CN113462186A - 一种磺基-Cy3羧酸荧光染料及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种磺基‑Cy3羧酸荧光染料及其制备工艺，合成的磺基‑Cy3羧酸具有荧光量子产率、高发射高激发波长以及易溶于水物理化学性质稳点的特点，同时，本发明的合成方法通过同时构建苯并吲哚两侧支链，利用吲哚α位甲基活性较高的特点，在最后迈克尔与亚胺加成的时候选择性的生成了我们需要的单缩合目标产物，收率较高，通过沉淀和重结晶就能拿到纯品，而避免了C18柱分离，对后续中试放大具有一定的指导意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种磺基-Cy3羧酸荧光染料及其制备工艺，涉及有机化工技术领域。
背景技术
荧光染料是指吸收某一波长的光波后能发射出另一波长大于吸收光的光波的物质。它们大多是含有苯环或杂环并带有共轭双键的化合物。荧光染料可以单独使用，也可以组合成复合荧光染料使用。其中，Cy系列属于吲哚类菁染料，是由两端的吲哚环通过共轭甲川链连接在一起的。而Cy类荧光探针由于其紫外吸收和荧光发射波长均位于近红外区域，在生物体内可以有效较弱来自生物体内的自体荧光探针的干扰。
现有技术中如， CN201010523674.1 一种水溶性菁染料Cy5.5的制备及纯化方法，以1，3-二磺酸-6-萘肼为起始原料，与甲基异丙基甲酮反应生成1，1，2三甲基苯并吲哚1，3-二磺酸盐，然后分别与碘乙烷和6-溴己酸反应生成N-乙基-2，3，3-三甲基苯并吲哚5，7-二磺酸盐(产物1)和N-(ε-羧戊基)-2，3，3-三甲基苯并吲哚-5，7-二磺酸盐(产物2)；产物1与β-苯胺基丙烯醛缩苯胺盐酸盐反应后直接与产物2反应制备Cy5.5；经制备薄层色谱反复提纯分离制得Cy5.5纯品。该方法操作简便、收率高，产品不需要价格昂贵的HPLC(C-18反向柱)分离，对于满足国内自主生产及需求有重要意义。
现有技术中还有一种磺基-Cy3羧酸，目前只在英文文献中有报道，国内几乎没有专利报道，其合成难度很大，而且不易提纯，绝大部分英文文献都是最后都是用C18反向柱纯化的，成本很高，所以磺基-Cy3羧酸价格昂贵。如 CN201780051208.8提供了合成近红外、闭链、磺基-花青染料的组合物和方法。
如上，由于近红外Cy染料是近几年来日益引起人们重视的一类荧光试剂，因此，Cy染料技术还在不断地发展中。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的磺基-Cy3羧酸荧光染料及其制备工艺，具有方法常规简单，收率较高，产物提纯难度较小。
本发明的目的是通过以下途径达到的：
一种磺基-Cy3羧酸荧光染料的其制备工艺，制备工艺如下，
（1）、将4-肼基苯磺酸溶解于冰醋酸，再加入甲基异丙基甲酮反应；将反应所得固体过滤并用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得淡粉色固体；再将所得固体溶解于甲醇，缓慢滴加氢氧化钾的异丙醇溶液；搅拌过滤得2,3,3-三甲基-3H-吲哚-5-磺酸钾；
（2）、将2,3,3-三甲基-3H-吲哚-5-磺酸钾以及6-溴己酸溶解于1,2-二氯苯中，在氩气条件加热反应；待反应完毕真空浓缩，再加入异丙醇搅拌过滤，将得到固体过滤得到产物1-（5-羧基戊基）-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯；
（3）、将2,3,3-三甲基-3H-吲哚-5-磺酸钾，加入碘乙烷1加热回流；待反应完毕浓缩反应液，再过滤，用丙酮洗涤三次，将得到的固体真空干燥，得产物1-乙基-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯；
（4）、将1-乙基-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯以及3.3克的N,N-二苯基甲脒溶解于冰乙酸中，加热回流；浓缩除掉溶剂，再加入乙酸乙酯搅拌，过滤得产物；
（5）、将(E)-1-乙基-3,3-二甲基-2-(2-(苯基氨基)乙烯基)-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸盐并溶解于乙酸酐和吡啶中；再向反应液中加入1-（5-羧基戊基）-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯，加热反应；待反应冷却再加入乙醚使产物析出，用异丙醇洗涤三次，真空干燥得产物。
进一步，工艺步骤按如下物质及比例展开，
（1）、将10克的4-肼基苯磺酸溶解于35毫升的冰醋酸，再加入17毫升的甲基异丙基甲酮，置于120度反应4小时；将反应所得固体过滤，并用50毫升乙酸乙酯洗涤三次，真空干燥得淡粉色固体9.4克；再将所得固体溶解于100毫升甲醇，缓慢滴加2.6克氢氧化钾的异丙醇溶液80毫升；搅拌一小时过滤，得黄色固体7.5克；
（2）、将10克的2,3,3-三甲基-3H-吲哚-5-磺酸钾以及9.8克的6-溴己酸溶解于100毫升的1,2-二氯苯中，在氩气条件加热到110度反应12个小时；待反应完毕真空浓缩，再加入异丙醇搅拌过滤，将得到固体过滤得到产物9.5克；
（3）、将20克的2,3,3-三甲基-3H-吲哚-5-磺酸钾，加入碘乙烷110毫升，加热至回流24小时；待反应完毕浓缩反应液，再过滤，用50毫升丙酮洗涤三次，将得到的固体真空干燥，得产物18克；
（4）、将4克的1-乙基-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯以及3.3克的N,N-二苯基甲脒溶解于20毫升冰乙酸中，加热回流4个小时；浓缩除掉溶剂，再加入乙酸乙酯50毫升搅拌，过滤得产物1.8克；
（5）、将4.7克(E)-1-乙基-3,3-二甲基-2-(2-(苯基氨基)乙烯基)-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸盐并溶解于25毫升的乙酸酐和25毫升的吡啶中；再向反应液中加入5.3克1-（5-羧基戊基）-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯，加热至110度反应4小时；待反应冷却再加入乙醚使产物析出，用10毫升异丙醇洗涤三次，真空干燥得产物2.3克。
进一步，上述的制备工艺制备的磺基-Cy3羧酸荧光染料。
现有技术 CN201780051208.8（CN 109689626 A）中，用了2-（2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-1-基）乙烷-1-磺酸盐和N-（（Z）-（（E）-2-氯-3-（（苯基氨基）亚甲基）环己-1-烯-1-基）亚甲基）苯胺氯化物这样结构十分复杂且昂贵的分子，只适用于实验室小试研究，而工艺放大生产的前景渺茫。同时，该反应在碱和醇中缩合的时候容易产生单缩合和双缩合产物，而且最主要的收率跟选择性不可兼得，要选择性好则收率低，要收率高的话则双缩合单缩合比例基本持平，此该条件局限性很大。
而相比之下，本发明直接用廉价的4-肼基苯磺酸以及甲基异丙基甲酮作为起始原料，生产成本明显要低很多，由于本发明两部分苯并吲哚结构都是分开合成的，而且1-（5-羧基戊基）-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯由于吲哚2位甲基活性较强，因此在最后一步吡啶醋酸酐的条件下反应下那个甲基会直接和共轭双键发生迈克尔加成脱除苯胺，而最后产物基本不会出现单缩合和自身双缩合的情况，收率就得到了保证。同时，反应完成后，用乙醚将产物析出，直接用异丙醇重结晶就能拿到产物的纯品，而不需要用到很多文献里的C-18柱分离，对中试放大具有很强的指导意义。
本发明合成的磺基-Cy3羧酸具有荧光量子产率、高发射高激发波长以及易溶于水物理化学性质稳点的特点，同时，本发明的合成方法具有原料便宜，实验方法常规简单，收率较高，产物提纯难度较小，只需要柱层析重结晶打浆等常规的提纯方法，对后续中试放大具有一定的指导意义。
附图说明
图1是本发明实施例生产工艺流程图。
具体实施方式
以下结合附图和通过实施例对本发明的技术方案做进一步说明，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例：磺基-Cy3羧酸（Sulfo-Cyanine3 carboxylic acid）：
1、生产工艺流程如图1：
式1是4-肼基苯磺酸；
式2是2,3,3-三甲基-3H-吲哚-5-磺酸钾；
式3是1-（5-羧基戊基）-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯；
式4是2,3,3-三甲基-3H-吲哚-5-磺酸钾；
式5是1-乙基-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯；
式6是(E)-1-乙基-3,3-二甲基-2-(2-(苯基氨基)乙烯基)-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸盐；
式7是2- （（E）-3- （（E）-1-（5-羧基戊基）-3,3-二甲基-5- sulfoindolin -2-亚基）丙-1-烯-1-基）-1-乙基 -3,3-二甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸盐。
、工艺过程及技术参数：
在250毫升的单口烧瓶中加入10克的4-肼基苯磺酸溶解于35毫升的冰醋酸，再加入17毫升的甲基异丙基甲酮，置于120度反应4小时。将反应所得固体过滤，并用50毫升乙酸乙酯洗涤三次，真空干燥得淡粉色固体9.4克。再将所得固体溶解于100毫升甲醇，缓慢滴加2.6克氢氧化钾的异丙醇溶液80毫升。搅拌一小时过滤，得黄色固体7.5克。
在250毫升的单口烧瓶中加入10克的2,3,3-三甲基-3H-吲哚-5-磺酸钾以及9.8克的6-溴己酸溶解于100毫升的1,2-二氯苯中，在氩气条件加热到110度反应12个小时。待反应完毕真空浓缩，再加入异丙醇搅拌过滤，将得到固体过滤得到产物9.5克。
在250毫升的单口烧瓶中加入20克的2,3,3-三甲基-3H-吲哚-5-磺酸钾，加入碘乙烷110毫升，加热至回流24小时。待反应完毕浓缩反应液，再过滤，用50毫升丙酮洗涤三次，将得到的固体真空干燥，得产物18克。
在100毫升单口烧瓶中加入4克的1-乙基-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯以及3.3克的N,N-二苯基甲脒溶解于20毫升冰乙酸中，加热回流4个小时。浓缩除掉溶剂，再加入乙酸乙酯50毫升搅拌，过滤得产物1.8克。
在250毫升的单口烧瓶中加入4.7克(E)-1-乙基-3,3-二甲基-2-(2-(苯基氨基)乙烯基)-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸盐并溶解于25毫升的乙酸酐和25毫升的吡啶中。再向反应液中加入5.3克1-（5-羧基戊基）-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯，加热至110度反应4小时。待反应冷却再加入乙醚使产物析出，用10毫升异丙醇洗涤三次，真空干燥得产物2.3克。
本实施例各原料按比例放大或合理调整均可实施，尤其适于指导工业化生产。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围内。本发明要求的保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (3)
1.一种磺基-Cy3羧酸荧光染料的其制备工艺，其特征在于，
（1）、将4-肼基苯磺酸溶解于冰醋酸，再加入甲基异丙基甲酮反应；将反应所得固体过滤并用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得淡粉色固体；再将所得固体溶解于甲醇，缓慢滴加氢氧化钾的异丙醇溶液；搅拌过滤得2,3,3-三甲基-3H-吲哚-5-磺酸钾；
（2）、将2,3,3-三甲基-3H-吲哚-5-磺酸钾以及6-溴己酸溶解于1,2-二氯苯中，在氩气条件加热反应；待反应完毕真空浓缩，再加入异丙醇搅拌过滤，将得到固体过滤得到产物1-（5-羧基戊基）-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯；
（3）、将2,3,3-三甲基-3H-吲哚-5-磺酸钾，加入碘乙烷1加热回流；待反应完毕浓缩反应液，再过滤，用丙酮洗涤三次，将得到的固体真空干燥，得产物1-乙基-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯；
（4）、将1-乙基-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯以及3.3克的N,N-二苯基甲脒溶解于冰乙酸中，加热回流；浓缩除掉溶剂，再加入乙酸乙酯搅拌，过滤得产物；
（5）、将(E)-1-乙基-3,3-二甲基-2-(2-(苯基氨基)乙烯基)-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸盐并溶解于乙酸酐和吡啶中；再向反应液中加入1-（5-羧基戊基）-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯，加热反应；待反应冷却再加入乙醚使产物析出，用异丙醇洗涤三次，真空干燥得产物。
2.根据权利要求1所述的一种磺基-Cy3羧酸荧光染料的其制备工艺，其特征在于工艺步骤按如下物质及比例展开，
（1）、将10克的4-肼基苯磺酸溶解于35毫升的冰醋酸，再加入17毫升的甲基异丙基甲酮，置于120度反应4小时；将反应所得固体过滤，并用50毫升乙酸乙酯洗涤三次，真空干燥得淡粉色固体9.4克；再将所得固体溶解于100毫升甲醇，缓慢滴加2.6克氢氧化钾的异丙醇溶液80毫升；搅拌一小时过滤，得黄色固体7.5克；
（2）、将10克的2,3,3-三甲基-3H-吲哚-5-磺酸钾以及9.8克的6-溴己酸溶解于100毫升的1,2-二氯苯中，在氩气条件加热到110度反应12个小时；待反应完毕真空浓缩，再加入异丙醇搅拌过滤，将得到固体过滤得到产物9.5克；
（3）、将20克的2,3,3-三甲基-3H-吲哚-5-磺酸钾，加入碘乙烷110毫升，加热至回流24小时；待反应完毕浓缩反应液，再过滤，用50毫升丙酮洗涤三次，将得到的固体真空干燥，得产物18克；
（4）、将4克的1-乙基-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯以及3.3克的N,N-二苯基甲脒溶解于20毫升冰乙酸中，加热回流4个小时；浓缩除掉溶剂，再加入乙酸乙酯50毫升搅拌，过滤得产物1.8克；
（5）、将4.7克(E)-1-乙基-3,3-二甲基-2-(2-(苯基氨基)乙烯基)-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸盐并溶解于25毫升的乙酸酐和25毫升的吡啶中；再向反应液中加入5.3克1-（5-羧基戊基）-2,3,3-三甲基-3H-吲哚-1-鎓-5-磺酸酯，加热至110度反应4小时；待反应冷却再加入乙醚使产物析出，用10毫升异丙醇洗涤三次，真空干燥得产物2.3克。
3.根据权利要求1或2所述的制备工艺制备的磺基-Cy3羧酸荧光染料。
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