CN109689626A - 合成近红外、闭链磺基-花青染料的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了合成近红外、闭链、磺基‑花青染料的组合物和方法。

Description

合成近红外、闭链磺基-花青染料的方法
相关申请的交叉参考
本申请要求于2016年7月7日提交的美国专利申请号15/204,441的优先权，其内容通过引用以其全部并入本文以用于所有目的。
背景技术
微创医疗技术意欲减少在诊断或手术程序中被损伤的组织的量，从而减少患者的恢复时间、不适、和有害的副作用。尽管在美国每年执行了数百万的“开放”或传统手术，但是这些手术中的很多可潜在地以微创方式被执行。微创手术的一个效果是，例如，术后恢复时间和相关住院期被减少。由于标准手术的平均住院期一般显著长于相似微创手术的平均住院期，所以微创技术的增长使用每年可节省数百万美元的住院费用。尽管在美国执行的手术中的很多可潜在地以微创方式被执行，但由于设备限制、方法限制、以及掌握该技术涉及的另外的外科训练，因此目前仅部分利用了这些技术。
正在开发微创远程手术(tele-surgical)系统以提高外科医生的灵巧性，以及允许外科医生自远程位置在患者身上操作。远程手术(telesurgery)是手术系统的通用术语，其中外科医生利用某种形式的远程控制(例如伺服机构或类似物)以操纵外科设备移动而非用手直接持握或移动设备。在这种远程手术系统中，外科医生在远程位置被提供手术部位的图像。在适当的观察器或显示器上观察手术部位的同时，外科医生通过操纵主控输入装置在患者上执行手术程序，该主控输入装置进而控制设备的运动。这些输入装置可以以充分的灵巧性移动外科设备的工作端以执行复杂的外科任务。
微创医疗技术(包括远程手术系统)可通过提高程序将被实施处的组织可视化而得到进一步协助。提高组织可视化的一种方式是通过使用能够进行组织靶向可视化的染料。因此，对于制备能够进行组织靶向可视化的染料如近红外、闭链、磺基-花青染料的新型方法存在需要。意外地，本发明满足这些及其它需要。
发明内容
本发明总体上提供制备近红外、闭链、磺基-花青染料的新型组合物和方法。
在第一实施方式中，本发明提供制备式V化合物：
或其盐的方法，
方法包括：
在适于制备具有至少75％的纯度的式V化合物的条件下，形成包括碱、溶剂、式I化合物：
和
式II化合物：
的反应混合物，
其中R1是C1-6亚烷基-SO3H；R2和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-SO3H和C1-6亚烷基-COOH；每一个R4独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H、和C1-6亚烷基-SO3H；并且下标n是0至4的整数。
在第二实施方式中，本发明提供制备式VI化合物：
或其盐的方法，
方法包括：在惰性气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括碱、溶剂、式V化合物：
和
式III化合物：
的反应混合物，
以制备式VI化合物，其中R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基和C1-6亚烷基-SO3H；R3a是C1-6亚烷基-COOH；每一个R4和R4a独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H和C1-6亚烷基-SO3H；并且每一个下标n是0至4的整数。
在第三实施方式中，本发明提供具有下式的化合物——式VI化合物：
或其盐，
其中R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个是C1-6烷基；R3a是C1-6亚烷基-COOH；每一个R4和R4a独立地选自H和C1-6烷基；并且每一个下标n是0至4的整数。
在第四实施方式中，本发明提供制备式VII化合物：
或其盐的方法，方法包括：在惰性气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括碱、溶剂、式VI化合物：
和
具有结构：
的化合物的反应混合物，
以制备式VII化合物，其中R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基和C1-6亚烷基-SO3H；R3a是C1-6亚烷基-COOH；每一个R4和R4a独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H和C1-6亚烷基-SO3H；R5是SO3H；并且每一个下标n是0至4的整数。
在第五实施方式中，本发明提供式VII化合物：
或其盐，
其中R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基和C1-6亚烷基-SO3H；R3a是C1-6亚烷基-COOH；每一个R4和R4a独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H和C1-6亚烷基-SO3H；R5是SO3H；并且每一个下标n是0至4的整数。
在第七实施方式中，本发明提供制备式VIII化合物：
的方法，
方法包括：在适于形成基本上不含具有结构：
的化合物的式VIII化合物的条件下，形成包括溶剂、乙酸钠和具有结构：
的式VII化合物的反应混合物。
在第八实施方式中，本发明提供基本上不含具有结构：
的化合物的具有结构：
的化合物。
在第九实施方式中，本发明提供制备具有结构：
的式VIII化合物的方法，
方法包括：
在足以制备具有结构：
的式V化合物或其盐的条件下，
形成包括三乙胺、甲醇、具有结构：
的式I化合物和
具有结构：
的式II化合物的第一反应混合物，
式V化合物具有至少95％的纯度并且基本上不含具有结构：
的式IV化合物；
在氩气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括三乙胺、乙酸、乙腈、式V化合物和具有结构：
的式III化合物的第二反应混合物，
以制备具有结构：
的式VI化合物或其盐；
在惰性气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括碳酸钠、二甲基甲酰胺、式VI化合物和具有结构：
的化合物的第三反应混合物，
以制备具有结构：
的式VII化合物；和
在适于形成基本上不含具有结构：
的化合物的式VIII化合物的条件下，形成包括乙酸钠、式VII化合物和水的第四反应混合物。
具体实施方式
I.综述
本发明提供用于制备近红外、闭链、磺基-花青染料的新型组合物和方法以用于在经近红外辐射照射下可视化组织。方法包括单加成(mono-additions)，其允许受控的逐步缩合以提供本发明的染料。
II.定义
“形成反应混合物”指代使两种或更多种物质混合在一起并使两种或更多种物质一起反应，引起导致化学转变或改变的至少一种反应的情况(instance)。
“碱”指代能够接受质子的物质或在溶液中产生氢氧根离子的任何化学化合物。其通常被称为能够与酸反应以减少或中和其酸性、与酸反应以形成盐和促进某些化学反应的任何物质。碱的实例包括非亲核碱、胺碱、碳酸盐、卤化物、磷酸盐、氢氧化物、二甲硅烷基酰胺(disilylamides)和氢化物。针对具体转化选择的碱取决于起始材料的性质、进行的反应所处的一种溶剂或多种溶剂和进行的反应所处的温度。
“非亲核碱”指代起到碱的作用而无亲核性的化学化合物。优选地，非亲核碱不与其它化合物和试剂反应。各种非亲核碱对于本领域技术人员是已知的。参见，例如，RichardC.Larock，在″Comprehensive Organic Transformation″中，第2版，1999。在一些实施方式中，非亲核碱是叔胺。在一个实例中，叔胺是脂肪族胺。在一些实施方式中，叔胺是芳香族胺。在一些实施方式中，叔胺是三烷基胺，如三乙胺或二异丙基乙胺。
“胺碱”指代伯胺、仲胺、或叔胺、其中R’、R”和R”’可以是氢或有机取代基的式R’R”R”’N化合物。可以使用其中一个或多个取代基是脂肪族基团的烷基胺。实例包括辛胺、二戊胺、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、奎核碱和三丁胺。其中一个或多个有机取代基是脂环族基团如环丙基、环戊基、或环辛基的环烷基胺。也可以使用其中氮被直接连接至芳环结构的单芳基胺，该芳环结构可具有有机取代基。实例包括N，N-甲基苯胺、苯胺和4-甲基苯胺。也可以使用其中胺氮被并入环结构中的杂环胺和取代的杂环胺如吡啶、吡咯烷和哌啶。胺的其它实例包括咪唑、哒嗪、嘧啶和吡嗪，以及双环胺如1，5-二氮双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
用于本发明的其它碱包括碳酸盐，如碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸铯；卤化物，包括氟化铯；磷酸盐，如磷酸钾、磷酸二氢钾和磷酸氢钾；氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；二甲硅烷基酰胺，如六甲基二硅基氨基锂(lithiumhexamethyldisilazide)、六甲基二硅基氨基钾(potassium hexamethyldisilazide)和六甲基二硅基氨基钠(sodium hexamethyldisilazide)；和氢化物，如氢化锂、氢化钠和氢化钾。
“溶剂”指代极性的、非质子的、质子的和非极性的溶剂。溶剂的实例包括化合物如己烷、苯、甲苯、二乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、水、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、DMF、DMSO、乙酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、甲酸、四氯化碳、苯硫酚、氯苯、环己硫醇、1-二乙氨基乙醇、二氯乙烷、乙二醇、二甲苯、1，1，2，2-四氯乙烷、苯酚、乙酸、1-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、二甘醇二甲醚、二甲醚、二氧六环、石油醚、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、庚烷、甘油、HMPA(六甲基磷酸三酰胺)、MTBE(甲基叔丁基醚)、硝基甲烷、吡啶(pyrideine)、1-丙醇、2-丙醇和三乙胺。
“烷基”指代具有示出的碳原子数的直的或分支的、饱和的脂肪族自由基。例如，C1-C6烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。其它烷基基团包括，但不限于，庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可包括任何数目的碳，如1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10，2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、3-6、4-5、4-6和5-6个。烷基基团一般是单价的，但可以是二价的，如当烷基基团将两个部分连接在一起时。
“亚烷基”指代如上限定的连接至少两个其它基团的烷基基团，即，二价烃自由基。被连接至亚烷基的两个部分可被连接至亚烷基的同一原子或不同原子。例如，直链亚烷基可以是-(CH2)n的二价自由基，其中n是1、2、3、4、5或6。亚烷基基团包括，但不限于，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚戊基和亚己基。另外，亚烯基、亚炔基和环亚烷基是烯基、炔基和环烷基的二价自由基。
“盐”指代用于本发明的方法中的化合物的酸盐或碱盐。药学上可接受的盐的示例性实例是矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。应当理解药学上可接受的盐是无毒的。关于适合的药学上可接受的盐的另外的信息可见于Remington的Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，1985，其通过引用并入本文。
“沉淀的”和“沉淀”指代固体从溶液中产生。当反应在液体溶液中发生时，所形成的固体被称为′沉淀物′。
“惰性气氛”指代含有少于5,000ppm的氧，在一些实施方式中不超过4,000ppm的氧，或在再其它的实施方式中400至4,000ppm的氧的气氛。在一些实施方式中，惰性气氛含有不超过1,000，如300至1,000ppm的氧。气体如氮、氩、二氧化碳、稀有气体或其混合物通常是惰性气氛的主要成分，虽然可以使用其它非反应性气体。在某些实施方式中，氩用于此目的。
“不暴露于可见光的情况下”指代不存在具有约400nm和约750nm之间的波长(多个)的光。
“基本上不含”指代对本发明的组合物的优选的否定限制，并且涉及不期望的化合物的量或浓度。总体上，组合物优选地含有以该组合物的重量计少于5％，优选地少于2％，更优选地少于1％，甚至更优选地少于0.5％，最优选地0％的这种不期望的化合物。
III.用于制备式V的方法
如上所述，对于制备能够进行组织靶向可视化的染料如近红外、闭链、磺基-花青染料的新型组合物和方法存在需要。本发明总体上提供制备近红外、闭链、磺基-花青染料的新型组合物和方法。如下所示，将式I化合物单加成至式II化合物是允许逐步受控缩合的重要反应。
在一些实施方式中，本发明提供制备式V化合物：
或其盐的方法，
方法包括：
在适于制备具有至少75％的纯度的式V化合物的条件下，形成包括碱、溶剂、式I化合物：
和
式II化合物：
的反应混合物，
其中R1是C1-6亚烷基-SO3H；R2和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-SO3H和C1-6亚烷基-COOH；每一个R4独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H和C1-6亚烷基-SO3H；并且下标n是0至4的整数。
用于本发明的碱包括非亲核碱、胺碱、碳酸盐、卤化物、磷酸盐、氢氧化物、二甲硅烷基酰胺和氢化物。针对具体转化选择的碱取决于起始材料的性质、进行的反应所处的一种溶剂或多种溶剂和进行的反应所处的温度。
各种非亲核碱可用于本发明，并且是本领域技术人员已知的。参见，例如，RichardC.Larock，在″Comprehensive Organic Transformation″中，第2版，1999。在一些实施方式中，非亲核碱是叔胺。在一些实施方式中，叔胺是脂肪族胺。在一些实施方式中，叔胺是芳香族胺。在一些实施方式中，叔胺是三烷基胺，如三乙胺或二异丙基乙胺。
用于本发明的胺碱包括伯胺、仲胺、或叔胺、其中R’、R”和R”’可以是氢或有机取代基的式R’R”R”’N化合物。可以使用其中一个或多个取代基是脂肪族基团的烷基胺。实例包括辛胺、二戊胺、三乙胺、二异丙胺、和二异丙基乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、奎核碱和三丁胺。其中一个或多个有机取代基是脂环族基团如环丙基、环戊基、或环辛基的环烷基胺。也可以使用其中氮被直接连接至芳环结构的单芳基胺，该芳环结构可具有有机取代基。实例包括N，N-甲基苯胺、苯胺和4-甲基苯胺。也可以使用其中胺氮被并入环结构中的杂环胺和取代的杂环胺如吡啶、吡咯烷和哌啶。胺的其它实例包括咪唑、哒嗪、嘧啶和吡嗪，以及双环胺如1，5-二氮双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
在一些实施方式中，碱是非亲核碱。在一些实施方式中，非亲核碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、奎核碱、吡啶、乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。在一些实施方式中，碱是三甲胺。
用于本发明的溶剂包括极性的、非质子的、质子的和非极性的溶剂。可用于本发明的溶剂的实例包括己烷、苯、甲苯、二乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、水、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、DMF、DMSO、乙酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、甲酸、四氯化碳、苯硫酚、氯苯、环己硫醇、1-二乙氨基乙醇、二氯乙烷、乙二醇、二甲苯1，1，2，2-四氯乙烷、苯酚、乙酸、1-丁醇、2-丁醇、2-丁酮(2-butaone)、二甘醇二甲醚、二甲醚、二氧六环、石油醚、(NMP)N-甲基-2-吡咯烷酮、庚烷、甘油、HMPA(六甲基磷酸三酰胺)、MTBE(甲基叔丁基醚)、硝基甲烷、吡啶、1-丙醇、2-丙醇和三乙胺。
在一些实施方式中，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二乙醚、乙腈和四氢呋喃。在一些实施方式中，溶剂是甲醇。
在一些实施方式中，以至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的纯度制备式V化合物。在一些实施方式中，式V化合物被制备具有至少90％的纯度。在一些实施方式中，式V化合物被制备具有至少95％的纯度。在一些实施方式中，式V化合物被制备具有至少98％的纯度。在一些实施方式中，式V化合物被制备具有至少98.8％的纯度。
在一些实施方式中，单加成允许受控的逐步缩合。在一些实施方式中，式V化合物被制备具有存在少于25％的式IV化合物：
在一些实施方式中，式V化合物被制备基本上不含式IV化合物。
在一些实施方式中，式V化合物以至少约10g的量被制备。在一些实施方式中，式V化合物以至少约40g的量被制备。在一些实施方式中，式V化合物以至少约70g的量被制备。
在一些实施方式中，方法包括：在足以制备具有结构：
具有至少95％的纯度、基本上不含具有结构：
的式IV化合物的式V化合物或其盐的条件下，形成包括三乙胺和/或甲醇、具有结构：
的式I化合物和
具有结构：
的式II化合物的反应混合物。
制备式V化合物的方法在适合的反应条件下发生。适合的反应条件包括适于制备式V化合物的所有反应条件。在一些实施方式中，反应条件包括试剂、温度、压力和时间。本领域技术人员将理解对反应条件的改变和修改可在所附权利要求的范围内实践。
用于制备式V的方法的反应混合物可在任意适合的温度下。例如，反应混合物的温度可为约0℃至约200℃，如在约20、25、30、35、40、45、50、55、60、62、64、65、66、70、75或约80℃下。在一些实施方式中，反应混合物的温度可为约25℃至约75℃，或约40℃至约70℃，或约60℃至约70℃。在一些实施方式中，反应混合物的温度可为约64℃。
方法的用于制备式V的反应混合物可在任意适合的压力下。例如，反应混合物可处在大气压力或大气压力以上。可通过使用压力容器并用适合的气体加压，或使用然后被加热的闭合容器来获得大于大气压力的压力。反应混合物还可暴露于任意适合的环境，如大气气体，或惰性气体如氮或氩。在一些实施方式中，暴露于反应混合物的惰性气体是氩。
用于制备式V的方法的反应混合物还可通过任意适合的手段被搅动。例如，反应混合物可被搅拌、摇动、涡旋或其它。
用于制备式V的方法的每一种反应混合物可被混合持续从数分钟到数小时的任意适合的时间段。例如，反应混合物可被混合持续约5分钟，或10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、或120分钟，或持续约3、4、6、12、16、24、36或48小时。
IV.用于制备式VI的方法
本发明还提供将式V化合物逐步加成至式III化合物。由于在不同步骤中将式I和式III化合物加成至式I化合物，因此式I和式III可显著变化，这允许各种各样的式VI化合物。
在一些实施方式中，本发明提供制备式VI化合物：
或其盐的方法，
方法包括：在惰性气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括碱、溶剂、式V化合物：
和
式III化合物：
的反应混合物，
以制备式VI化合物，其中R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基和C1-6亚烷基-SO3H；R3a是C1-6亚烷基-COOH；每一个R4和R4a独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H、和C1-6亚烷基-SO3H；并且每一个下标n是0至4的整数。
用于本发明的碱包括非亲核碱、胺碱、碳酸盐、卤化物、磷酸盐、氢氧化物、二甲硅烷基酰胺和氢化物。针对具体转化选择的碱取决于起始材料的性质、进行的反应所处的一种溶剂或多种溶剂和进行的反应所处的温度。
各种非亲核碱可用于本发明，并且是本领域技术人员已知的。参见，例如，RichardC.Larock，在″Comprehensive Organic Transformation″中，第2版，1999。在一些实施方式中，非亲核碱是叔胺。在一些实施方式中，叔胺是脂肪族胺。在一些实施方式中，叔胺是芳香族胺。在一些实施方式中，叔胺是三烷基胺，如三乙胺或二异丙基乙胺。
可用于本发明的胺碱包括伯胺、仲胺、或叔胺、其中R’、R”和R”’可以是氢或有机取代基的式R’R”R”’N化合物。可以使用其中一个或多个取代基是脂肪族基团的烷基胺。实例包括辛胺、二戊胺、三乙胺、二异丙胺、和二异丙基乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、奎核碱和三丁胺。其中一个或多个有机取代基是脂环族基团如环丙基、环戊基、或环辛基的环烷基胺。也可以使用其中氮被直接连接至芳环结构的单芳基胺，该芳环结构可具有有机取代基。实例包括N，N-甲基苯胺、苯胺和4-甲基苯胺。也可以使用其中其中胺氮被并入环结构中的杂环胺和取代的杂环胺如吡啶、吡咯烷和哌啶。胺的其它实例包括咪唑、哒嗪、嘧啶和吡嗪，以及双环胺如1，5-二氮双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
在一些实施方式中，碱是非亲核碱。在一些实施方式中，非亲核碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、奎核碱、吡啶、乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。在一些实施方式中，碱是三甲胺。
用于本发明的溶剂包括极性的、非质子的、质子的和非极性的溶剂。可用于本发明的溶剂的实例包括己烷、苯、甲苯、二乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、水、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、DMF、DMSO、乙酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、甲酸、四氯化碳、苯硫酚、氯苯、环己硫醇、1-二乙氨基乙醇、二氯乙烷、乙二醇、二甲苯、1，1，2，2-四氯乙烷、苯酚、乙酸、1-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、二甘醇二甲醚、二甲醚、二氧六环、石油醚、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、庚烷、甘油、HMPA(六甲基磷酸三酰胺)、MTBE(甲基叔丁基醚)、硝基甲烷、吡啶、1-丙醇、2-丙醇和三乙胺。
在一些实施方式中，溶剂选自乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、二乙醚、乙腈和THF。在一些实施方式中，溶剂包括乙酸和乙腈。在一些实施方式中，溶剂是乙腈。
惰性气体是在一组给定条件下不经历化学反应的气体。稀有气体通常不与多种物质反应。惰性气体总体上用于避免不期望的化学反应——其降解(degrading)样品。这些不期望的化学反应通常是与空气中的氧和水的氧化和水解反应。在一些实施方式中，惰性气氛是氩。
在一些实施方式中，R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个是C1-6烷基；R3a是C1-6亚烷基-COOH；并且每一个下标n是0。
在一些实施方式中，R1和R1a每一个是C3亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个是C1-2烷基；R3a是C3亚烷基-COOH；并且每一个下标n是0。
在一些实施方式中，方法包括：在氩气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括三乙胺、乙酸、乙腈、具有结构：
的式V化合物和
具有结构：
的式III化合物的反应混合物，
以制备具有结构：
的式VI化合物或其盐。
在一些实施方式中，式V化合物通过上述方法被制备。
在一些实施方式中，本发明提供具有下式的化合物——式VI化合物：
或其盐，
其中R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个是C1-6烷基；R3a是C1-6亚烷基-COOH；每一个R4和R4a独立地选自H和C1-6烷基；并且每一个下标n是0至4的整数。
在一些实施方式中，式VI化合物具有结构：
或其盐。
制备式VI化合物的方法在适合的反应条件下发生。适合的反应条件包括适于制备式VI化合物的所有反应条件。在一些实施方式中，反应条件包括试剂、温度、压力和时间。本领域技术人员将理解对反应条件的改变和修改可在所附权利要求的范围内实践。
用于制备式VI的方法的反应混合物可在任意适合的温度下。例如，反应混合物的温度可为约0℃至约200℃，如在约20、25、30、35、40、42、45、50、52、55、60、62、64、65、66、70、75或约80℃下。在一些实施方式中，反应混合物的温度可为约25℃至约75℃，或约30℃至约60℃，或约40℃至约55℃。在一些实施方式中，反应混合物的温度可为约42℃。
方法的用于制备式VI的反应混合物可在任意适合的压力下。例如，反应混合物可处在大气压力或大气压力以上。可通过使用压力容器并用适合的气体加压，或使用然后被加热的闭合容器来获得大于大气压力的压力。反应混合物还可暴露于任意适合的环境，如大气气体，或惰性气体如氮或氩。在一些实施方式中，暴露于反应混合物的惰性气体是氩。
用于制备式VI的方法的反应混合物还可通过任意适合的手段被搅动。例如，反应混合物可被搅拌、摇动、涡旋或其它。
用于制备式VI的方法的每一种反应混合物可被混合持续从数分钟到数小时的任意适合的时间段。例如，反应混合物可被混合持续约5分钟，或10、15、20、30、45或60分钟，或持续约1、2、3、4、6、12、16、24、36或48小时。
V.用于制备式VII的方法
本发明提供制备近红外、闭链、磺基-花青染料的新型组合物和方法。如下所示，式VII化合物由式VI化合物合成。
在一些实施方式中，本发明提供制备式VII化合物：
或其盐的方法，
方法包括：在惰性气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括碱、溶剂、式VI化合物：
和
具有结构：
的化合物的反应混合物，
以制备式VII化合物，其中R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基和C1-6亚烷基-SO3H；R3a是C1-6亚烷基-COOH；每一个R4和R4a独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H和C1-6亚烷基-SO3H；R5是SO3H；并且每一个下标n是0至4的整数。在一些实施方式中，R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个是C1-6烷基；R3a是C1-6亚烷基-COOH；并且R5是SO3H。
用于本发明的碱包括非亲核碱、胺碱、碳酸盐、卤化物、磷酸盐、氢氧化物、二甲硅烷基酰胺和氢化物。针对具体转化选择的碱取决于起始材料的性质、进行的反应所处的一种溶剂或多种溶剂和进行的反应所处的温度。
各种非亲核碱可用于本发明，并且是本领域技术人员已知的。参见，例如，RichardC.Larock，在″Comprehensive Organic Transformation″中，第2版，1999。在一些实施方式中，非亲核碱是叔胺。在一些实施方式中，叔胺是脂肪族胺。在一些实施方式中，叔胺是芳香族胺。在一些实施方式中，叔胺是三烷基胺，如三乙胺或二异丙基乙胺。
用于本发明的胺碱包括伯胺、仲胺、或叔胺、其中R’、R”和R”’可以是氢或有机取代基的式R’R”R”’N化合物。可以使用其中一个或多个取代基是脂肪族基团的烷基胺。实例包括辛胺、二戊胺、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、奎核碱和三丁胺。其中一个或多个有机取代基是脂环族基团如环丙基、环戊基、或环辛基的环烷基胺。也可以使用其中氮被直接连接至芳环结构的单芳基胺，该芳环结构可具有有机取代基。实例包括N，N-甲基苯胺、苯胺和4-甲基苯胺。也可以使用其中胺氮被并入环结构中的杂环胺和取代的杂环胺如吡啶、吡咯烷和哌啶。胺的其它实例包括咪唑、哒嗪、嘧啶和吡嗪，以及双环胺如1，5-二氮双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
在一些实施方式中，碱是非亲核碱。在一些实施方式中，非亲核碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、奎核碱、吡啶、乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。在一些实施方式中，碱是碳酸钠。
用于本发明的溶剂包括极性的、非质子的、质子的和非极性的溶剂。可用于本发明的溶剂的实例包括己烷、苯、甲苯、二乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、水、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、DMSO、乙酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、甲酸、四氯化碳、苯硫酚、氯苯、环己硫醇、1-二乙氨基乙醇、二氯乙烷、乙二醇、二甲苯1，1，2，2-四氯乙烷、苯酚、乙酸、1-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、二甘醇二甲醚、二甲醚、二氧六环、石油醚、(NMP)N-甲基-2-吡咯烷酮、庚烷、甘油、HMPA(六甲基磷酸三酰胺)、MTBE(甲基叔丁基醚)、硝基甲烷、吡啶、1-丙醇、2-丙醇和三乙胺。
在一些实施方式中，溶剂选自DMF、乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇、二乙醚、乙腈和四氢呋喃。在一些实施方式中，溶剂包括乙酸和乙腈。在一些实施方式中，溶剂包括DMF。
在一些实施方式中，式VII化合物以至少约1g的量被制备。在一些实施方式中，式VII化合物以至少约50g的量被制备。
在一些实施方式中，被制备的式VII化合物具有结构：
在一些实施方式中，式VI化合物通过上述方法被制备。
在一些实施方式中，方法包括：在惰性气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括碳酸钠、二甲基甲酰胺、具有结构：
的式VI化合物和
具有结构：
的化合物的反应混合物，
以制备具有结构：
的式VII化合物或其盐。
在一些实施方式中，本发明提供式VII化合物：
或其盐，
其中R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；R2、R2a和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基和C1-6亚烷基-SO3H；R3a是C1-6亚烷基-COOH；每一个R4和R4a独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H和C1-6亚烷基-SO3H；R5是SO3H；并且每一个下标n是0至4的整数。
在一些实施方式中，式VII化合物具有结构：
或其盐。
在一些实施方式中，式VII化合物具有结构：
制备式VII化合物的方法在适合的反应条件下发生。适合的反应条件包括适于制备式VII化合物的所有反应条件。在一些实施方式中，反应条件包括试剂、温度、压力和时间。本领域技术人员将理解对反应条件的改变和修改可在所附权利要求的范围内实践。
用于制备式VII的方法的反应混合物可在任意适合的温度下。例如，反应混合物的温度可为约0℃至约200℃，如在约20、25、30、35、40、45、50、55、60、62、64、65、66、70、75或约80℃下。在一些实施方式中，反应混合物的温度可为约25℃至约75℃，或约40℃至约70℃，或约60℃至约70℃。在一些实施方式中，反应混合物的温度可为约62℃。
方法的用于制备式VII的反应混合物可在任意适合的压力下。例如，反应混合物可处在大气压力或大气压力以上。可通过使用压力容器并用适合的气体加压，或使用然后被加热的闭合容器来获得大于大气压力的压力。反应混合物还可暴露于任意适合的环境，如大气气体，或惰性气体如氮或氩。在一些实施方式中，暴露于反应混合物的惰性气体是氩。
用于制备式VII的方法的反应混合物还可通过任意适合的手段被搅动。例如，反应混合物可被搅拌、摇动、涡旋或其它。
用于制备式VII的方法的每一种反应混合物可被混合持续从数分钟到数小时的任意适合的时间段。例如，反应混合物可被混合持续约5分钟，或10、15、20、30、45或60分钟，或持续约1、2、3、4、6、12、16、24、36或48小时。
VI.用于式VIII的方法
本发明提供制备近红外、闭链、磺基-花青染料的新型组合物和方法。如下所示，近红外、闭链、磺基-花青染料(式VIII化合物)由式VII化合物合成。
在一些实施方式中，本发明提供制备式VIII化合物：
的方法，
方法包括：在适于形成基本上不含具有结构：
的化合物的式VIII化合物的条件下，形成包括溶剂、乙酸钠和具有结构：
的式VII化合物的反应混合物。
可用于本发明的溶剂包括极性的、非质子的、质子的和非极性的溶剂。可用于本发明的溶剂的实例包括己烷、苯、甲苯、二乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、水、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、DMF、DMSO、乙酸、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、甲酸、四氯化碳、苯硫酚、氯苯、环己硫醇、1-二乙氨基乙醇、二氯乙烷、乙二醇、二甲苯1，1，2，2-四氯乙烷、苯酚、乙酸、1-丁醇、2-丁醇、2-丁酮、二甘醇二甲醚、二甲醚、二氧六环、石油醚、(NMP)N-甲基-2-吡咯烷酮、庚烷、甘油、HMPA(六甲基磷酸三酰胺)、MTBE(甲基叔丁基醚)、硝基甲烷、吡啶、1-丙醇、2-丙醇和三乙胺。
在一些实施方式中，溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、二乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、己烷和环己烷。在一些实施方式中，溶剂包括水。
在一些实施方式中，方法进一步包括：用乙腈洗涤反应混合物以基本上去除水。
在一些实施方式中，方法进一步包括：形成式VIII化合物和甲醇的溶液；将溶液加入乙酸乙酯中以沉淀式VIII化合物；用正庚烷洗涤沉淀的式VIII化合物；和以约50℃至约100℃的温度加热沉淀的式VIII化合物，从而形成具有少于5000ppm的溶剂的式VIII化合物。
在一些实施方式中，式VII化合物通过上述方法被制备。
在一些实施方式中，式VIII化合物具有结构：
并且基本上不含具有结构：
的化合物。
在一些实施方式中，近红外、闭链、磺基-花青染料(式VIII化合物)由式I、II和III化合物合成。方法包括将式I化合物单加成至式II化合物——允许逐步受控缩合以生成式V化合物的重要反应。式V和式III化合物的后续缩合允许各种各样的式VI化合物。式VII化合物然后可由式VI化合物合成，其进而可用乙酸钠处理以提供式VIII化合物。
在一些实施方式中，制备具有结构：
的式VIII化合物的方法，
方法包括：
在足以制备具有结构：
的式V化合物或其盐的条件下，
形成包括三乙胺、甲醇、具有结构：
的式I化合物和
具有结构：
的式II化合物的第一反应混合物，
式V化合物具有至少95％的纯度并且基本上不含具有结构：
的式IV化合物；
在氩气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括三乙胺、乙酸、乙腈、式V化合物和具有结构：
的式III化合物的第二反应混合物，
以制备具有结构：
的式VI化合物
或其盐；
在惰性气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括碳酸钠、二甲基甲酰胺、式VI化合物和具有结构：
的化合物的第三反应混合物，
以制备具有结构：
的式VII化合物；和
在适于形成基本上不含具有结构：
的化合物的式VIII化合物的条件下，形成包括乙酸钠、式VII化合物和水的第四反应混合物。
制备式VIII化合物的方法在适合的反应条件下发生。适合的反应条件包括所有适于制备式VIII化合物的反应条件。在一些实施方式中，反应条件包括试剂、温度、压力和时间。本领域技术人员将理解对反应条件的改变和修改可在所附权利要求的范围内实践。
用于制备式VIII的方法的反应混合物可在任意适合的温度下。例如，反应混合物的温度可为约0℃至约200℃，如在约0、5、10、15、20、22、25、27、30、35、40、45或约50℃下。在一些实施方式中，反应混合物的温度可为约10℃至约40℃，或约15℃至约35℃，或约20℃至约30℃。在一些实施方式中，反应混合物的温度可为约25℃。
方法的用于制备式VIII的反应混合物可在任意适合的压力下。例如，反应混合物可处在大气压力或大气压力以上。可通过使用压力容器并用适合的气体加压，或使用然后被加热的闭合容器来获得大于大气压力的压力。反应混合物还可暴露于任意适合的环境，如大气气体，或惰性气体如氮或氩。在一些实施方式中，暴露于反应混合物的惰性气体是氩。
方法的用于制备式VIII的反应混合物还可通过任意适合的手段被搅动。例如，反应混合物可被搅拌、摇动、涡旋或其它。
用于制备式VIII的方法的每一种反应混合物可被混合持续从数分钟到数小时的任意适合的时间段。例如，反应混合物可被混合持续约5分钟，或10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、或120分钟，或持续约3、4、6、12、16、24、36或48小时。
VII.实施例
实施例1.式V化合物(阶段5)的合成
通过改编来自美国专利号6,159,657的己知程序首先尝试式V化合物c的合成，其中a和b之间的反应在沸腾的乙腈的存在下被执行。然而，这不获得产物形成。当加入乙酸钠(NaOAc)(1.0eq)时，观察到单缩合产物(c)形成，但也获得大量的双缩合产物——这是不利的。当反应在异丙醇(IPA)和NaOAc中进行时，也形成大量的双缩合产物。当使用过量当量的b(2当量、5当量和10当量)时，单缩合产物和双缩合产物的比例未明显变化。
当使用NaOAc作为碱时，将溶剂变为乙醇、甲醇或氯仿不显著改善单∶双的比例。例如，在甲醇为溶剂和NaOAc为碱中进行a和b之间的反应，未观察到产物形成。当以不同温度(例如，0-5℃、25-27℃、40-45℃和80-83℃)在IPA中进行反应时，观察到在较低温度下，反应慢并且双缩合产物的形成更多，而在较高温度下，反应快并且双缩合产物的形成相比较更少。在IPA中还使用其它碱如二异丙基乙胺、乙酸铵、三乙胺、氨水和碳酸锂，但对单∶双的比例没有改善。
当使用碳酸钠作为碱，在IPA中进行a和b之间的反应时，薄层色谱中只观察到少量双缩合产物。还观察到使用2当量的氢氧化钠作为碱，在IPA中执行a和b之间的反应获得相对有利的结果，其中相比不利的双缩合产物，形成了更多的产物c。在较小规模中，使用IPA和NaOH，单缩合产物∶双缩合产物的比例为4∶1。当使用过量NaOH时，形成更多双缩合产物，而使用较少NaOH，生成较低得率的c。因此，在IPA中以1.2当量的NaOH执行反应。反应完成后，产物混合物在IPA上被沉淀出来。经由过滤收集固体。通过将粗产物与乙酸乙酯一起搅拌而去除任何未反应的b。柱纯化给出了20％得率的纯的阶段5(化合物c)。HPLC纯度为＞98.0％。当以较大规模(例如，50g规模)进行反应时，单缩合产物与双缩合产物的比例改变，这影响得率。当使用甲醇和NaOH进行反应时，在较小规模反应中观察到4∶1单缩合产物∶双缩合产物比例。但规模提升时，比例和得率不一致。参见下面各种阶段5反应方法的表1。
使用甲醇作为溶剂有一个优势。不利的双缩合产物和未反应的b溶于甲醇中，而单缩合产物c是不溶于甲醇中的。因此，过滤然后再两次甲醇浆给出＞98％纯度的c。当在甲醇中使用三乙胺(TEA)作为碱时，反应将在90分钟内完成，并且单∶双的比例为4∶1，并且产物可以以～34％得率被分离而无柱纯化。被分离的材料的纯度为＞98.0％。关于化合物c(式V化合物(阶段5))合成的详细程序参见下文。
在氩气氛下将甲醇(1250ml)进料(charge)至3L RB烧瓶中。在氩气氛下将化合物a(50g)进料至上述RB烧瓶。在27±3℃下搅拌物料(mass)10±5分钟。在27±3℃下将化合物b(76.61g)进料至上述反应物料。在27±6℃下将三乙胺(21.57g)进料至上述反应物料中。将反应物料加热至64±2℃，并在64±2℃下维持90±10分钟。
当反应完成时，将反应物料冷却至43±2℃并在真空下从反应物料蒸馏甲醇至625±10mm。将反应物料冷却至12±2℃并搅拌1小时±15分钟。过滤产物并用乙酸乙酯(750ml)洗涤产物。将产物吸干并卸载(取下，unload)和对其称重。湿重：49.1g。将甲醇(300ml)进料至1升RB烧瓶中。将湿固体进料至上述RB烧瓶中。将物料加热至66±3℃并维持15±5分钟。将物料冷却至25±2℃并搅拌1小时。过滤产物并用乙酸乙酯(500ml)洗涤产物。将产物吸干并卸载和对其称重。[湿重：44.0g]。将甲醇(300ml)进料至1升RB烧瓶中。将湿固体进料至上述RB烧瓶中。将物料加热至66±3℃并维持15±5分钟。将物料冷却至25±2℃并搅拌1小时。过滤产物并用乙酸乙酯(500ml)洗涤产物。在真空下以40±2℃干燥产物6小时。重量：42.0g(得率：46.2％)。纯度：98.8％。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ1.70(s，6H)，4.55(t，2H)，2.07(m，2H)，2.58(t，2H)，7.72(d，2H)，7.51(t，1H)，7.15(t，1H)，6.80(d，1H)，8.45(d，1H)，2.68(t，2H)，1.85(m，2H)，2.75(t，2H)，8.19(s，1H)，10.18(s，1H)，7.42(d，5H)。
实施例2.式VI化合物(阶段6)的合成
注意：在25±2℃下用氩分别使乙腈、乙酸和三乙胺脱气1小时。这些类型的化合物据报道在光的存在下与氧经历氧化断裂反应。因此氧和光应在反应期间排除。在黑暗和氩气氛下将乙腈(380ml)进料至1000ml RB烧瓶中。用氩气净化乙腈并在整个反应期间持续氩净化。在27±3℃下将化合物c(38.0g)进料至上述RB烧瓶中。在27±3℃下将乙酸(152ml)进料至上述反应物料中。将反应物料加热至52±3℃。在52±3℃下将化合物d(28.0g)进料至上述反应物料中。在52±3℃下将三乙胺(38.0g)进料至上述反应物料中。将反应物料经过40±5分钟的时段冷却至42±3℃。在42±3℃下搅拌反应物料3小时。在27±3℃下将二异丙醚(1900ml)经过30±10分钟的时段缓慢进料至上述反应物料中。在27±3℃下搅拌反应物料30±10分钟。停止搅拌并放置30分钟。从物料倾析二异丙醚。在27±3℃下将甲醇(190ml)进料至上述物料中并搅拌20±5分钟。将乙酸乙酯(11400ml)进料至20LRB烧瓶中。在27±3℃下将粗料的甲醇溶液经过40±10分钟的时段缓慢进料至上述RB烧瓶中。在27±3℃下搅拌物料40±10分钟。在氮气氛下过滤物料并用乙酸乙酯(304ml)洗涤产物。卸载产物并在真空下以40±3℃干燥产物6小时。重量：65.0g(得率：94.13％)。纯度：80.2％。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ1.68(s，6H)，1.65(s，3H)，2.75(t，4H)，6.54(m，6H)，4.40(t，4H)，6.57(d，2H)，8.26(dd，2H)，2.59(t，4H)，2.25(m，2H)，1.85(t，2H)，0.7-1.1(d，2H)，7.2-7.6(m，8H)，1.1-1.2(t，9H)，3.0-3.1(q，6H)。
实施例3.式VII化合物(阶段7)的合成
在氩气氛下将DMF(1400ml)进料至3L RB烧瓶中。用氩净化DMF 1小时。在氩气氛下将4-羟基苯磺酸水合物(122.92g)进料至上述RB烧瓶中。在27±3℃下将碳酸钠(112.14g)进料至上述反应物料中。在27±3℃下搅拌物料15±5分钟。在27±3℃下将化合物f(140g)进料至上述反应物料中。加热反应物料至62±2℃并在62±2℃下维持2小时。
冷却反应物料至40±2℃。通过布式漏斗(Buckner funnel)过滤物料并用DMF(280ml)洗涤固体。将过滤物经过40±5分钟的时段缓慢进料至丙酮(2520ml)中。搅拌物料40±5分钟。过滤产物并用丙酮(560ml)洗涤产物。在双聚乙烯袋(double poly bag)中卸载湿料(wet material)。
将丙酮(2100ml)进料至5L RB烧瓶中。将湿料进料至上述RB烧瓶中。在27±3℃下搅拌物料1小时±10分钟。过滤产物并用丙酮(280ml)洗涤产物。在真空下以40±2℃干燥产物6小时。粗重量：180.0g。将甲醇(1800ml)进料至5L RB烧瓶中。在搅拌下将粗料进料至上述RB烧瓶中。搅拌物料15±5分钟。将硅胶(230-400目)(540g)进料至上述RB烧瓶中。搅拌物料15±5分钟。在真空(250-10mbar)下以42±3℃浓缩物料直到再无甲醇从物料蒸馏。施加高真空并在42±3℃下去除最后痕量的甲醇。在高真空下以42±3℃干燥材料4小时。重量：790g。将硅胶(230-400目，1800g)进料至10L烧杯中。
将氯仿(5000ml)进料至上述烧杯中并搅拌10分钟。将硅胶浆进料至10kg柱中。注意：允许浆放置12小时。将粗化合物h浆缓慢进料至上述柱中。用16920ml的CHCl3∶MeOH∶Aq.NH3(8.0∶1.9∶0.1)的溶剂混合物洗脱柱。注意：对于产物的存在，将通过TLC检查所收集的部分。将这些部分针对粗料直接点(spot)在TLC板中，并用CHCl3∶MeOH∶aq.NH3＝6.0∶3.8∶0.2的混合物洗脱。在这部分中观察到非极性杂质。用112500ml的CHCl3∶MeOH∶Aq.NH3(7.0∶2.85∶0.15)的溶剂混合物洗脱柱。注意：在这部分中观察到非极性杂质。用46340ml的CHCl3∶MeOH∶Aq.NH3(6.7∶3.1∶0.2)的溶剂混合物洗脱柱。注意：在这部分中观察到非极性杂质。用11250ml的CHCl3∶MeOH∶Aq.NH3(6.5∶3.3∶0.2)的溶剂混合物洗脱柱。注意：在这部分中观察到非极性杂质。用90000ml的CHCl3∶MeOH∶Aq.NH3(6.3∶3.5∶0.2)的溶剂混合物洗脱柱。用135000ml的CHCl3∶MeOH∶Aq.NH3(6.0∶3.8∶0.2)的溶剂混合物洗脱柱并收集为七部分。从每一个部分中取200ml并在真空下以42±3℃单独浓缩每一个部分，至物料体积约1ml。使每一个部分的样品用于HPLC分析。将具有大于94.0％的HPLC纯度的部分组合。在高真空下以42±3℃将物料完全浓缩。将甲醇(300ml)进料至上述物料中并搅拌10±5分钟。将乙酸乙酯(3000ml)进料至5L RB烧瓶中。将甲醇溶液经过20±5分钟的时段缓慢进料至含有乙酸乙酯的上述RB烧瓶中。搅拌物料1小时±10分钟。过滤产物并用乙酸乙酯(200ml)洗涤产物。在高真空下以50±5℃干燥产物6小时。重量：50.34g(得率：33.29％)。纯度：95.54％。1H NMR(DMSO-d6，ppm)：δ1.26-1.37(s，9H)，4.26-4.34(dd，4H)，1.86-2.03(m，8H)，2.74-2.76(dd，4H)，1.64-1.71(t，2H)，0.45-0.73(d，2H)，2.53-2.57(t，4H)，7.7-7.86(dd，2H)，6.36-6.45(t，2H)，7.16-7.52(m，8H)，7.11-7.13(d，2H)，7.63-7.66(d，2H)。
实施例4.式VIII化合物(阶段8)的合成
将微孔水(125ml)进料至1L RB烧瓶中。将化合物h(25g)进料至上述RB烧瓶中。在27±2℃下搅拌物料15±5分钟。在27±3℃下分三份将无水乙酸钠(4.13g)进料至上述反应中。在27±3℃下搅拌反应物料15±5分钟。在25±3℃下将乙腈(750ml)经过20±5分钟的时段进料至上述反应物料中。搅拌反应物料15±5分钟。停止搅拌并放置15±5分钟。倾析乙腈并单独收集。将乙腈(125ml)进料并搅拌10±5分钟。倾析乙腈并单独收集。将乙腈(125ml)进料并搅拌10±5分钟。倾析乙腈并单独收集。使粘性物料用于HPLC分析。限度：HPLC纯度应为NLT 97.5％(面积)。如果IPC不符合，则将微孔水(125ml)进料至上述粘性物料中，并在25±3℃下将乙腈(750ml)经过20±5分钟的时段进料至上述反应物料中。搅拌反应物料15±5分钟。停止搅拌并放置15±5分钟。倾析乙腈并单独收集。将乙腈(125ml)进料并搅拌10±5分钟。倾析乙腈并单独收集。进料乙腈(125ml)并搅拌10±5分钟。倾析乙腈并单独收集。使粘性物料用于HPLC分析。重复这些操作直到达到HPLC纯度NLT 97.5％。如果符合，则将甲醇(125ml)进料至粘性物料中并搅拌10±5分钟。将乙酸乙酯(1250ml)进料至3L RB烧瓶中。将甲醇物料经过20±5分钟的时段进料至上述RB烧瓶中。在27±3℃下搅拌物料2小时±10分钟。过滤产物并用正庚烷(2*125ml)洗涤产物。卸载材料并对其称重。湿重：50g。
将正庚烷(250ml)进料至500ml RB烧瓶中。将湿固体进料至上述RB烧瓶中。在27±3℃下搅拌物料1小时±10分钟。过滤产物并用正庚烷(2*50ml)洗涤产物。在高真空下以85±5℃干燥产物12小时。重量：17.4g(得率68.9％)。纯度：97.74％。1H NMR(CD3OD，ppm)：δ1.3-1.33(s，6H)，1.37(s，3H)，2.94-2.98(t，4H)，2.16-2.26(m，4H)，4.3-4.35(t，4H)，6.33-6.40(dd，2H)，7.90-7.99(dd，2H)，2.78-2.82(t，4H)，2.0-2.08(m，2H)，1.74-1.84(m，1H)，1.74-1.85(m，1H)，0.65-1.08(br，2H)，1.89-1.94(m，2H)，7.17-7.89(m，12H)。
虽然为了清楚理解而已经通过示例和实例的方式以一些细节描述了前述发明，但是本领域技术人员将理解某些改变和修改可在所附权利要求的范围内实践。另外，本文提供的每一个参考文献通过引用以与如果每一个参考文献通过引用单独并入所相同的程度将其全部并入。在本申请和本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，以本申请为准。

Claims (41)

1.制备式V化合物：
或其盐的方法，
所述方法包括：
在适于制备具有至少75％的纯度的所述式V化合物的条件下，形成包括选自三乙胺、二异丙基乙胺、奎核碱、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和碳酸铯的碱；选自甲醇、异丙醇、二乙醚、乙腈、和四氢呋喃的溶剂；式I化合物：
和
式II化合物：
的反应混合物，
其中
R1是C1-6亚烷基-SO3H；
R2和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-SO3H和C1-6亚烷基-COOH；
每一个R4独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H和C1-6亚烷基-SO3H；并且
下标n是0至4的整数。
2.权利要求1所述的方法，其中所述式V化合物被制备具有至少90％的纯度。
3.权利要求1所述的方法，其中所述式V化合物被制备具有至少95％的纯度。
4.权利要求1所述的方法，其中所述式V化合物被制备具有至少98％的纯度。
5.权利要求1所述的方法，其中所述式V化合物被制备具有存在少于25％的式IV化合物：
6.权利要求5所述的方法，其中所述式V化合物被制备基本上不含所述式IV化合物。
7.权利要求1所述的方法，其中所述式V化合物以至少约10g的量被制备。
8.权利要求1所述的方法，其包括：
在足以制备具有结构：
具有至少95％的纯度、基本上不含具有结构：
的式IV化合物的所述式V化合物或其盐的条件下，形成包括选自三乙胺、二异丙基乙胺和氢氧化钠的碱；选自甲醇、异丙醇和乙腈的溶剂；具有结构：
的所述式I化合物；和
具有结构：
的所述式II化合物的反应混合物。
9.权利要求1所述的方法，其包括：
在足以制备具有结构：
具有至少95％的纯度、基本上不含具有结构：
的式IV化合物的所述式V化合物或其盐的条件下，形成包括选自三乙胺和氢氧化钠的碱；选自甲醇和异丙醇的溶剂；具有结构：
的所述式I化合物；和
具有结构：
的所述式II化合物的反应混合物。
10.权利要求1所述的方法，其包括：
在足以制备具有结构：
具有至少95％的纯度、基本上不含具有结构：
的式IV化合物的所述式V化合物或其盐的条件下，形成包括氢氧化钠、异丙醇、具有结构：
的所述式I化合物和
具有结构：
的所述式II化合物的反应混合物。
11.权利要求1所述的方法，其包括：
在足以制备具有结构：
具有至少95％的纯度、基本上不含具有结构：
的式IV化合物的所述式V化合物或其盐的条件下，形成包括三乙胺、甲醇、具有结构：
的所述式I化合物和
具有结构：
的所述式II化合物的反应混合物。
12.制备式VI化合物：
或其盐的方法，
所述方法包括：
在惰性气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括碱、溶剂、式V化合物：
和
式III化合物：
的反应混合物，以制备所述式VI化合物，
其中
R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；
R2、R2a和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基和C1-6亚烷基-SO3H；
R3a是C1-6亚烷基-COOH；
每一个R4和R4a独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H和C1-6亚烷基-SO3H；并且
每一个下标n是0至4的整数。
13.权利要求12所述的方法，其中所述碱是非亲核碱。
14.权利要求13所述的方法，其中所述非亲核碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、奎核碱、吡啶、乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
15.权利要求12所述的方法，其中溶剂包括乙酸和乙腈。
16.权利要求12所述的方法，其中所述惰性气氛是氩。
17.权利要求12所述的方法，其中
R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；
R2、R2a和R3每一个是C1-6烷基；
R3a是C1-6亚烷基-COOH；并且
每一个下标n是0。
18.权利要求12所述的方法，其包括：
在氩气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括三乙胺、乙酸、乙腈、具有结构：
的所述式V化合物和
具有结构：
的所述式III化合物的反应混合物，
以制备具有结构：
的所述式VI化合物或其盐。
19.权利要求12所述的方法，其中所述式V化合物通过权利要求1所述的方法被制备。
20.式VI化合物：
或其盐
其中
R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；
R2、R2a和R3每一个是C1-6烷基；
R3a是C1-6亚烷基-COOH；
每一个R4和R4a独立地选自H和C1-6烷基；并且
每一个下标n是0至4的整数。
21.权利要求20所述的化合物，其中所述式VI化合物具有结构：
或其盐。
22.制备式VII化合物：
或其盐的方法，
所述方法包括：
在惰性气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括碱、溶剂、式VI化合物：
和
具有结构：
的化合物的反应混合物，
以制备所述式VII化合物，
其中
R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；
R2、R2a和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基和C1-6亚烷基-SO3H；
R3a是C1-6亚烷基-COOH；
每一个R4和R4a独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H和C1-6亚烷基-SO3H；
R5是SO3H；并且
每一个下标n是0至4的整数。
23.权利要求22所述的方法，其中所述碱是非亲核碱。
24.权利要求23所述的方法，其中所述非亲核碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、奎核碱、吡啶、乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯。
25.权利要求22所述的方法，其中溶剂包括二甲基甲酰胺。
26.权利要求22所述的方法，其中
R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；
R2、R2a和R3每一个是C1-6烷基；
R3a是C1-6亚烷基-COOH；并且
R5是SO3H。
27.权利要求22所述的方法，其中所述式VII化合物以至少约1g的量被制备。
28.权利要求22所述的方法，其包括：
在惰性气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括碳酸钠、二甲基甲酰胺、具有结构：
的所述式VI化合物和
具有结构：
的化合物的反应混合物，
以制备具有结构：
的所述式VII化合物或其盐。
29.权利要求22所述的方法，其中所述式VI化合物通过权利要求12所述的方法被制备。
30.权利要求22所述的方法，其中所述式VII化合物具有结构：
31.式VII化合物：
或其盐
其中
R1和R1a每一个独立地是C1-6亚烷基-SO3H；
R2、R2a和R3每一个独立地选自H、C1-6烷基和C1-6亚烷基-SO3H；
R3a是C1-6亚烷基-COOH；
R4和R4a每一个独立地选自H、C1-6烷基、-SO3H和C1-6亚烷基-SO3H；
R5是SO3H；并且
每一个下标n是0至4的整数。
32.权利要求31所述的化合物，其具有结构：
或其盐。
33.权利要求31所述的化合物，其具有结构：
34.制备式VIII化合物：
的方法，
所述方法包括：
在适于形成基本上不含具有结构：
的化合物的所述式VIII化合物的条件下，形成包括溶剂、乙酸钠和具有结构：
的式VII化合物的反应混合物。
35.权利要求34所述的方法，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、二乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、己烷和环己烷。
36.权利要求34所述的方法，其中所述溶剂包括水。
37.权利要求36所述的方法，其中所述方法进一步包括：
用乙腈洗涤所述反应混合物以基本上去除所述水。
38.权利要求37所述的方法，其中所述方法进一步包括：
形成所述式VIII化合物和甲醇的溶液；
将所述溶液加入乙酸乙酯中以沉淀式VIII化合物；
用正庚烷洗涤沉淀的所述式VIII化合物；并且
在约50℃至约100℃的温度下加热沉淀的所述式VIII化合物，从而形成具有少于5000ppm的溶剂的所述式VIII化合物。
39.权利要求34所述的方法，其中所述式VII化合物通过权利要求22所述的方法被制备。
40.化合物，其具有结构：
基本上不含具有结构：
的化合物。
41.制备具有结构：
的式VIII化合物的方法，
所述方法包括：
在足以制备具有结构：
的式V化合物或其盐的条件下，形成包括三乙胺、甲醇、具有结构：
的式I化合物和
具有结构：
的式II化合物的第一反应混合物，
所述式V化合物具有至少95％的纯度并且基本上不含具有结构：
的式IV化合物；
在氩气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括三乙胺、乙酸、乙腈、所述式V化合物和具有结构：
的式III化合物的第二反应混合物，
以制备具有结构：
的式VI化合物或其盐；
在惰性气氛下且不暴露于可见光的情况下，形成包括碳酸钠、二甲基甲酰胺、所述式VI化合物和具有结构：
的化合物的第三反应混合物，
以制备具有结构：
的式VII化合物；和
在适于形成基本上不含具有结构：
的化合物的所述式VIII化合物的条件下，形成包括乙酸钠、所述式VII化合物和水的第四反应混合物。
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