2碱的优选方式，可以列举出4-甲基吗啉、N-甲基咪唑、N,N-二甲基苄胺、N,N-二甲基丁胺、N,N-二甲基烯丙基胺、1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)、N-甲基哌啶，但不限于这些。
<工序2-2-1>
工序2-2-1是通过将所述工序1-2-1中所得的第1组合物与包含具有至少1个羧基的胺和水的第2组合物混合，使得所述混合酸酐与所述胺反应来制造酰胺的工序。
在实施方式涉及的酰胺制造方法的工序2-2-1中，使由下述通式(II)所表示的混合酸酐与由下述通式(VI)所表示的胺反应，得到由下述通式(VII)所表示的酰胺。
[化学式20]
Figure BDA0003224107490000231
(式(VI)和式(VII)中的R11表示与上述式(II)中的R11相同的意义。式(V)’中的R12表示与上述式(II)中的R11相同的意义。式(VI)和式(VII)中的R13和R14分别独立地表示氢原子或一价的有机基团。)
根据实施方式的酰胺的制造方法，可以提供一种反应效率良好、且难以生成酰胺的差向异构体的酰胺制造方法。
<反应条件等>
在本实施方式中，工序1～工序2的反应时的各化合物的使用量可以考虑这些化合物的种类并根据目标反应进行适当地调节即可。
活化后的羧酸与胺在反应体系内的摩尔当量比(活化后的羧酸：胺)可以为10:1～1/10:1，也可以为5:1～1/5:1，也可以为3:1～1/3:1。根据实施方式的酰胺的制造方法，即使在使相对于羧酸接近等当量的相对较少的胺进行反应的情况下，也可以高效地制造酰胺。
在本实施方式中，各工序的反应时间可以根据反应温度等其他条件进行适当地调节即可。作为一个例子，工序1的反应时间可以为0.5秒钟～30分钟，也可以为1秒钟～5分钟，也可以为3秒钟～1分钟。工序2的反应时间可以为1秒钟～60分钟，也可以为3秒钟～30分钟，也可以为5秒钟～1分钟。
在第1组合物和第2组合物的混合物、或者所述第2组合物包含碱(B)的情况下，胺与碱(B)在反应体系内的摩尔当量比(胺：碱)可以为10:1～1/10:1，也可以为5:1～1/5:1，也可以为3:1～1/3:1。
在本实施方式中，工序1～工序2的反应时的温度(反应温度)可以根据工序1～2中所使用的化合物的种类进行适当地调节即可。作为一个例子，反应温度优选在0～100℃的范围内，更优选在10～50℃的范围内。
在本实施方式中，在可以实现生成酰胺的范围内，工序1～工序2的反应也可以在反应体系内进一步包含不对应于上述所示例的化合物的其他化合物。
在本实施方式中，工序1～工序2的反应可以分别单独进行，也可以同时进行。
在本实施方式中，羧酸与胺的偶联产率优选为70％以上，更优选为75％以上，进一步优选为80％以上，特别优选为85％以上。
在本实施方式中，目标物的酰胺的差向异构体生成率优选小于8％，更优选小于5％，进一步优选小于1％，更进一步优选小于0.5％，特别优选小于0.2％。
在上述的实施方式的酰胺制造方法中，产物的存在和结构可以通过NMR、IR、质谱等分析所得的光谱的测定、或元素分析等来确认。另外，根据需要，也可以对产物进行精制，作为精制方法，可以通过蒸馏、提取、重结晶、柱层析等进行精制。
《肽的制造方法》
在所述羧酸为氨基酸或氨基酸衍生物、且所述胺为氨基酸或氨基酸衍生物的情况下，实施方式的酰胺制造方法可以合成肽或蛋白质。肽或蛋白质的制造方法包含在酰胺的制造方法中。
例如，通过将上述工序2中所得的酰胺用作工序1中的羧酸，在工序1～2之后进一步重复进行工序1～2，从而可以使多肽链伸长。
即，作为所述羧酸，也包含多肽或其衍生物，作为所述胺，也包含多肽或其衍生物。作为实施方式涉及的氨基酸或氨基酸衍生物(羧酸)，也包含作为多肽的构成单元的位于C末端的氨基酸或氨基酸衍生物(羧酸)。作为实施方式涉及的氨基酸或氨基酸衍生物(胺)，也包含作为多肽的构成单元的位于N末端的氨基酸或氨基酸衍生物(胺)。因此，实施方式的酰胺制造方法适用于肽或蛋白质的制造方法。
《流通系反应装置》
可以使用流通系反应装置来实施实施方式的酰胺制造方法。流通系反应装置可以示例出具备：输送包含实施方式的酰胺制造方法的反应中所使用的原料或中间体的流体的流路，以及用于混合该流体的混合机。在流通系反应装置的使用中，例如可以采用流通系反应装置进行第1组合物和第2组合物的混合。作为该混合，可以示例出工序2中的混合。
此外，采用流通系反应装置可以进行用于得到第1组合物的混合。即，采用流通系反应装置可以进行用于得到羧酸活性种的混合。作为该混合，可以示例出工序1中的混合。
例如在上述工序1-1中，通过流通系反应装置可以进行将有机溶剂、第一羧酸、第二羧酸、以及光气或在反应体系内分解生成光气的光气等价体的混合。
另外，例如在上述工序1-2中，通过流通系反应装置可以进行将有机溶剂、羧酸、以及活化剂的混合。
另外，例如在上述工序1-2-1中，通过流通系反应装置可以进行将有机溶剂、羧酸、以及卤代甲酸酯的混合。
另外，例如在上述工序1-2-1中，通过流通系反应装置可以进行将有机溶剂、羧酸、卤代甲酸酯、以及第2碱的混合。
需要说明的是，实施方式的酰胺制造方法不限于使用流通系反应装置来实施。例如，也可以使用容积小、且能够得到高速的搅拌速度的分批容器。
分批容器的混合部的体积可以为1～100mL，也可以为5～50mL。
以下，参照图1对实施方式涉及的流通系反应装置的方式和使用了该流通系反应装置的上述第2实施方式的酰胺制造方法的一个例子进行说明。
图1是表示流通系反应装置1的示意性构成的示意图。流通系反应装置1具备：容纳第1液的罐11、容纳第2液的罐12、以及容纳第3液的罐13。
作为一个例子，第1液包含有机溶剂和羧酸，第2液包含有机溶剂和卤代甲酸酯，第3液包含水和胺。作为其他例子，第1液包含有机溶剂、羧酸以及使卤代甲酸酯活化的第2碱，第2液包含有机溶剂和卤代甲酸酯，第3液包含碱、水以及胺。作为更具体的一个例子，如图1所示，第1液包含乙腈(有机溶剂)、羧酸、N-甲基吗啉(第2碱)以及DIEA，第2液包含乙腈(有机溶剂)和氯甲酸异丁酯(活化剂)，第3液包含NaOH水溶液(NaOH和水)和胺。
这里所使用的胺可以是侧链的官能团被保护、形成肽的主链部分的氨基和羧基未被保护修饰的无保护氨基酸，也可以是氨基、羧基以及侧链的全部部位都未被保护改性的无保护氨基酸。
关于流通系反应装置的使用，例如，通过流通系反应装置至少可以进行将第1液和第2液的混合物与第3液的混合，此外，通过流通系反应装置也可以进行第1液和第2液的混合。
流通系反应装置1具备用于输送流体的流路f1、f2、f3、f4、f5。作为一个例子，流路的内径可以为0.1～10mm，也可以为0.3～8mm。
流通系反应装置1具备用于混合流体的混合机31、32。作为一个例子，混合机内部的流路的内径可以为0.1～10mm，也可以为0.3～8mm。作为混合机，可以列举出没有驱动部的静态混合机。驱动部是指赋予动力而动的部分。作为静态混合机，可以列举出T字型混合机、V字型混合机等，从混合效率的观点来看，优选V字型混合机。
特别地，优选使用V字型混合机来混合第1组合物和第2组合物。
上述流路的内径是指在流路的长度方向和与直角相交的方向上的流路剖面中的流路内部分(流体经过的部分)的直径。在流路内部分的形状不是真圆的情况下，上述流路的内径是指以面积为基准将上述流路内部分的形状换算成真圆时的直径。
作为一个例子，罐11、12、13、14，混合机31、32，以及流路f1、f2、f3、f4、f5可以由塑料、弹性体等树脂、玻璃材料、金属、陶瓷等形成。
罐11与泵21连接，通过泵21的动作，使得容纳在罐11中的第1液在流路f1内移动并流入至混合机31。罐12与泵22连接，通过泵22的动作，使得容纳在罐12中的第2液在流路f2内移动并流入至混合机31。然后，利用混合机31将第1液和第2液混合，成为第1混合液(第1组合物)，并输送到流路f4。在该混合后的过程中，通过使包含在第1液中的羧酸与包含在第2液中的氯甲酸异丙酯发生脱水缩合，得到混合酸酐(酰胺的制造方法的工序1-2-1)。包含所得酸酐的第1混合液(第1组合物)流入至混合机32。
另一方面，罐13与泵23连接，通过泵23的动作，使得容纳在罐13中的液体(第2组合物)在流路f3内移动并流入至混合机32，并且与第1混合液(第1组合物)混合，成为第2混合液，并输送到流路f5。在该混合后的过程中，工序1-2-1至所得的混合酸酐与包含在第3液中的胺反应，得到酰胺(酰胺的制造方法的工序2-2-1)。包含所制造的酰胺的第2混合液被储存在罐14中。
在本实施方式中，从提高产量的观点来看，混合第1组合物和第2组合物的混合速度以各个组合物的供给速度计，优选为2mL/分钟以上，更优选为3mL/分钟以上20mL/分钟以下。
这里所示的流通系反应装置的例子中，第1液的供给速度优选为1.2mL/分钟以上，更优选为2mL/分钟以上。第2液的供给速度优选为2mL/分钟以上，更优选为3mL/分钟以上。第3液的供给速度优选为2mL/分钟以上，更优选为3mL/分钟以上。
在流通系反应装置中，对第1组合物、第2组合物、第1液、第2液、以及第3液的供给速度的上限值没有特别地限定，作为一个例子，可以为20mL/分钟以下，也可以为10mL/分钟以下。
根据实施方式涉及的流通系反应装置1，第1组合物和第2组合物的混合效率提高，包含有机溶剂的第1组合物与包含水的第2组合物在混合后的反应变得良好，从而可以提高目标物的产率。
根据实施方式涉及的流通系反应装置1，可以增大反应溶液每体积的热交换的面积。此外，可以根据流量和流路的长度来控制反应时间。因此，可以严格地控制反应溶液，结果，可以使不期望的副反应的进行最小化，从而可以提高目标物的产率。
在上述工序1中所得的羧酸活性种的活性度高，反应的控制变得重要。
根据实施方式涉及的流通系反应装置1，通过经过流路而连续地使液体流通，提高化合物的碰撞机会，从而可以更高效地进行反应，也容易抑制副反应。例如，由于在工序1中所生成的羧酸活性种可以立即与目标胺反应，因此可以缩短羧酸活性种在活化状态下的时间，从而可以降低发生异构化等副反应的概率。
需要说明的是，在本实施方式的流通系反应装置中，示例出了利用混合机进行液体混合的方式，但是液体的混合仅通过流路彼此连通即可实现，因此实施方式的流通系反应装置不一定必须具备混合机。
需要说明的是，在上述示例的流通系反应装置中，以第2实施方式的酰胺的制造方法为例进行了说明，但是同样地也可以实施酰胺的制造方法的第1实施方式。
作为一个例子，第1液包含有机溶剂、第一羧酸、以及第二羧酸，第2液包含有机溶剂、光气或在反应体系内分解生成光气的光气等价体，第3液包含碱、水以及胺。作为更具体的一个例子，第1液包含乙腈(有机溶剂)、羧酸以及DIEA，第2液包含乙腈(有机溶剂)和三光气(光气等价体)，第3液包含NaOH水溶液(NaOH和水)和胺。
这里所使用的胺可以是侧链的官能团被保护、形成肽的主链部分的氨基和羧基不被保护修饰的无保护氨基酸，也可以是氨基、羧基以及侧链的所有部位都不被保护修饰的无保护氨基酸。
如上所示，实施方式的酰胺的制造方法可以利用液相法来实施。例如，现在成为主流的肽(酰胺)的制造方法为固相法，在固相上合成肽。另一方面，液相法适用于大规模的合成，分子的自由度提高，反应性也良好。液相法对与反应性低的胺的反应也能发挥效果。
需要说明的是，在本实施方式的流通系反应装置中，将反应的5种化合物分在3个罐中来容纳，但是，例如也可以将它们分别容纳在共计5个不同的罐中，依次进行混合。
在能够获得本发明的效果的范围内，上述所说明的物质也可以处于其离子、盐或复合物的状态。
实施例
接下来，示出实施例以进一步对本发明进行详细的说明，但是本发明不限于以下实施例。
<实施例1>
[原料]
在用作羧酸的氨基酸中，使用了氨基被Fmoc基保护、且硫醇基被Trt基保护的半胱氨酸，即Fmoc-Cys(Trt)-OH(市售品)。在用作胺的氨基酸中，使用了苯丙氨酸(羧基没被保护修饰的无保护氨基酸)，即H-Phe-OH。
[酸酰胺的流动合成]
将用作羧酸的氨基酸与用作胺的氨基酸进行了偶联反应。偶联反应使用了流通系反应装置，该装置由PTFE制管(内径0.8mm、外径1.59mm)、SUS制管(内径0.8mm、外径1.59mm)、SUS制接头、T字型混合机、V字型混合机构成。反应前的溶液分成3部分制备。第1溶液是通过将用作羧酸的Fmoc-Cys(Trt)-OH、DIEA、N-甲基吗啉溶解在2.06mL的乙腈中(浓度0.333mol/dm3)而得到的。第2溶液是通过将氯甲酸异丁酯溶解在4.36mL的乙腈中(浓度0.240mol/dm3)而得到的。第3溶液是通过将用作胺的H-Phe-OH溶解在4.25mL的NaOH水溶液(1.53mL的1M NaOH水溶液和2.72mL的水的混合物)中(氨基酸的浓度0.340mol/dm3)而得到的。在流通系反应装置中的各自的摩尔浓度之比为：相对于1.0的Fmoc-CyS(Trt)-OH(羧酸)，将H-Phe-OH(胺)设为1.7、将DIEA设为1.0、将N-甲基吗啉设为1.0、将氯甲酸异丁酯设为1.2、将NaOH设为1.7。
为了在流通系反应装置中进行偶联，首先，将第1溶液和第2溶液在T字型混合机中混合，并在流通系反应装置中反应5秒钟，得到混合酸酐。然后，马上使用新的V字形混合机将包含混合酸酐的反应溶液和第3溶液混合，并在流通系反应装置中反应10秒钟。这些反应均在20℃实施，并将各个反应前的溶液在到达混合机之前进行热交换的时间设为10秒钟。使用注射泵将各种溶液流出来。分别将各泵的流量设为：第1溶液为1.2mL/分钟，第2溶液为2.0mL/分钟，第3溶液为2.0mL/分钟。
在实施例1中，酰胺的制造方法的工序1的反应如下所示。
[化学式21]
Figure BDA0003224107490000301
(式中，Rc表示半胱氨酸侧链。)
在实施例1中，酰胺的制造方法的工序2的反应如下所示。
[化学式22]
Figure BDA0003224107490000302
(式中，Rc表示半胱氨酸侧链，Rp表示苯丙氨酸侧链。)
〔分析法〕
反应后的产物利用GPC分离后，用NMR分析进行鉴定。
目标物的产率是根据分离精制后的目标物的重量算出的。即，将羧酸的摩尔当量比设为1.0，根据分离后的二肽的重量，计算羧酸发生偶联的比例。
差向异构体生成率是通过以下方法算出的：利用HPLC将分离精制后的酰胺的异构体进行分离，根据作为目标物的酰胺与差向异构体的UV吸收强度的面积比，计算差向异构体生成率。
〔结果〕
所得的二肽的NMR数据如下所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.55(bs,1H)7.71(dd,J＝9.7,6.0Hz,2H)7.52(t,J＝6.2Hz,2H)7.34(m,8H)7.20(m,12H)7.05(m,4H)6.51(d,J＝6.1Hz,1H)5.20(d,J＝6.0Hz,1H)4.74(dd,J＝5.3Hz,5.0Hz,1H)4.36(t,J＝5.4Hz,1H)4.26(t,J＝5.6Hz,1H)4.13(t,J＝5.5Hz,1H)3.72(d,J＝4.8Hz,1H)3.11(dd,J＝7.0Hz,4.0Hz,1H)2.96(dd,J＝6.1Hz,5.1Hz,1H)2.59(d,J＝6.3Hz,2H)
分析反应后的产物，结果，作为目标物的二肽的偶联产率为82％。另外，由HPLC获得的UV吸收强度的面积比是目标物：99.9％以上、差向异构体：检测限以下，差向异构体生成率为HPLC的检测限以下。
<实施例2>
[原料]
在用作羧酸的氨基酸中，使用了氨基被Z基保护的苯甘氨酸，即Z-Phg-OH(市售品)。在用作胺的氨基酸中，使用了苯丙氨酸(羧基没被保护修饰的无保护氨基酸)，即H-Phe-OH。
[酸酰胺的流动合成]
将用作羧酸的氨基酸与用作胺的氨基酸进行了偶联反应。偶联反应使用了流通系反应装置，该装置由PTFE制管(内径0.8mm、外径1.59mm)、SUS制管(内径0.8mm、外径1.59mm)、SUS制接头、T字型混合机、V字型混合机构成。反应前的溶液分成3部分制备。第1溶液是通过将用作羧酸的Z-Phg-OH、DIEA、N-甲基吗啉溶解在3.2mL的乙腈中(浓度0.333M)而得到的。第2溶液是通过将氯甲酸异丁酯溶解在6.0mL的乙腈中(浓度0.240mol/dm3)而得到的。第3溶液是通过将用作胺的H-Phe-OH溶解在5.82mL的NaOH水溶液(2.1mL的1mol/dm3NaOH水溶液和3.72mL的水的混合物)中(氨基酸的浓度0.340mol/dm3)而得到的。在流通系反应装置中的各自的摩尔浓度之比为：相对于1.0的Z-Phg-OH(羧酸)，将H-Phe-OH(胺)设为1.7、将DIEA设为1.0、将N-甲基吗啉设为1.0、将氯甲酸异丁酯设为1.2、将NaOH设为1.7。
为了在流通系反应装置中进行偶联，首先，将第1溶液和第2溶液在T字型混合机中混合，并在流通系反应装置中反应5秒钟，得到混合酸酐。然后，马上使用新的V字形混合机将包含混合酸酐的反应溶液和第3溶液混合，并在流通系反应装置中反应10秒钟。这些反应均在20℃实施，并将各个反应前的溶液在到达混合机之前进行热交换的时间设为10秒钟。使用注射泵将各种溶液流出来。分别将各泵的流量设为：第1溶液为1.2mL/分钟，第2溶液为2.0mL/分钟，第3溶液为2.0mL/分钟。
〔分析法〕
反应后的产物利用柱层析法分离后，用NMR分析进行鉴定。
目标物的产率是根据分离精制后的目标物的重量算出的。即，将羧酸的摩尔当量比设为1.0，根据分离后的二肽的重量，计算羧酸发生偶联的比例。
差向异构体生成率是通过以下方法算出的：利用HPLC将分离精制后的酰胺的异构体进行分离，根据作为目标物的酰胺与差向异构体的UV吸收强度的面积比，计算差向异构体生成率。
〔结果〕
所得的二肽的NMR数据如下所示。
1H NMR(400MHz,MeOD+CDCl3):δ7.30-7.11(m,15H)5.31(s,1H)5.06(dd,J＝12.3Hz,5.4Hz,2H)4.71(t,J＝6.9Hz,1H)3.19(dd,J＝8.2Hz,5.3Hz,1H)3.01(dd,J＝7.3Hz,6.4Hz,1H)
分析反应后的产物，结果，作为目标物的二肽的偶联产率为88％。另外，由HPLC获得的UV吸收强度的面积比是目标物：99.9％以上、差向异构体：检测限以下，差向异构体生成率为HPLC的检测限以下。
<实施例3>
[原料]
在用作羧酸的肽中，使用了氨基被Boc基保护的丙氨酸与羟基被Bzl基保护的丝氨酸的二肽，即Boc-Ala-Ser(Bzl)-OH(使用市售品在流通系反应装置中合成的)。在用作胺的氨基酸中，使用了苯丙氨酸(羧基没被保护修饰的无保护氨基酸)，即H-Phe-OH。
[酸酰胺的流动合成]
将用作羧酸的二肽与用作胺的氨基酸进行了偶联反应。偶联反应使用了流通系反应装置，该装置由PTFE制管(内径0.8mm、外径1.59mm)、SUS制管(内径0.8mm、外径1.59mm)、SUS制接头、T字型混合机、V字型混合机构成。反应前的溶液分成3部分制备。第1溶液是通过将用作羧酸的Boc-Ala-Ser(Bzl)-OH、DIEA、N-甲基吗啉溶解在3.1mL的乙腈中(浓度0.333mol/dm3)而得到的。第2溶液是通过将氯甲酸异丁酯溶解在6.0mL的乙腈中(浓度0.240mol/dm3)而得到的。第3溶液是通过将用作胺的H-Phe-OH溶解在5.82mL的由乙腈/NaOH水溶液(2.10mL的1M NaOH水溶液和3.72mL的乙腈的混合物)以体积比(乙腈：NaOH水溶液)为2:1混合后的混合溶剂中(氨基酸的浓度0.340mol/dm3)而得到的。在流动反应体系中的各自的摩尔浓度之比为：相对于1.0的Boc-Ala-Ser(Bzl)-OH，将H-Phe-OH设为1.7、将DIEA设为1.0、将N-甲基吗啉设为1.0、将氯甲酸异丁酯设为1.2、将NaOH设为1.7。
为了在流通系反应装置中进行偶联，首先，将第1溶液和第2溶液在T字型混合机中混合，并在流通系反应装置中反应5秒钟，得到混合酸酐。然后，马上使用新的V字形混合机将包含混合酸酐的反应溶液和第3溶液混合，并在流通系反应装置中反应10秒钟。这些反应均在20℃实施，并将各个反应前的溶液在到达混合机之前进行热交换的时间设为10秒钟。使用注射泵将各种溶液流出来。分别将各泵的流量设为：第1溶液为1.2mL/分钟，第2溶液为2.0mL/分钟，第3溶液为2.0mL/分钟。
〔分析法〕
反应后的产物利用重结晶分离后，用NMR分析进行鉴定。
目标物的产率是根据分离精制后的目标物的重量算出的。即，将羧酸的摩尔当量比设为1.0，根据分离后的三肽的重量，计算羧酸发生偶联的比例。
差向异构体生成率是通过以下方法算出的：利用HPLC将分离精制后的酰胺的异构体进行分离，根据作为目标物的酰胺与差向异构体的UV吸收强度的面积比，计算差向异构体生成率。
〔结果〕
所得的二肽的NMR数据如下所示。
1H NMR(400MHz,MeOD+CDCl3):δ7.97(s,1H)7.35-7.14(m,9H)4.71-4.64(m,1H)4.55(bs,1H)4.52(d,J＝2.8Hz,2H)4.09(bd,J＝6.7Hz,1H)3.75(dd,J＝5.1Hz,4.5Hz,1H)3.67(dd,J＝5.1Hz,4.6Hz,1H)3.18(dd,J＝8.5Hz,5.4Hz,1H)3.03(dd,J＝7.4Hz,6.5Hz,1H)1.42(s,9H)1.27(d,J＝7.2Hz,3H)
分析反应后的产物，结果，作为目标物的三肽的偶联产率为77％。另外，由crude的HPLC分析获得的UV吸收强度的面积比是目标物：99.9％以上、差向异构体：0.1％，差向异构体生成率为0.1％左右。
根据实施例1～3所示的方法，使用无保护氨基酸(具有至少1个羧基的胺)作为原料，并且胺相对于羧酸的摩尔当量比为1.7:1，尽管反应时间为10秒钟这样短的时间，也可以实现高的偶联产率，并且差向异构体生成率也被抑制到非常低。
以上，参照化学式和附图详细说明了本发明的实施方式，但是实施方式中的各构成以及它们的组合等是一个例子，在不脱离本发明的主旨的范围内，可以进行构成的附加、省略、替换以及其他的变化。另外，本发明不限于各实施方式，而仅限于权利要求书的范围。
符号的说明
1…流通系反应装置，11、12、13、14…罐，21、22、23…泵，31、32…混合机，f1、f2、f3、f4、f5…流路

Claims (20)

1.一种酰胺的制造方法，包括：通过将
第1组合物，其包含羧酸或羧酸活性种、以及有机溶剂；与第2组合物，其包含具有至少1个羧基的胺、和水，
混合，使得所述羧酸或所述羧酸活性种与所述胺反应，得到酰胺。
2.根据权利要求1所述的酰胺的制造方法，包括：在所述混合之前使羧酸活化，得到所述羧酸活性种。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的酰胺的制造方法，包括：通过将
第1组合物，其包含使混合羧酸和活化剂所得的混合物反应而生成的产物、以及有机溶剂；与
第2组合物，其包含具有至少1个羧基的胺、和水，
混合，使得所述产物与所述胺反应，得到酰胺。
4.根据权利要求3所述的酰胺的制造方法，包括：在所述混合之前使混合羧酸和活化剂所得的混合物反应。
5.根据权利要求1至权利要求4中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，
所述第1组合物包含所述羧酸活性种，所述羧酸活性种为选自由混合酸酐、混合碳酸酐、叠氮酸酯、酸卤化物、苯并三唑酰胺、五氟苯酚酯、对硝基苯酚酯、以及琥珀酰亚胺酯构成的组中的任意一种以上。
6.根据权利要求5所述的酰胺的制造方法，其中，
所述混合酸酐由选自由氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸2,4-二甲基-3-戊酯、溴甲酸异丙酯、溴甲酸异丁酯、溴甲酸乙酯、以及溴甲酸2,4-二甲基-3-戊酯构成的组中的任意一种以上合成。
7.根据权利要求3至权利要求6中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，
所述活化剂为卤代甲酸酯，
所述第1组合物包含：使混合羧酸、所述卤代甲酸酯、活化所述卤代甲酸酯的第2碱所得的混合物反应而生成的产物，以及有机溶剂。
8.根据权利要求7所述的酰胺的制造方法，其中，
活化所述卤代甲酸酯的第2碱为选自由叔胺、4-甲基吗啉、吡啶、吡啶衍生物、咪唑、咪唑衍生物以及1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷构成的组中的任意一种以上。
9.根据权利要求1或权利要求2所述的酰胺的制造方法，包括：通过将
第1组合物，其包含使混合第一羧酸和第二羧酸所得的混合物反应而生成的产物，以及有机溶剂；与
第2组合物，其包含具有至少1个羧基的胺、和水，
混合，使得所述产物与所述胺反应，得到酰胺。
10.根据权利要求9所述的酰胺的制造方法，包括：在所述混合之前使混合第一羧酸和第二羧酸所得的混合物反应。
11.根据权利要求10所述的酰胺的制造方法，其中，
所述第1组合物包含：将所述第一羧酸、所述第二羧酸、光气或者在反应体系内分解生成光气的光气等价体混合以使所述羧酸彼此脱水缩合而成的产物，以及所述有机溶剂。
12.根据权利要求1至权利要求11中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，
所述羧酸为氨基酸或氨基酸衍生物。
13.根据权利要求1至权利要求12中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，
所述胺为氨基酸或氨基酸衍生物。
14.根据权利要求1至权利要求13中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，
所述胺为侧链的官能团可被保护、氨基和羧基不被保护修饰的无保护氨基酸。
15.根据权利要求12至权利要求14中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，
所述氨基酸或氨基酸衍生物为构成蛋白质并作为遗传信息而被编码的20种氨基酸或其衍生物。
16.根据权利要求1至权利要求15中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，
在流通系反应装置中进行所述第1组合物和所述第2组合物的混合。
17.根据权利要求16所述的酰胺的制造方法，其中，
在所述流通系反应装置中，所述第1组合物的供给速度为2mL/分钟以上，所述第2组合物的供给速度为2mL/分钟以上。
18.根据权利要求1至权利要求17中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，
所述第2组合物、或者所述第1组合物和所述第2组合物的混合物包含碱。
19.根据权利要求1至权利要求18中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，
在所述第2组合物中，相对于100体积％的相当于溶剂的成分，水的含量的比例为10～100体积％。
20.根据权利要求1至权利要求19中任意一项所述的酰胺的制造方法，其中，
所述有机溶剂与水相溶。
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