CN113336788A

CN113336788A - 一种天然产物白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN113336788A
Application number: CN202010592626.1A
Authority: CN
Inventors: 孙逊; 王楠; 唐美麟; 蒋喆; 马友振
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2020-03-02
Filing date: 2020-06-25
Publication date: 2021-09-03
Anticipated expiration: 2040-06-25
Also published as: CN113336788B

Abstract

本发明属化学合成技术领域，具体涉及天然产物白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物的制备方法，本发明以草酰氯为原料，通过两步缩合反应得到关键中间体3,3’,5,5’‑四甲氧基二苯基乙二酮3，再经Wittig反应、保护基脱除以及Nazarov环合反应得到3‑芳基取代茚骨架结构化合物6，然后经磷酸酯化、脱除甲基共七步反应得到白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物。本发明反应条件温和，原料廉价易得，后处理简单，步骤简洁，收率较高。

Description

一种天然产物白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物的制备方法

技术领域

本发明属化学合成技术领域，具体涉及天然产物白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物的制备方法，本方法能提高天然产物白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物产物收率，降低成本和耗材，达到高效合成的效果。

背景技术

现有技术公开了骨质疏松(Osteoporosis，OP)是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨质脆性增加和易于骨折的全身性骨代谢性疾病。该疾患常见于老年人及绝经期妇女。据卫生部门的调查表明：我国现有7000万名骨质疏松症患者，预计到2050年将增加到2.21亿，将占全球患者的一半以上；医学界已将防治骨质疏松与治疗高血脂、高血压放在同样重要的位置。目前，对于骨质疏松的治疗仍以预防为主；临床实践治疗骨质疏松的药物大多为单模式作用药物，且长期使用存在一定的安全风险。

有研究显示，二苯乙烯类的白藜芦醇通过雌激素样作用促进骨形成，抑制骨吸收来治疗骨质疏松；其来源广泛，安全性高。在长期探索过程中，发现白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物具有较强的促成骨细胞分化率以及破骨细胞抑制率，治疗骨质疏松效果更好，但其制备方法上存在产物收率低，成本和耗材多以及合成效果地的缺陷。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种高效的白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物的合成方法。

发明内容

本发明的目的是基于现有技术的现状，提供一种高效的白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物的合成方法。

本发明提供了一种白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物合成方法,其合成路线是从草酰氯(1)出发，经缩合反应、Wittig反应、脱除保护基、Nazarov环合反应、接入磷酸酯以及甲基脱除共七步反应，以总收率3.48％得目标化合物(8)；合成路线如下：

具体步骤如下：

步骤Ⅰ中：在三乙胺的作用下，化合物1与二甲羟胺盐酸盐在二氯甲烷中发生缩合反应，得到化合物2；所用碱包含但不限于三乙胺、二乙胺、乙胺、甲胺、二甲胺等；

步骤Ⅱ中：在正丁基锂作用下，化合物2与1-溴-3,5-二甲氧基苯发生缩合反应得到化合物3；所用催化剂包含但不限于正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、苯基锂等；步骤Ⅲ中：在KHMDS的作用下，化合物3与Wittig试剂发生Wittig 反应，得到化合物4；所用碱包含但不限于KHMDS、NaHMDS、乙醇钠、氨基钠、正丁基锂、苯基锂等；

步骤Ⅳ中：在TBAF的作用下，化合物4在无水四氢呋喃中脱去硅保护基，得到化合物5；所用碱包含但不限于TBAF、叔丁醇钾、乙醇钾、氟化钾等；。

步骤Ⅴ中：在BF₃·OEt₂的作用下，化合物5在二氯甲烷中发生Nazarov环合反应得到化合物6；所用路易斯酸包含但不限于三氟化硼乙醚、三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、五氯化铌以及镧系元素的三氟甲磺酸盐等；

步骤Ⅵ中：在NaH作用下，化合物6与氯磷酸二乙酯在无水四氢呋喃中发生加成反应得到化合物7；所用碱包含但不限于氢化钠、氢化钙、氢化锂、氢化钾等；

步骤Ⅶ中：在BBr₃作用下，化合物7在二氯甲烷中发生脱甲基反应得到目标产物8。

本发明提供了一种新的白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物的合成方法，本发明的优点有，选择价格廉价易得且质量可控的原材料，优化合成工艺中的催化剂、反应条件、物料配比以及后处理条件等，达到成本低廉、条件温和、操作简便、收率稳定、反应高效、环境友好的效果。

具体实施方式

实施例1 N1,N2-二甲氧基-N1,N2-二甲基酰胺(2)的合成

草酰氯(1)(10.0mL,110mmol)和二甲羟胺盐酸盐(23.70g,237mmol)溶解在230mL无水二氯甲烷中，冰浴条件下搅拌加入三乙胺(66.6mL,480mmol)， 0℃反应30min，升温至室温搅拌30min，加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机层，旋干，得化合物17粗品。重结晶，干燥后得化合物2。结构表征：白色晶体；¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ2.74(s,6H),3.67(s,6H)ppm。

实施例2 3,3',5,5'-四甲氧基二苯基乙二酮(3)的合成

称取1-溴-3,5-二甲氧基苯(10.36g,47mmol)于250mL三口瓶中，加入50mL 无水四氢呋喃搅拌使其充分溶解，N₂保护；-78℃的条件下加入18mL正丁基锂(29.00g,450mmol)；化合物2(2.00g,11mmol)以8mL无水四氢呋喃充分溶解，用注射器将溶解好的化合物2注入三口瓶中，-78℃搅拌5min。将体系移至室温，加入适量无水乙醇后加水淬灭反应。低温放置，化合物3以黄色晶体形式析出，过滤得化合物3。结构表征：黄色晶体；¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ3.83(s,12 H),6.74(s,2H),7.07(d,4H)ppm。

实施例3 1.2-双(3,5-二甲氧苯基)-3-三苯基硅烷乙二酮(4)的合成

化合物3(5.00g,15mmol)与Wittig试剂(15.00g,25mmol)于250mL圆底烧瓶中，加入50mL无水甲苯，升温至60℃搅拌使混合均匀；60℃搅拌条件下加入KHMDS 25mL(21.93g,110mmol),滴加完后搅拌20min，取样点板，待化合物3完全反应后结束反应。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，旋干，硅胶色谱柱[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]纯化，得到化合物4。结构表征：黄绿色油状物。

实施例4 1.2-双(3,5-二甲氧苯基)-3-羟苯基乙二酮(5)的合成

化合物4(15.00g,26mmol)于500mL圆底烧瓶中，加入30mL无水四氢呋喃，常温下搅拌10min；加入7.2mLTBAF(6.80g,25mmol),常温反应1h。取样点板，待化合物4充分反应后结束反应；加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，旋干，硅胶色谱柱[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]纯化，得到化合物5。结构表征：黄色油状物。

实施例5 2-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟苯基)-4,6-二甲氧基茚酮(6)的合成

化合物5(9.50g,23mmol)于500mL圆底烧瓶中，加入45mL无水二氯甲烷，常温搅拌10min；加入.86mL三氟化硼乙醚(3.21g,23mmol)；常温搅拌30min；有白色固体析出，结束反应。所得白色固体即为化合物6。结构表征：白色固体；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ6.96(1H,s),6.72(1H,s),6.44(4H,s),6.17(1H,s), 5.91(2H,d,J＝2.30Hz),4.90(1H,d,J＝2.75Hz),4.26(1H,d,J＝2.75Hz),3.88

(3H,s),3.70(3H,s),3.57(6H,s)ppm。

实施例6(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-羟苯基)-4,6-二甲氧基茚酮磷酸酯衍生物(7)的合成

化合物6(1.20g,2.9mmol)于100mL双口瓶中，加入15mL无水四氢呋喃使其充分溶解；称取氢化钠(0.47g,19mmol)加入双口瓶中，氮气保护；常温搅拌条件下滴加0.9mL氯磷酸二乙酯(1.0g,5.8mmol)，常温反应4h。取样点板，待化合物6完全反应后结束反应，化合物5具有特征性紫蓝色荧光。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，旋干，硅胶色谱柱[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:2]纯化，得到化合物7。结构表征：粉红色油状物；¹H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.09(2H,d,J＝8.0Hz),6.98(2H,d,J＝8.0Hz),6.91(1H,d,J＝2.0Hz),6.69(2H,d,J＝2.0Hz),6.28(1H,d,J＝2.0Hz),6.26(1H,t,J＝2.0Hz,J＝2.0Hz), 4.86(1H,s),4.16-4.05(8H,m),3.83(3H,s),3.70(6H,s),3.59(3H,s),1.29-1.20 (12H,m)ppm。

实施例7 2-(3,5-二羟苯基)-3-(4-羟苯基)-4,6-二羟基茚酮磷酸酯衍生物(8)的合成

化合物7(0.69g,1mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入20mL无水二氯甲烷，氮气保护，0℃搅拌10min，用注射器向其中小心注入7mL三溴化硼溶液，移至室温，常温搅拌3h。取样点板，待化合物5充分反应后结束反应。乙醇与水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，旋干，硅胶色谱柱[V(二氯甲烷)： V(甲醇)＝10:1]纯化，得到目标产物8。结构表征：粉紫色固体；¹H-NMR(400 MHz,dmso-d6)δ9.30(1H,s),9.15(3H,s),8.99(1H,s),6.81(2H,d,J＝8.0Hz), 6.48(2H,d,J＝8.0Hz),6.47(1H,d,J＝2.0Hz),6.36(2H,d,J＝2.0Hz),6.06(1H,d, J＝2.0Hz),6.05(1H,t,J＝2.0Hz),4.84(1H,s),4.11-3.93(8H,m),1.25-1.01(12H, m)ppm；ESI-MS m/z:637.15[M+H]+。

上述实施例表明，本发明的从草酰氯(1)出发，经缩合反应、Wittig反应、脱除保护基、Nazarov环合反应、接入磷酸酯以及甲基脱除共七步反应的合成方法,其以总收率3.48％得目标化合物(8)白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物。

Claims

1.一种天然白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物的合成方法，其特征在于,通过下述合成路线，以化合物草酰氯(1)为原料，经七步反应，制得白藜芦醇二聚体双磷酸酯衍生物,

步骤Ⅰ中：在碱的作用下，化合物1与二甲羟胺盐酸盐缩合反应，得化合物2；

步骤Ⅱ中：在催化剂的作用下，化合物2与1-溴-3,5-二甲氧基苯缩合反应，得化合物3；

步骤Ⅲ中：在碱的作用下，化合物3与Wittig试剂发生缩合反应，得化合物4；

步骤Ⅳ中：在碱的作用下，化合物4脱去硅保护基，得化合物5；

步骤Ⅴ中：在路易斯酸作用下，化合物5发生Nazarov环合，得化合物6；

步骤Ⅵ中：在碱的作用下，化合物7与氯磷酸二乙酯缩合生成磷酸二乙酯衍生物7；

步骤Ⅶ中：化合物7在催化剂作用下脱甲基得目标化合物8。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于,所述制备方法中，以草酰氯(1)和二甲羟胺盐酸盐为原料，在碱的作用下经缩合反应得化合物2后，在催化剂作用下与1-溴-3,5-二甲氧基缩合得关键中间体3；经Wittig反应得化合物4，,在碱的作用下脱保护得化合物5，在路易斯酸作用下发生Nazarov环合反应得关键中间体6。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤Ⅰ中所用碱选自三乙胺、二乙胺、乙胺、甲胺或二甲胺。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤Ⅱ中所用催化剂选自正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂或苯基锂。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤Ⅲ中所用碱选自KHMDS、NaHMDS、乙醇钠、氨基钠、正丁基锂或苯基锂。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤Ⅳ中所用碱选自TBAF、叔丁醇钾、乙醇钾或氟化钾。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤Ⅴ中所用路易斯酸选自三氟化硼乙醚、三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、五氯化铌以及镧系元素的三氟甲磺酸盐。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤Ⅵ中所用碱选自氢化钠、氢化钙、氢化锂或氢化钾。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤Ⅶ中所用催化剂为三溴化硼。