CN113402527A - 一种鬼臼毒素结构修饰的衍生物及其制备方法 - Google Patents

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CN113402527A CN202110690191.9A CN202110690191A CN113402527A CN 113402527 A CN113402527 A CN 113402527A CN 202110690191 A CN202110690191 A CN 202110690191A CN 113402527 A CN113402527 A CN 113402527A
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杨忠涛
杨渭光
周子彤
何月玲
罗辉
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Guangdong Medical University
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Guangdong Zhanjiang Institute Of Marine Medicine
Guangdong Medical University
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    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种鬼臼毒素结构修饰的衍生物及其制备方法，属于有机化学合成技术领域。所述衍生物为N‑取代‑4β‑氨基‑4‑脱氧表鬼臼毒素衍生物，其结构式如式(I)所示：
Figure DDA0003126371080000011
式(I)中，R1和R2独立地选自苯基、2‑噻吩基、烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、C1‑C6烷基或樟脑取代基。本发明提供的鬼臼毒素结构修饰的衍生物的制备方法，具有合成条件温和、易操作、产物产率高、原子经济性高等诸多优点，具有良好的科研价值和应用前景，为该类化合物的结构修饰提供了全新路线，可在药物中间体、农药中间体等合成领域中发挥重要作用，降低生产成本，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。

Description

一种鬼臼毒素结构修饰的衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，特别是涉及一种鬼臼毒素结构修饰的衍生物及其制备方法。
背景技术
鬼臼毒素(podophyllotoxin，PPT)是从鬼臼属植物Dysosma中分离得到的一种芳基萘类木脂素内酯，具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎等多种生物活性，其中抗肿瘤活性最为显著。但是鬼臼毒素对胃肠道有严重不良反应，不适于直接在临床上使用。从上世纪50年代开始，研究人员对鬼臼毒素进行了大量结构修饰工作，其衍生物依托泊苷(etoposide，VP-16)和替尼泊苷(teniposide，VM-26)已成功上市，成为临床抗肿瘤一线治疗药物，经过不懈努力，陆续发现了一些具有更佳药理学和药代动力学性质的新型PPT衍生物，但是仍然存在严重的不良反应，如易产生胃肠紊乱、骨髓抑制、多药耐药、选择性和特异性差等问题。因此对鬼白毒素进行结构改造，研发一种原料易得、条件简单高效的鬼臼毒素结构修饰方法，获得更多新型结构的鬼臼毒素衍生物是十分必要的。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种鬼臼毒素结构修饰的衍生物及其制备方法，本发明的制备方法，反应条件温和、易操作，产物产率高、纯度高、原子经济性高，且成功地解决了现有技术中鬼臼毒素结构难修饰、难改造的问题。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供了一种鬼臼毒素结构修饰的衍生物，所述衍生物为N-取代-4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素衍生物，其结构式如式(I)所示：
Figure BDA0003126371070000021
式(I)中，R1和R2独立地选自苯基、2-噻吩基、烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、C1-C6烷基或樟脑取代基。
其中，烷基取代的芳基优选为低碳烷基取代的芳基，进一步地，低碳烷基指1-4个碳原子的直链或支链烷基，具体地，该烷基取代的芳基可为4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基或4-叔丁基苯基。
其中，卤素取代的芳基是指4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基或4-碘苯基。
其中，卤素的含义是指卤族元素，可为F、Cl、Br或I。
其中，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。
本发明提供了一种所述的鬼臼毒素结构修饰的衍生物的制备方法，包括如下步骤：将下式(II)中的4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素、下式(III)中的端炔类化合物和下式(IV)中的磺酰基叠氮类化合物加入到有机溶剂中，再加入有机配体和催化剂进行反应，得到式(I)中的鬼臼毒素结构修饰的衍生物，即N-取代-4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素衍生物；
Figure BDA0003126371070000031
其中，R1和R2独立地选自苯基、2-噻吩基、烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、C1-C6烷基或樟脑取代基。
进一步地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种，优选为乙腈或氯苯，最优选为乙腈。
进一步地，所述有机配体为N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺、2-氟吡啶、2-氯吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺和1,10-菲罗啉中的任意一种，优选为三乙胺或正三丁胺，最优选为三乙胺。
进一步地，所述催化剂为铜化合物，所述铜化合物为醋酸铜、氯化铜、溴化铜、乙酰丙酮铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜和醋酸亚铜中的任意一种，优选为碘化亚铜或氯化亚铜，最优选为碘化亚铜。
进一步地，所述式(II)中的4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素、式(III)中的端炔类化合物和式(IV)中的磺酰基叠氮类化合物的摩尔比为1:(1～4):(1～4)。
进一步地，所述4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素与有机溶剂的用量比为1mmol:(3～15)ml；所述4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素与有机配体的摩尔比为1:(0.1～4)；所述4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素与催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.5)。
进一步地，所述反应的温度为25～120℃，时间为1～24h。
进一步地，所述制备方法还包括后处理纯化步骤，具体为：反应完全后，将反应体系冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸发溶剂浓缩，得粗产物，将粗产物过200～400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:(1～15)，从而得到目标产物式(I)化合物。
进一步地，后处理纯化步骤还可以为萃取、浓缩、结晶、重结晶、柱层色谱提纯中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。
作为另一种例举性的后处理手段，例如可为：反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，旋转蒸发溶剂浓缩，得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:1，从而得到式(I)中的N-取代-4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素衍生物目标产物。
进一步地，式(II)中的4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素的合成可参考V.G.Reddy等人公开发表的方法(European Journal of Medicinal Chemistry，2018，144，595-611)、式(III)中的端炔类化合物和式(IV)中的磺酰基叠氮类化合物可以直接购买。
本发明公开了以下技术效果：
本发明使用铜化合物作为催化剂、使用胺类化合物作为有机配体，可由式(II)中的4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素、式(III)中的端炔类化合物和式(IV)中的磺酰基叠氮类化合物经过环加成、开环重排、亲核加成反应而一步得到式(I)中的N-取代-4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素衍生物，具有产物选择性单一、反应条件温和、易操作等特点，制得的产物具有产率高、纯度高、原子经济性高等优点，具有良好的科研价值和应用前景，为鬼臼毒素的结构修饰提供了全新路线和思路，可在药物中间体、农药中间体等领域中发挥重要作用，有助于发现新药物，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
Figure BDA0003126371070000061
向乙腈中，加入上式(II)、(III)和(IV)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺，然后升温至25℃，并在该温度下搅拌密封反应24h；其中，式(II)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.05、式(II)化合物与三乙胺的摩尔比为1:0.1、式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:1:1，以及以毫摩尔(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈的比为1:5。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300～400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到白色固体的目标产物式(I)化合物(C37H36N2O9S)，产率为92.2％，纯度为98.6％(HPLC)。
熔点：146～148℃。
核磁共振：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dd,J＝15.7,7.9Hz,2H),7.33(dd,J＝11.9,7.4Hz,5H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),6.52(s,1H),6.41(s,1H),6.17(s,2H),5.95(d,J＝3.0Hz,2H),5.30-5.16(m,2H),4.49-4.39(m,1H),4.38-4.23(m,2H),4.10(s,1H),3.77(s,3H),3.71(s,6H),3.61(t,J＝10.0Hz,1H),2.86-2.68(m,1H),2.45(m,1H),2.43(s,3H)。
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ173.9,166.5,152.8(2C),148.8,147.9,143.2,140.0,137.5,134.5,133.0,132.6,129.9,129.8(2C),129.7(2C),128.6,127.3,126.6(2C),126.5,110.3,108.7,108.4(2C),101.9,69.0,60.9,56.4(2C),50.6,43.7,42.0,39.5,36.9,21.7.。
实施例2
Figure BDA0003126371070000071
向乙腈中，加入上式(II)、(III)和(IV)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺，然后升温至40℃，并在该温度下搅拌密封反应12h；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.2、式(II)化合物与三乙胺的摩尔比为1:0.2、式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:2:2，以及以毫摩尔(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈的比为1:8。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200～300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:8，从而得到白色固体的目标产物式(I)化合物(C37H35ClN2O9S)，产率为88％，纯度为97.3％(HPLC)。
熔点：138～140℃。
核磁共振：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(dd,J＝8.1,4.7Hz,4H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.51(s,1H),6.42(s,1H),6.18(s,2H),5.96(d,J＝3.3Hz,2H),5.41(d,J＝6.8Hz,1H),5.19(dd,J＝6.8,4.6Hz,1H),4.49-4.31(m,2H),4.19(d,J＝16.7Hz,1H),4.07(dd,J＝9.2,7.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.71(s,6H),3.61(t,J＝10.1Hz,1H),2.80(dt,J＝11.4,3.8Hz,1H),2.55(dd,J＝14.4,5.0Hz,1H),2.42(s,3H)。
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ173.9,165.8,152.8(2C),148.7,148.0,143.3,139.8,137.5,134.5,134.4,132.7,131.6,131.0(2C),129.9(2C),129.7(2C),127.2,126.6(2C),110.4,108.6,108.4(2C),101.9,69.0,60.9,56.4(2C),50.8,43.7,42.0,38.8,36.9,21.7。
实施例3
Figure BDA0003126371070000091
向乙腈中，加入上式(II)、(III)和(IV)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺，然后升温至30℃，并在该温度下搅拌密封反应8h；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.15、式(II)化合物与三乙胺的摩尔比为1:0.3、式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:1.5:1.5，以及以毫摩尔(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈的比为1:6。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200～300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:6，从而得到白色固体的目标产物式(I)化合物(C38H38N2O9S)，产率为93％，纯度为98.8％(HPLC)。
熔点：148～150℃。
核磁共振：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.16-7.04(m,4H),6.53(s,1H),6.42(s,1H),6.18(s,2H),5.96(s,2H),5.33(d,J＝7.0Hz,1H),5.20(dd,J＝7.0,4.7Hz,1H),4.43(d,J＝5.0Hz,1H),4.29(m,2H),4.10(dd,J＝9.2,7.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.71(s,6H),2.79(dddd,J＝15.3,11.5,7.4,4.7Hz,1H),2.45(m,1H),2.43(s,3H),2.32(s,3H)。
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ173.9,166.9,152.8(2C),148.8,147.9,143.2,140.0,138.4,137.5,134.5,132.6,130.5(2C),129.7(3C),129.6(2C),127.4,126.6(2C),110.3,108.8,108.4(2C),101.8,69.1,60.9,56.4(2C),50.5,43.7,42.0,39.1,36.9,21.7,21.3。
实施例4
Figure BDA0003126371070000101
向乙腈中，加入上式(II)、(III)和(IV)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺，然后升温至60℃，并在该温度下空气中搅拌反应12h；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.4、式(II)化合物与三乙胺的摩尔比为1:2、式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:3:3，以及以毫摩尔(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈的比为1:15。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200～300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:15，从而得到白色固体的目标产物式(I)化合物(C35H34N2O9S2)，产率为71％，纯度为96.7％(HPLC)。
熔点：128～130℃。
核磁共振：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d,J＝7.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,3H),6.97(d,J＝5.6Hz,2H),6.60(s,1H),6.42(s,1H),6.19(s,2H),5.96(s,2H),5.76(d,J＝6.9Hz,1H),5.21(t,J＝5.7Hz,1H),4.63-4.47(m,2H),4.46(d,J＝5.0Hz,1H),4.05(t,J＝8.3Hz,1H),3.76(s,3H),3.71(s,6H),3.62(t,J＝10.1Hz,1H),2.89-2.73(m,1H),2.57(dd,J＝14.3,5.1Hz,1H),2.42(s,3H)。
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ173.9,165.2,152.7(2C),148.8,147.9,143.3,139.8,137.5,134.5,133.9,132.6,129.8,129.7,129.2,128.0,127.3,127.1,126.6,126.5(2C),110.3,108.9,108.3(2C),101.8,69.0,60.8,56.4(2C),50.6,43.7,42.0,37.0,33.5,21.7。
实施例5
Figure BDA0003126371070000111
向乙腈中，加入上式(II)、(III)和(IV)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺，然后升温至30℃，并在该温度下空气中搅拌反应6h；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.2、式(II)化合物与三乙胺的摩尔比为1:2、式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:1.5:1.5，以及以毫摩尔(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈的比为1:5。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200～300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:2，从而得到白色固体的目标产物式(I)化合物(C37H44N2O9S)，产率为81％，纯度为98.6％(HPLC)。
熔点：140～142℃。
核磁共振：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d,J＝7.9Hz,2H),7.28(d,J＝5.5Hz,2H),6.69(s,1H),6.43(s,1H),6.21(s,2H),5.95(d,J＝7.5Hz,2H),5.25(dd,J＝7.1,4.1Hz,1H),4.46(d,J＝4.3Hz,1H),4.04(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.71(s,6H),3.62(t,J＝9.7Hz,1H),2.87(td,J＝17.0,15.7,6.1Hz,3H),2.67(dt,J＝14.3,8.0Hz,1H),2.41(s,3H),1.59(t,J＝7.5Hz,2H),1.32-1.21(m,9H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H)。
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ174.2,169.0,152.7(2C),148.6,147.8,142.9,140.3,137.2,134.8,132.6,129.5(2C),127.8,126.4(2C),110.2,109.1,108.2(2C),101.8,69.0,60.8,56.3(2C),50.2,43.7,41.9,36.8,33.9,31.8,29.6,28.9,28.2,22.6,21.6,14.1。
实施例6
Figure BDA0003126371070000121
向乙腈中，加入上式(II)、(III)和(IV)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺，然后升温至25℃，并在该温度下空气中搅拌反应8h；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.1、式(II)化合物与三乙胺的摩尔比为1:1、式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:1.2:1.2，以及以毫摩尔(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈的比为1:3。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200～300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:1，从而得到白色固体的目标产物式(I)化合物(C31H32N2O9S)，产率为83％，纯度为98.2％(HPLC)。
熔点：173～175℃。
核磁共振：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.22(m,5H),6.58(s,1H),6.42(s,1H),6.22(s,2H),5.95(d,J＝5.9Hz,2H),5.62(d,J＝6.8Hz,1H),5.22(dd,J＝7.0,4.5Hz,1H),4.46(d,J＝4.7Hz,1H),4.39(t,J＝8.2Hz,1H),4.36-4.19(m,2H),3.81(d,J＝10.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.71(s,6H),3.01(s,3H),2.92(dtd,J＝17.8,10.7,8.8,5.0Hz,1H),2.59(dd,J＝14.4,4.9Hz,1H)。
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ173.9,166.8,152.7(2C),148.7,147.8,137.4,134.6,133.1,132.5,129.6(2C),129.5(2C),128.4,127.4,110.2,108.7,108.3(2C),101.8,68.9,60.8,56.3(2C),50.4,43.6,43.3,41.9,39.4,37.0。
实施例7
Figure BDA0003126371070000131
向乙腈中，加入上式(II)、(III)和(IV)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺，然后升温至40℃，并在该温度下空气中搅拌反应4h；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.3、式(II)化合物与三乙胺的摩尔比为1:3、式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:3:3，以及以毫摩尔(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈的比为1:8。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200～300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:3，从而得到白色固体的目标产物式(I)化合物(C32H34N2O9S)，产率为85％，纯度为97.7％(HPLC)。
熔点：145～147℃。
核磁共振：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.27(m,5H),6.57(s,1H),6.43(s,1H),6.22(s,2H),5.95(d,J＝7.1Hz,2H),5.54(q,J＝9.7,8.4Hz,1H),5.21(dd,J＝7.2,4.7Hz,1H),4.46(d,J＝5.0Hz,1H),4.37(t,J＝8.4Hz,1H),4.33-4.24(m,2H),3.83-3.77(m,1H),3.76(s,3H),3.72(s,6H),3.10(qd,J＝7.4,2.6Hz,2H),2.89(dq,J＝10.6,3.2Hz,1H),2.60-2.50(m,1H),1.43(td,J＝7.4,1.9Hz,3H)。
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ173.9,167.1,152.7(2C),148.7,147.8,137.4,134.6,133.2,132.5,129.6(2C),129.5(2C),128.4,127.4,110.2,108.7,108.3(2C),101.8,68.9,60.8,56.4(2C),50.3,49.5,43.6,41.9,39.7,37.0,8.5。
实施例8
Figure BDA0003126371070000151
向乙腈中，加入上式(II)、(III)和(IV)化合物、碘化亚铜(CuI)、三乙胺，然后升温至50℃，并在该温度下空气中搅拌反应4h；其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.5、式(II)化合物与三乙胺的摩尔比为1:4、式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:4:4，以及以毫摩尔(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈的比为1:10。
反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200～300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到白色固体的目标产物式(I)化合物(C36H34N2O9S)，产率为96％，纯度为99.0％(HPLC)。
熔点：135-137℃。
核磁共振：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.86(m,2H),7.60-7.44(m,4H),7.33-7.29(m,2H),7.25-7.18(m,2H),6.53(s,1H),6.37(s,1H),6.17(s,2H),5.92(dd,J＝6.5,1.2Hz,2H),5.67(d,J＝7.0Hz,1H),5.21(dd,J＝7.0,4.7Hz,1H),4.46-4.33(m,2H),4.24(d,J＝16.6Hz,1H),4.07(td,J＝9.2,7.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.69(s,6H),3.64-3.54(m,1H),2.80(dddd,J＝15.3,11.6,7.4,4.7Hz,1H),2.54(dd,J＝14.4,5.1Hz,1H)。
13CNMR(400MHz，CDCl3)δ174.0,166.7,152.7(2C),148.7,147.8,142.7,137.4,134.6,133.1,132.5,132.4,129.6(2C),129.2,129.0(2C),128.4,127.3,126.4(2C),126.3,110.2,108.8,108.3(2C),101.8,68.9,60.8,56.3(2C),50.6,43.6,41.8,39.4,36.8。
对比实施例9～16：催化剂的考察
除将其中的CuI替换为如下的铜化合物外，以与实施例1～8相同的方式而分别实施了实施例9～16，所使用铜化合物、实施例对应关系和相应产物的收率与纯度见表1。
表1实施例9～16的铜化合物和相应的产物收率及纯度
Figure BDA0003126371070000161
由此可见，当使用其它铜化合物时，也能得到相应产物，总体上一价铜化合物的反应效果比二价铜化合物要好，这证明了本发明所述方法的一价铜化合物催化剂对该底物具有良好的催化性能，其中CuI对该反应的催化效果最好。
对比实施例17～24：有机配体的考察
除将其中的配体由三乙胺换为如下的有机配体(添加剂)外，以与实施例1～8相同的方式而分别实施了对比实施例17～24，所使用有机配体、实施例对应关系和相应产物的收率与纯度见表2。
表2实施例17～24的有机配体和相应的产物收率及纯度
Figure BDA0003126371070000171
由此可见，在所有的有机配体中，三乙胺具有合适的配位性，与三乙胺非常类似的三正丁胺等三级胺，其反应效果也比较好。
对比实施例25～32：有机溶剂的考察
除将其中的溶剂由乙腈替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1～8相同的方式而分别实施了实施例25～32，所使用有机溶剂、实施例对应关系和相应产物的收率与纯度见表3。
表3实施例25～32的有机溶剂和相应的产物收率及纯度
Figure BDA0003126371070000181
由此可见，有机溶剂同样对最终产物的收率及纯度有着重要影响，其中乙腈具有最好的效果，THF次之。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，能够使4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素、端炔类化合物和磺酰基叠氮类化合物顺利发生反应，从而得到目标产物，且产率良好、后处理简单，这些效果的取得，依赖于多个因素如催化剂、配体、溶剂的综合协同作用，当改变其中任何一个因素时都可能导致产率的降低。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (9)

1.一种鬼臼毒素结构修饰的衍生物，其特征在于，所述衍生物为N-取代-4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素衍生物，其结构式如式(I)所示：
Figure FDA0003126371060000011
式(I)中，R1和R2独立地选自苯基、2-噻吩基、烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、C1-C6烷基或樟脑取代基。
2.一种如权利要求1所述的鬼臼毒素结构修饰的衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将下式(II)中的4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素、下式(III)中的端炔类化合物和下式(IV)中的磺酰基叠氮类化合物加入到有机溶剂中，再加入有机配体和催化剂进行反应，得到式(I)中的鬼臼毒素结构修饰的衍生物，即N-取代-4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素衍生物；
Figure FDA0003126371060000012
其中，R1和R2独立地选自苯基、2-噻吩基、烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、C1-C6烷基或樟脑取代基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机配体为N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、正三丁胺、三叔丁胺、2-氟吡啶、2-氯吡啶、2-溴吡啶、2-碘吡啶、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺和1,10-菲罗啉中的任意一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为铜化合物，所述铜化合物为醋酸铜、氯化铜、溴化铜、乙酰丙酮铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜和醋酸亚铜中的任意一种。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)中的4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素、式(III)中的端炔类化合物和式(IV)中的磺酰基叠氮类化合物的摩尔比为1:(1～4):(1～4)。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素与有机溶剂的用量比为1mmol:(3～15)ml；所述4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素与有机配体的摩尔比为1:(0.1～4)；所述4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素与催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.5)。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为25～120℃，时间为1～24h。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括后处理纯化步骤。
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