CN113399059A - 一种湿法研磨机及湿法研磨方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种湿法研磨机及其湿法研磨方法，湿法研磨机包括：研磨室，研磨室的两端分别设有进液口和出液口；液体循环管路，包括两端分别与进液口和出液口连接的回液管和用于将研磨室内的液体在回液管内从出液口输送到进液口的第一液体驱动装置；研磨部，包括设置在研磨室内的若干研磨珠、用于带动若干研磨珠在研磨室内运动的搅拌部和设置在出液口的研磨珠过滤器；筛分件，周向环绕研磨部固定设置在研磨室内，筛分件将研磨室分隔为内层和外层，研磨部位于内层，筛分件设有若干将外层和内层连通的筛孔；以及收集容器，通过出液管与外层连通。本发明的湿法研磨机及湿法研磨方法，能够将药物微粉化并获得较窄的粒径分布范围。

Description

一种湿法研磨机及湿法研磨方法

技术领域

本发明属于药物研磨技术领域，具体涉及一种湿法研磨机及湿法研磨方法。

背景技术

吸入制剂是药物溶解或分散于合适介质中，经特殊的给药装置，以蒸气或气溶胶形式直接进入呼吸道递送至肺部发挥局部或全身治疗作用的一种药物剂型，由于肺部的生理特点，也就决定了吸入制剂通过肺部达到给药目的所具备的特点和优势。首先对于肺部疾病而言，吸入制剂是一种局部的给药方式，其优势是可以快速、直接地提高药效，降低了给药剂量，减少了药物的不良反应。其次因为肺部具备巨大的肺表面积、易通透的肺泡上皮层以及丰富的血管网，并且肺内的化学降解和酶降解活性低，利于蛋白、核酸类等生物活性大分子给药，所以吸入制剂也适用于全身作用的药物如胰岛素、疫苗、生长激素等。

供吸入用的药粉粒度对吸入给药的效果影响巨大，空气动力学粒径是反映肺部沉积和最终疗效的最重要的体外指标，一般认为，当药物的空气动力学粒径范围在1-5微米时，能够到达最有效吸入部位的外周气道；大于5微米的粒子通常沉积在口腔或咽喉，小于0.5微米的粒子则不会沉积，随布朗运动继续前行。另外，众所周知不同粒径的药物沉积到肺部不同部位则发挥不同的效果，比如针对哮喘、COPD患者，希望将药物粒径控制的更窄，比如2-5微米，使药物更多的沉积在肺支气管，扩张肺支气管，缓解呼吸困难等症状；而对于发挥全身作用的药物，比如胰岛素，则希望将药物的粒径控制在1-3微米以内，使更多的药物在肺泡表面沉积，并通过肺泡表面丰富的血管网进入血液循环，发挥全身效果。

因此如何获得较窄的粒径分布范围是吸入制剂开发中的难题，目前将药物微粉化的方法一般为气流粉碎法、喷雾干燥法、超临界流体技术等。其中，气流粉碎法因工艺简单，产量大，成本低，适用物料范围广，被广泛采用，但其存在超细粉碎，产品粒径分布范围宽，难以获得满足粒度要求的药物微粉，同时摩擦发热不利于热敏性药物的微粉化，且微粉化后的药物一般具有较高能态的无定形，容易重新聚集成团。对于喷雾干燥技术等物理化学法尽管可获得高纯高精度微粉，但仍然存在粒径分布难以控制的问题。而超临界流体技术，工业化难度大，只有在特殊情况下才使用。

因此，需要一种新的技术以将药物微粉化，获得较窄的粒径分布范围。

发明内容

为解决现有技术中的上述问题，本发明提供了一种湿法研磨机及湿法研磨方法，其能够将药物微粉化并获得较窄的粒径分布范围。

本发明采用了以下技术方案：

一种湿法研磨机，包括：

研磨室，所述研磨室的两端分别设有进液口和出液口；

液体循环管路，包括两端分别与所述进液口和所述出液口连接的回液管，和用于将所述研磨室内的液体在所述回液管内从所述出液口输送到所述进液口的第一液体驱动装置；

研磨部，包括设置在所述研磨室内的若干研磨珠、用于带动所述若干研磨珠在所述研磨室内运动的搅拌部和设置在所述出液口的研磨珠过滤器；

筛分件，周向环绕所述研磨部固定设置在所述研磨室内，所述筛分件将所述研磨室分隔为内层和外层，所述研磨部位于所述内层，所述筛分件设有若干将所述外层和所述内层连通的筛孔；以及

收集容器，通过出液管与所述外层连通。

作为本发明技术方案的进一步改进，还包括振动器，与所述筛分件连接，用于带动所述筛分件振动。

作为本发明技术方案的进一步改进，所述振动器为超声波发生器。

作为本发明技术方案的进一步改进，所述研磨部还包括螺旋输送部，所述螺旋输送部设置在所述内层中，用于将从所述进液口输入的液体输送至所述搅拌部。

作为本发明技术方案的进一步改进，所述研磨部还包括旋转驱动装置，所述旋转驱动装置设于所述研磨室外并通过输出轴与所述螺旋输送部连接，所述螺旋输送部与所述搅拌部轴向固定连接。

作为本发明技术方案的进一步改进，还包括控制器，所述控制器与旋转驱动装置电连接。

作为本发明技术方案的进一步改进，所述研磨室由导热外壁围设而成，还包括围绕设置在所述导热外壁外的冷却层，所述冷却层设有冷却液进口、冷却液出口、冷却液循环管和第二液体驱动装置，所述冷却液循环管的两端连接所述冷却液进口、冷却液出口，所述第二液体驱动装置设于所述冷却液循环管上。

作为本发明技术方案的进一步改进，还包括与所述进液口连通的进料斗，所述回液管远离所述出液口的一端连接所述进料斗。

作为本发明技术方案的进一步改进，还包括控制器，所述控制器与所述第一液体驱动装置、所述研磨部电连接。

一种湿法研磨方法，采用如上所述的湿法研磨机，包括以下步骤：

将待研磨含药的溶液加入研磨室中；

搅拌部带动研磨珠对溶液中的药粉进行研磨，减少粒径；

研磨过程中，粒径小于筛孔的药粉透过筛孔进入外层，保存到收集容器中；粒径较大的药粉与溶液从出液口排出，再从进液口回到研磨室，继续进行研磨，直至保存到收集容器中，溶液从出液口排出时，研磨珠被研磨珠过滤器过滤，停留在研磨室内。

通过上述方法，可将溶液中的药粉颗粒研磨至小于筛孔并保存在收集容器中，避免过度研磨，保证粒径分布范围较小，同时由于是湿法研磨，温度不会过高，可适用于热敏性药物的微粉化。此外，研磨的过程中还可进行冷却，避免溶液温度升高。

作为本发明技术方案的进一步改进，将所述收集容器获得的溶液进行喷雾干燥处理，获得药物微粉。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明的湿法研磨机及湿法研磨方法中，采用湿法对药粉进行研磨，搅拌部带动研磨珠在待研磨含药的溶液搅拌从而研磨药粉颗粒，使得药粉粒径减小，在研磨的过程中，粒径小于筛孔的药粉透过筛孔排出，保存在收集容器内，避免继续研磨导致粒径过小，而粒径较大的药粉经过液体循环管路回到研磨室继续研磨，直至其粒径小于筛孔，保存在收集容器中。因此，收集容器内收集到的溶液中含有粒径分布范围相对较小的药粉，并且由于是湿法研磨，不影响热敏性药物的微粉化。收集到的溶液中可以直接用于雾化溶液或吸入溶液产品开发，对于吸入粉雾剂类产品开发，只需再进行喷雾干燥，即可获得粒径分布较窄的药物微粉。

附图说明

下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术作进一步地详细说明：

图1是本发明的湿法研磨机的示意图。

附图标记：

1-研磨室；11-进液口；12-出液口；13-进料斗；14-内层；15-外层；

2-液体循环管路；21-回液管；22-第一液体驱动装置；

3-研磨部；31-研磨珠；32-搅拌部；33-研磨珠过滤器；34-螺旋输送部；35-旋转驱动装置；

4-筛分件；

5-收集容器；51-出液管；

6-振动器；

7-冷却层；71-冷却液进口；72-冷却液出口；73-冷却液循环管；74-第二液体驱动装置；8-控制器。

具体实施方式

以下将结合实施例和附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果进行清楚、完整的描述，以充分地理解本发明的目的、方案和效果。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。附图中各处使用的相同的附图标记指示相同或相似的部分。

需要说明的是，如无特殊说明，当某一特征被称为“固定”、“连接”在另一个特征，它可以直接固定、连接在另一个特征上，也可以间接地固定、连接在另一个特征上。此外，本发明中所使用的上、下、左、右等描述仅仅是相对于附图中本发明各组成部分的相互位置关系来说的。

参照图1，一种湿法研磨机，包括研磨室1、液体循环管路2、研磨部3、筛分件4和收集容器5。

其中，所述研磨室1的两端分别设有进液口11和出液口12。其中，所述研磨室1由导热外壁围设而成，具体可以是钢结构。研磨室1整体上是密封的，除了进液口11和与收集容器5连接的开口以外，其它部分都是密封的，以防止研磨过程中溶液泄漏。进液口11设置在研磨室1的上端，可通过进液口11将待研磨含药的溶液加入研磨室1中。在一个实施例中，为了方便加入待研磨含药的溶液，进液口11上还安装了进料斗13。

其中，液体循环管路2包括两端分别与所述进液口11和所述出液口12连接的回液管21，和用于将所述研磨室1内的液体在所述回液管21内从所述出液口12输送到所述进液口11的第一液体驱动装置22。研磨室1内的溶液可通过出液口12排出，再经过进液口11回流到研磨室1内，形成溶液的循环流动，以便于将溶液内的药粉颗粒进行重复研磨，磨细到合适的粒径大小。第一液体驱动装置22可以是循环泵，将出液口12处的溶液抽出并输送至进液口11，排回到研磨室1内。在一个实施例中，所述回液管21远离所述出液口12的一端连接所述进料斗13。

其中，研磨部3包括设置在所述研磨室1内的若干研磨珠31、用于带动所述若干研磨珠31在所述研磨室1内运动的搅拌部32和设置在所述出液口12的研磨珠过滤器33。研磨珠31数量相对较多，在研磨室1内混在溶液中，搅拌部32启动后进行搅拌，溶液、研磨珠31被带动起来，研磨珠31之间相互摩擦、碰撞，从而对夹在二者之间的药粉颗粒进行研磨，使得药粉粒径变小。研磨后，溶液从出液口12排出时，研磨珠过滤器33将研磨珠31从溶液中过滤出来，停留在研磨室1内，仅溶液带着药粉从出液口12排出。其中，研磨珠31为非金属材质的球形颗粒，研磨珠31的材质优选为氧化锆，研磨珠31的直径根据产品的具体要求可以进行更换，在实际的使用中，研磨珠通常为两种或更多种粒径大小不同的研磨珠组成，粒径小的研磨珠将填充在大的研磨珠的间隙，增加相互间的接触面，增强研磨效率。研磨珠过滤器33设置有滤孔，滤孔小于研磨珠31的直径，可以阻止研磨珠31通过筛孔，而不阻挡溶液和药粉通过，起到过滤研磨珠31的作用。具体地，研磨珠过滤器33可以为过滤板，过滤板上设有若干滤孔，过滤板固定在研磨室1在出液口12处。

其中，筛分件4周向环绕所述研磨部3固定设置在所述研磨室1内，所述筛分件4将所述研磨室1分隔为内层14和外层15，所述研磨部3位于所述内层14，所述筛分件4设有若干将所述外层15和所述内层14连通的筛孔。粒径小于筛孔的药粉颗粒可以穿过筛孔从内层14进入到外层15中，由于研磨部3位于内层14中，跑到外层15中的溶液内的药粉颗粒则不会再被研磨到，从而可以避免过度研磨导致药物粒径过小，而粒径大于筛孔的药粉颗粒则继续在内层14中研磨，当粒径被研磨小于筛孔后可以进入外层15。具体地，筛分件4为环形筛网，其为不锈钢冲压筛，筛孔形状优选为圆孔，筛孔尺寸可根据药粉要求的粒径进行调换，即筛分件4是可拆卸地安装在研磨室1内，一般通过螺钉或夹具夹紧安装。

收集容器5通过出液管51与所述外层15连通，粒径小于筛分件孔径的药液进入外层15，可以通过出液管51排出到收集容器5中，收集到的溶液中即含有粒径较小的符合要求的药粉颗粒，并且由于筛孔的筛选作用，粒径范围相对较小，从而获得粒径分布较窄的药物微粉。收集容器5为储液瓶，出液管51与外层15的连接口位于研磨室1的底部，可以在重力的作用下将溶液引流到储液瓶内。

基于上述结构，本湿法研磨机采用湿法对药粉进行研磨，搅拌部32带动研磨珠31在待研磨含药的溶液搅拌从而研磨药粉颗粒，使得药粉粒径减小，在研磨的过程中，粒径小于筛孔的药粉透过筛孔排出，保存在收集容器5内，避免继续研磨导致粒径过小，而粒径较大的药粉经过液体循环管路2回到研磨室1继续研磨，直至其粒径小于筛孔，保存在收集容器5中。因此，收集容器5内收集到的溶液中含有粒径分布范围相对较小的药粉，并且由于是湿法研磨，不影响热敏性药物的微粉化。

由于药粉颗粒较小，而筛孔也较小，但药粉颗粒被磨到与筛孔稍大时，可能会堵住筛孔，从而阻止溶液和其它药粉颗粒从内层14进入外层15，排出保存到收集容器5中，导致粒径较小的药粉颗粒在内层14继续研磨，导致药粉粒径过小，导致药物微粉的粒径分布较大。为了解决这个问题，本湿法研磨机还包括振动器6，与所述筛分件4连接，用于带动所述筛分件4振动，通过振动器6带动筛分件4振动，可以使得药粉颗粒从筛孔上脱下，不再堵塞筛孔，从而避免药粉颗粒过度研磨，避免药物微粉的粒径分布过大。优选地，振动器6为超声波发生器，可带动筛分件4快速振动，确保筛孔不堵塞。

优选地，所述研磨部3还包括螺旋输送部34，所述螺旋输送部34设置在所述内层14中，用于将从所述进液口11输入的液体输送至所述搅拌部32。螺旋输送部34可将进入研磨室1内的溶液输送到搅拌部32，以进行研磨，具体地，螺旋输送部34的近端位于进液口11的下方，远端靠近搅拌部32，螺旋输送部34的输送方向为从近端向远端输送。具体地，所述研磨部3还包括旋转驱动装置35，所述旋转驱动装置35设于所述研磨室1外并通过输出轴与所述螺旋输送部34连接，所述螺旋输送部34与所述搅拌部32轴向固定连接。旋转驱动装置35的输出轴带动螺旋输送部34转动，螺旋输送部34又带动搅拌部32转动，即仅需要设置一个动力装置即可实现输送和搅拌的功能。螺旋输送部34具体为螺旋输送杆，搅拌部32包括轴部和固定在轴部上若干个搅拌叶，搅拌部32的轴部与螺旋输送杆固定连接。旋转驱动装置35的输出轴与研磨室1的连接处设置轴封，以进行密封，搅拌部32的轴部与研磨室1的连接处也设置轴封。研磨室1内，在内层14中还设置隔板在螺旋输送部34和搅拌部32分隔，分隔的两侧是连通的，隔板可以起到阻挡研磨珠31的作用，避免研磨珠31在研磨室1内散的太开，以集中在搅拌部32附近，保证研磨效率。

本湿法研磨机还包括围绕设置在所述导热外壁外的冷却层7，所述冷却层7设有冷却液进口71、冷却液出口72、冷却液循环管73和第二液体驱动装置74，所述冷却液循环管73的两端连接所述冷却液进口71、冷却液出口72，所述第二液体驱动装置74设于所述冷却液循环管73上。研磨过程中产生的热量通过导热外壁传递至冷却液中，从而避免研磨室1内的液体温度过高，影响药粉的特性。第二液体驱动装置74可以采用循环泵，冷却液为冷水。

优选地，本湿法研磨机还包括控制器8，所述控制器8与所述研磨部3的旋转驱动装置35电连接，通过控制器8对研磨部3的螺旋输送部34、搅拌部32的转速进行调控。此外，控制器8还与第一液体驱动装置、第二液体驱动装置电连接，控制循环泵的功率。研磨室1内还安装有温度传感器，温度传感器与控制器8电连接，控制器8根据检测到的温度来控制第二液体驱动装置74，来控制冷却效果，以调控研磨室1内的溶液温度。控制器8还与振动器6电连接，可通过控制器8来调控振动器6的振荡幅度与频次。

一种湿法研磨方法，采用如上所述的湿法研磨机，包括以下步骤：

将待研磨含药的溶液从进料斗13加入研磨室1中。

螺旋输送部34将进入研磨室1内的溶液输送至搅拌部32，第一液体驱动装置22也启动，将溶液从出液口12排出，产生的液压使得研磨室1内的溶液也自动从进液口11流动到出液口12。搅拌部32带动研磨珠31对溶液中的药粉进行研磨，减少药粉的粒径。可通过控制器8控制螺旋输送部、搅拌部的转速，以调控研磨的效率。

研磨过程中，粒径小于筛孔的药粉透过筛孔进入外层15，保存到收集容器5中；粒径较大的药粉与溶液从出液口12排出，再从进液口11回到研磨室1，直至粒径减小到小于筛孔尺寸，而被保存到收集容器5中，溶液从出液口12排出时，研磨珠31被研磨珠过滤器33过滤，停留在研磨室1内。研磨时，可通过控制器8来调控振动器6的振荡幅度与频次，避免筛分件4筛孔堵塞。

本湿法研磨方法中，收集到的溶液中可以直接用于雾化溶液或吸入溶液产品开发，对于吸入粉雾剂类产品开发。

优选地，若进行吸入粉雾剂类产品开发，则将所述收集容器5获得的溶液进行喷雾干燥处理，即可获得药物微粉。

本发明所述的湿法研磨机及湿法研磨方法的其它内容参见现有技术，在此不再赘述。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，故凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种湿法研磨机，其特征在于，包括：

研磨室，所述研磨室的两端分别设有进液口和出液口；

液体循环管路，包括两端分别与所述进液口和所述出液口连接的回液管，和用于将所述研磨室内的液体在所述回液管内从所述出液口输送到所述进液口的第一液体驱动装置；

研磨部，包括设置在所述研磨室内的若干研磨珠、用于带动所述若干研磨珠在所述研磨室内运动的搅拌部和设置在所述出液口的研磨珠过滤器；

筛分件，周向环绕所述研磨部固定设置在所述研磨室内，所述筛分件将所述研磨室分隔为内层和外层，所述研磨部位于所述内层，所述筛分件设有若干将所述外层和所述内层连通的筛孔；以及

收集容器，通过出液管与所述外层连通。

2.根据权利要求1所述的湿法研磨机，其特征在于：还包括振动器，与所述筛分件连接，用于带动所述筛分件振动。

3.根据权利要求2所述的湿法研磨机，其特征在于：所述振动器为超声波发生器。

4.根据权利要求1所述的湿法研磨机，其特征在于：所述研磨部还包括螺旋输送部，所述螺旋输送部设置在所述内层中，用于将从所述进液口输入的液体输送至所述搅拌部。

5.根据权利要求4所述的湿法研磨机，其特征在于：所述研磨部还包括旋转驱动装置，所述旋转驱动装置设于所述研磨室外并通过输出轴与所述螺旋输送部连接，所述螺旋输送部与所述搅拌部轴向固定连接。

6.根据权利要求5所述的湿法研磨机，其特征在于：还包括控制器，所述控制器与旋转驱动装置电连接。

7.根据权利要求1所述的湿法研磨机，其特征在于：所述研磨室由导热外壁围设而成，还包括围绕设置在所述导热外壁外的冷却层，所述冷却层设有冷却液进口、冷却液出口、冷却液循环管和第二液体驱动装置，所述冷却液循环管的两端连接所述冷却液进口、冷却液出口，所述第二液体驱动装置设于所述冷却液循环管上。

8.根据权利要求1所述的湿法研磨机，其特征在于：还包括与所述进液口连通的进料斗，所述回液管远离所述出液口的一端连接所述进料斗。

9.一种湿法研磨方法，其特征在于，采用如权利要求1-8中任一项所述的湿法研磨机，包括以下步骤：

将待研磨含药的溶液加入研磨室中；

搅拌部带动研磨珠对溶液中的药粉进行研磨，减少粒径；

研磨过程中，粒径小于筛孔的药粉透过筛孔进入外层，保存到收集容器中；粒径较大的药粉与溶液从出液口排出，再从进液口回到研磨室，继续进行研磨，直至保存到收集容器中，溶液从出液口排出时，研磨珠被研磨珠过滤器过滤，停留在研磨室内。

10.根据权利要求9所述的湿法研磨方法，其特征在于，将所述收集容器获得的溶液进行喷雾干燥处理，获得药物微粉。

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