CN113461502A - 2-羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物的制备方法 - Google Patents

2-羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及制药合成领域，具体涉及2‑羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物的制备方法，2‑羟基二苯甲酮类化合物的制备方法为，在路易斯酸的作用下，通过对位取代苯甲醚和对位取代的苯甲酰氯进行酰基化反应及脱甲基反应得到；2‑羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法为，先通过上述方法制备2‑羟基二苯甲酮类化合物，再通过卤化试剂进行卤化反应得到。通过上述方法，可以有效减少制备过程中得到的难以分离的杂质，进而提高制备得到的2‑羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物的纯度。

Description

2-羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物的制备方法
技术领域
本申请涉及制药合成领域，更具体地说，它涉及2-羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物的制备方法。
背景技术
2-羟基二苯甲酮类化合物，尤其是2-羟基-5-卤代-4’-卤代化合物及其卤化衍生物，在医药领域中有着广泛的运用，例如，可以通过式Ⅲ所示的方式制备依帕列净和达格列净。
Figure BDA0003165431260000011
目前，2-羟基二苯甲酮类化合物可以通过式Ⅳ所示的步骤进行合成。
Figure BDA0003165431260000012
在上述反应中，除了4’位取代打的目标化合物外，还会得到2’位取代的副产物，且该副产物难以除去，后续反应中会一直留存，对后续提纯造成较大的困难。
发明内容
为了使2-羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物在制备过程中产生的副产物更少地遗留在目标产物中，本申请提供2-羟基二苯甲酮类化合物及其卤化衍生物的制备方法。
首先，本申请提供2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，在路易斯酸的作用下，通过对位取代苯甲醚和对位取代的苯甲酰氯进行酰基化反应及脱甲基反应得到化合物A，具体反应如式Ⅰ所示；
Figure BDA0003165431260000021
其中，R1和R2可以独立地从-Cl、-Br、-F、-I中选取。
在上述制备方法中，选用了来源简单易得的原料——对位卤素取代的苯甲醚和对位卤素取代的苯甲酰氯进行反应，整体适用于工业化且具有较好的产率。反应在路易斯酸的作用下即可进行，在路易斯酸的作用下，酰基化反应和脱甲基化反应可以同步进行，减少了反应工序。并且，由于甲氧基实际上式较强的邻对位基团，而卤素取代基由于其具有一定的吸电子性，其对于苯环上发生亲核取代反应的位置决定性影响较小，因此该反应极少会产生R1邻位取代的化合物，因此后续分离较为容易，不易将杂质带入，进一步提高了制备得到的2-羟基二苯甲酮类化合物的纯度。
在上述反应中，路易斯酸可以选用氯化铝、氯化铁、氯化锌，其所用的物质的量为对位取代苯甲醚的物质的量的2～10倍为宜。反应在0～150℃范围内均可进行，可以通过加热至回流的方式，提高反应的速率。
可选的，对位卤素取代的苯甲醚和对位卤素取代的苯甲酰氯的物质的量之比为1.05～1.2∶1。
采用略微过量对位卤素取代的苯甲醚，反应后会形成对卤苯酚杂质，该体系与化合物A的极性差距较大，容易从体系中分离，且有助于提高化合物A的收率。
可选的，所述路易斯酸选用三氯化铝，所述三氯化铝量为对位卤素取代的苯甲酰氯物质的量的2～5倍，所述三氯化铝在20～50min内均匀加入到体系中。
在上述技术方案中，选用三氯化铝作为催化剂，具有较高的催化效率，且反应结束后可以较为方便地从体系中除去。如上控制三氯化铝的用量，整体反应具有更好的反应效率，除杂也较为方便，同样有助于减少对设备的腐蚀。且路易斯酸均匀加入到体系，有助于减少反应的剧烈程度，提高体系的均匀度，进一步提高反应的产率。
可选的，溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、二溴甲烷、四溴化碳、1,1-二溴乙烷、1,2-二溴乙烷中的任意一种，或二氯甲烷，三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、二溴甲烷、四溴化碳、1,1-二溴乙烷、1,2-二溴乙烷中的任意数种形成的均相混合体系。
选用上述体系进行反应，在反应结束后，可以较为容易地将产物和反应中的其他杂质(如多余的路易斯酸、酰氯)进行分离，且采用卤代烷体系的溶剂，其与水之间不互溶，整体稳定，对物料的相容性较强，具有提高反应产率的效果。
可选的，在式Ⅰ反应完成后，加入盐酸进行萃取，再用乙酸乙酯进行重结晶。
通过盐酸对上述体系进行萃取，再用乙酸乙酯进行重结晶，盐酸体系对于各类路易斯酸都有较好的溶解性，且酸性条件下进行终止反应，有助于减少反应过程中产生的副产物，并减少化合物A在水相中的溶解度，使得制备得到的化合物A产率更高，杂质含量更少。
在上述过程中，一般配置质量分数为1～5％的盐酸，采用将盐酸加入到冰水中进行配置，也可以直接将浓盐酸和。萃取过程中，水相可以通过二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等溶剂对水相进行清洗，有机相可以用水或饱和食盐水进行反萃取，再用无水硫酸钠、无水氯化镁、无水氯化钙等无机除水剂进行脱水，浓缩后得到的粗产物可以再通过乙酸乙酯重结晶，除杂更为彻底。
另一方面，本申请还涉及2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1、通过如权利要求1～5中任意一项所述的方法制备化合物A；
S2、对通过卤化试剂化合物A进行卤化反应，使羟基转变为卤代基团，具体反应式如式Ⅱ所示；
Figure BDA0003165431260000031
其中，R3为-Cl或-Br。
在上述技术方案中，通过卤化试剂，可以将羟基转变卤代基团，反应条件较为简单温和，适用于工业化大规模的生产。在反应过程中，通过卤代试剂过量，可以提高化合物A的转化率，进一步提高化合物B的产率。
可选的，所述卤化试剂为五氯化磷或五溴化磷，其中所述化合物A和卤化试剂的物质的量之比为1:(4～10)。
在上述技术方案中，采用五氯化磷或五溴化磷，具有较好的反应活性，同时反应产物脂溶性差，在体系中容易被分离，具有较好的反应效果，反应后得到的磷脂，比较容易从体系中除去。
可选的，所述卤化试剂为五氯化磷和三氯氧磷的组合物，其中所述化合物A、五氯化磷和三氯氧磷的物质的量之比为1∶(2～5)∶(2～5)；或者卤化试剂为五溴化磷和三溴氧磷的组合物，所述化合物A、五溴化磷和三溴氧磷的物质的量之比为1∶(2～5)∶(2～5)。
上述技术方案中选用了五卤化磷和三卤氧磷的组合，三卤氧磷在反应中可以促进卤化作用的发生，减少在反应结束后可以通过蒸馏回收套用，对节约成本和提高产率均有明显的作用，在运用于实际工业生产中有着重大的意义。
可选的，步骤S2的反应温度为100～130℃。
在上述温度范围内进行反应，整体具有较快的反应速率和较高的反应效率，且不容易发生副反应。在该体系中，由于整体稳定性较好，可以选择DMF或DMSO等沸点较高且不参与反应的溶剂，后续可以通过减压蒸馏进行分离，适用于工业大规模生产。
可选的，在步骤S2中，制备完成后，通过二氯甲烷和水体系进行萃取提纯处理。
通过二氯甲烷和水体系进行分离，二氯甲烷对目标产物有较好的溶解性，而产生的磷脂等体系不易在有机相中留存，因此简单的萃取即可获得较好的纯度，在工业上进行大规模生产时有助于进一步节约成本。
综上所述，本申请包括如下至少一种有益效果：
1、在本申请中，通过对位卤素取代的苯甲醚和对位卤素取代的苯甲酰氯在路易斯酸的作用下进行反应，可以同时进行脱甲基和酰基化反应，反应流程简单且几乎没有副反应发生，有助于提高得到的目标产物的纯度和通过目标产物及进行后续处理后得到的产物的纯度。
2、在本申请中，通过上述方法制备得到化合物A后，进一步通过卤化反应得到化合物B，该反应流程简单，发生的副反应较少，且具有较好的产率。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例1～20中，均为2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，其制备反应方程式如式Ⅰ所示。
Figure BDA0003165431260000051
实施例1，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，其式如式Ⅴ所示。
Figure BDA0003165431260000052
该步骤具体如下：
向反应瓶中加入0.11mol对溴苯甲醚(20.46g)和0.1mol对氟苯甲酰氯(15.60g)，并加入150mL三氯甲烷进行溶解，升温至回流，随后在30min内均匀加入0.3mol三氯化铝(40g)，反应至完全后(可以通过层析色谱进行监测，在本实施例中反应完全为3h)停止加热，加入250mL冰水和25mL质量分数为35％的盐酸，充分混合后静置分层后，水相通过40mL的三氯甲烷萃取三次，有机相全部合并后用200mL水洗两次，用200mL饱和食盐水洗一次，随后用无水硫酸钠进行干燥。滤除干燥后的硫酸钠残渣后，上述有机体系浓缩其中溶液少于至10mL，过滤得到化合物A的粗产物，再用乙酸乙酯重结晶两次，得到类白色固体，即化合物A，共计23.0g，经高效液相色谱检测纯度为99.6％，收率为78.1％。
实施例2，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，将对溴苯甲醚等物质的量地替换为对氯苯甲醚，具体反应如式Ⅵ所示。
在该实施例中，化合物A的核磁共振氢谱如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.83(ddd,J＝8.8Hz,2H),7.41(m,2H),7.35(dd,J＝0.6Hz,1H),7.15(ddd,J＝6.9,2H)。
Figure BDA0003165431260000061
实施例3，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，将对溴苯甲醚等物质的量地替换为对氟苯甲醚，具体反应式如式Ⅶ所示。
Figure BDA0003165431260000062
实施例4，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，将对溴苯甲醚等物质的量地替换为对碘苯甲醚，具体反应式如式Ⅷ所示：
Figure BDA0003165431260000063
在该实施例中，化合物A的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.84(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.76(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(t,J＝8.5Hz,2H)
实施例5，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，将对氟苯甲酰氯等物质的量地替换为对氯苯甲酰氯，具体反应式如式Ⅸ所示。
在该实施例中，核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝11Hz,1H),7.50(m,3H),7.34(d,J＝9Hz,1H)
Figure BDA0003165431260000071
实施例6，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，将对氟苯甲酰氯等物质的量地替换为对溴苯甲酰氯，具体反应式如式Ⅹ所示。
Figure BDA0003165431260000072
实施例7，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，将对氟苯甲酰氯等物质的量地替换为对碘苯甲酰氯，具体反应式如式ⅩⅠ所示。
Figure BDA0003165431260000073
实施例1～7中，化合物A的产率和纯度如表1所示。
表1、实施例1～7的产率和纯度
编号 R<sub>1</sub> R<sub>2</sub> 化合物A收率 化合物A纯度
实施例1 Br F 78.1％ 99.6％
实施例2 Cl F 81.2％ 99.5％
实施例3 F F 75.2％ 99.6％
实施例4 I F 79.8％ 99.6％
实施例5 Br Cl 80.4％ 99.4％
实施例6 Br Br 77.5％ 99.6％
实施例7 Br I 75.2％ 99.5％
通过上述实验数据可知，采用本申请中的技术方案制备得到化合物A，在不同的取代基下均具有较好的纯度和较高的产率。
进一步地，对实施例1进行参数调整，得到如下实施例。
实施例8，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，对溴苯甲醚的物质的量为0.12mol。
实施例9，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，对溴苯甲醚的物质的量为0.105mol。
实施例10，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，对溴苯甲醚的物质的量为0.1mol。
实施例11，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，三氯化铝的物质的量为0.2mol。
实施例12，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，三氯化铝在50min内均匀加入。
实施例13，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，三氯化铝一次性全部加入到体系中。
实施例14，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，三氯化铝在20min内均匀加入。
实施例15，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，三氯化铝的加入量为为0.4mol(53.4g)。
实施例16，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，三氯化铝的加入量为为0.5mol(66.7g)。
实施例17，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，三氯化铝的加入量为为1.0mol(133.4g)。
实施例18，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，反应过程中用等体积的二氯甲烷替代三氯甲烷作为溶剂。
实施例19，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，反应过程中用等体积的1,1-二氯乙烷替代三氯甲烷作为溶剂。
实施例20，2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，与实施例1的区别在于，反应停止后，直接加入275mL冰水，充分混合后静止，再进行萃取。萃取后的步骤保持不变。
实施例8～20中，化合物A的产率和纯度如表2所示。
表2、实施例8～20的产率和纯度
Figure BDA0003165431260000081
Figure BDA0003165431260000091
通过上述实验数据可知，对反应过程中的个步骤参数进行微调，对化合物A的收率和纯度影响均较小。其中值得注意的有以下几点：
1、在实施例10中，对溴苯甲醚和对氟苯甲酰氯的物质的量之比为1∶1，导致对氟苯甲酰氯反应不完全，整体产率稍有降低，实验证明，对溴苯苯甲醚和对氟苯甲酰氯的物质的量之比为(1.05～1.2)∶1为宜。
2、在实施例13中，三氯化铝的加入量过大，一方面在反应过程中温度不易控制，容易出现飞温暴沸的现象，另一方面对化合物A的产率也有一定的影响，可能是由于三氯化铝一次性加入过多，在局部快速升温的环境下发生了一系列副产物。
3、在实施例17中，三氯化铝的加入量进一步提高，同时也导致化合物A的产率提高，但是当三氯化铝提高到对氟苯甲酰氯的十倍当量时，相较于五倍当量对产率并没有明显的影响，实际生产过程中却油对于设备的腐蚀加重和物料的损耗增多等缺陷。
在制备得到上述2-羟基二苯甲酮类化合物的基础上，设置如下实施例，进一步制备2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物。
实施例21，2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，其反应式如式ⅩⅡ。
Figure BDA0003165431260000092
实施例21的具体制备方式如下：
称取2-羟基-5-溴-4’-氟-二苯甲酮23.0g(0.078mol)，在反应瓶中溶解于100mLDMF中，完全溶解后在30min内加入五氯化磷32.5g(0.156mol)和三氯氧磷23.9g(0.156mol)，保持搅拌并升温至130℃，充分反应后(可以通过层析色谱进行监测，在本实施例中反应完全为2h)，反应结束后，通过减压蒸馏回收多余的三氯氧磷，随后降至室温，加入150mL蒸馏水进行洗涤，搅拌30min后，加入150mL二氯甲烷进行萃取，有机相用污无水硫酸钠进行干燥，过滤除去干燥剂后，溶剂通过减压蒸馏蒸干，得到白色固体即为化合物B。
在本实施例中，化合物B的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.87(m,2H),7.58(dd,J＝8.8,2.4Hz，1H),7.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(t,J＝8.4Hz,2H)。
实施例22，2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，与实施例21的区别在于，三氯氧磷等物质的量地替换为三溴氧磷，五氯化磷等物质的量地替换为五溴化磷。本实施例的反应式如式ⅩⅢ所示。
Figure BDA0003165431260000101
实施例23，2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，与实施例22的区别在于，五溴化磷的物质的量和三溴氧磷的物质的量均为0.234mol。
实施例24，2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，与实施例22的区别在于，五溴化磷的物质的量和三溴氧磷的物质的量均为0.312mol。
实施例25，2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，与实施例21的区别在于，所用五氯化磷和三氯氧磷的物质的量均为0.234mol。
实施例26，2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，与实施例21的区别在于，所用五氯化磷和三氯氧磷的物质的量均为0.312mol。
实施例27，2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，与实施例21的区别在于，用0.468mol五氯化磷(97.5g)替代实施例21中加入的五氯化磷和三氯氧磷的总和。
实施例28，2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，与实施例21的区别在于，用0.078mol五氯化磷和0.312mol三氯氧磷替代实施例21中加入的五氯化磷和三氯氧磷的总和。
实施例29，2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，与实施例22的区别在于，用0.468mol三溴化磷(125.0g)替代实施例22中加入的五溴化磷和三溴氧磷的总和。
实施例30，2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，与实施例21的区别在于，反应温度为100℃。
实施例31，2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，与实施例21的区别在于，反应温度为80℃。
实施例32，2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，与实施例21的区别在于，反应温度为150℃。
对实施例21～32，化合物B的产率和纯度如表3所示。
表3、实施例21～32的产率和纯度
编号 化合物B收率 化合物B纯度
实施例21 76.5％ 99.3％
实施例22 80.7％ 99.2％
实施例23 82.6％ 99.4％
实施例24 82.1％ 99.3％
实施例25 78.4％ 99.3％
实施例26 80.5％ 99.2％
实施例27 83.1％ 99.4％
实施例28 54.2％ 99.4％
实施例29 30.6％ 99.2％
实施例30 74.9％ 99.3％
实施例31 65.5％ 99.2％
实施例32 64.2％ 99.1％
上述实施例中，主要对卤化反应所用的卤化试剂进行了调整，可见单纯的五卤化磷或是五卤化磷和三卤氧磷的组合均可以较好的催化反应，最终得到的产物有较高的纯度，证明了在反应过程中，并没有生成难以分离的副产物。另外，采用五卤化磷和三卤氧磷的组合，相较于单纯的五卤化磷，产率更高，且五卤化磷可以回收套用，具有更好的工业运用前景。
对上述部分实施例进行放大生产，已验证其工业生产可行性，得到如下实施例。
实施例33，2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，其反应式如式ⅩⅣ所示。
Figure BDA0003165431260000121
具体制备步骤如下：
向50L反应釜中，加入15L三氯甲烷，将11mol对溴苯甲醚(2.046kg)和10mol对氟苯甲酰氯(1.58kg)投入到反应釜中，并在30min内分批加入30mol无水三氯化铝，开启搅拌叶以55rpm的速率搅拌，随后加热至90±2℃，反应3h后，停止加热，混合液打入萃取罐中，并加入是先配置好并降温至0℃的5wt％盐酸10L，静止分液后，水相和有机相分别打入不同萃取罐，水相用三氯甲烷再次萃取两次，有机相用饱和食盐水进行反萃，最后全部有机相合并，浓缩结晶并甩滤，滤饼在结晶釜中用乙酸乙酯重结晶两次，过滤后得到白色固体2.06kg，该白色固体即为化合物A，产率69.9％，纯度为99.4％。
将上述步骤中制备得到的化合物A，溶解于DMF中，配置成1M的溶液，向20L反应釜中打入化合物A的DMF溶液8L，并在30min内向反应釜中分批加入16mol五氯化磷(3.29kg)和16mol三氯氧磷(2.43kg)，搅拌叶搅拌速度控制位55rpm，随后升温至130±2℃，反应2h后，停止加热并打入到蒸馏釜中，通过减压蒸馏回收三氯氧磷后，自然冷却至室温，加入10L升水对产物进行洗涤，洗涤后的混合液打入到萃取罐中，通过二氯甲烷进行萃取，有机相通过无水硫酸钠进行干燥处理后，过滤并减压蒸馏蒸干溶剂，得到白色固体1.77kg，产率70.9％，纯度99.6％。该白色固体即为化合物B。
两步的总产率为49.55％，最终产物纯度较高，且反应过程较为温和，适用于工业大规模生产。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，其特征在于，在路易斯酸的作用下，通过对位取代苯甲醚和对位取代的苯甲酰氯进行酰基化反应及脱甲基反应得到化合物A，具体反应如式Ⅰ所示；
Figure FDA0003165431250000011
其中，R1和R2可以独立地从-Cl、-Br、-F、-I中选取。
2.根据权利要求1所述的2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，其特征在于，对位卤素取代的苯甲醚和对位卤素取代的苯甲酰氯的物质的量之比为1.05～1.2∶1。
3.根据权利要求2所述的2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选用三氯化铝，所述三氯化铝量为对位卤素取代的苯甲酰氯物质的量的2～5倍，所述三氯化铝在20～50min内均匀加入到体系中。
4.根据权利要求1所述的2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，其特征在于，溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、二溴甲烷、四溴化碳、1,1-二溴乙烷、1,2-二溴乙烷中的任意一种，或二氯甲烷，三氯甲烷、四氯化碳、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、二溴甲烷、四溴化碳、1,1-二溴乙烷、1,2-二溴乙烷中的任意数种形成的均相混合体系。
5.根据权利要求1所述的2-羟基二苯甲酮类化合物的制备方法，其特征在于，在式Ⅰ反应完成后，加入盐酸进行萃取，再用乙酸乙酯进行重结晶。
6.2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、通过如权利要求1～5中任意一项所述的方法制备化合物A；
S2、对通过卤化试剂化合物A进行卤化反应，使羟基转变为卤代基团，具体反应式如式Ⅱ所示；
Figure FDA0003165431250000021
其中，R3为-Cl或-Br。
7.根据权利要求6所述的2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物的制备方法，其特征在于，所述卤化试剂为五氯化磷或五溴化磷，其中所述化合物A和卤化试剂的物质的量之比为1:(4～10)。
8.根据权利要求7所述的2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物制备方法，其特征在于，所述卤化试剂为五氯化磷和三氯氧磷的组合物，其中所述化合物A、五氯化磷和三氯氧磷的物质的量之比为1∶(2～5)∶(2～5)；或者卤化试剂为五溴化磷和三溴氧磷的组合物，所述化合物A、五溴化磷和三溴氧磷的物质的量之比为1∶(2～5)∶(2～5)。
9.根据权利要求6所述的2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物制备方法，其特征在于，步骤S2的反应温度为100～130℃。
10.根据权利要求6所述的2-羟基二苯甲酮类化合物的卤化衍生物制备方法，其特征在于，在步骤S2中，制备完成后，通过二氯甲烷和水体系进行萃取提纯处理。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1636984A (zh) * 1999-09-04 2005-07-13 葛兰素集团有限公司 作为逆转录酶抑制剂的二苯酮
CN101472937A (zh) * 2006-08-04 2009-07-01 第一三共株式会社 苄基苯基吡喃葡糖苷衍生物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1636984A (zh) * 1999-09-04 2005-07-13 葛兰素集团有限公司 作为逆转录酶抑制剂的二苯酮
CN101472937A (zh) * 2006-08-04 2009-07-01 第一三共株式会社 苄基苯基吡喃葡糖苷衍生物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MA XIAO-DONG等: "Synthesis and biological evaluation of (±)-benzhydrol derivatives as potent non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
PINKUS, A. G.等: "Synthesis of 2-Chloro- and 2,5-Dichlorobenzophenones", 《ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INTERNATIONAL》 *
ROMINES, KAREN R.等: "Structure-Activity Relationship Studies of Novel Benzophenones Leading to the Discovery of a Potent, Next Generation HIV Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
李玉龙等: "6,11-二氯-5,12-萘并萘醌的合成新工艺研究", 《精细化工中间体》 *

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