CN113332296B - 抗非小细胞肺癌组合物及用途 - Google Patents
抗非小细胞肺癌组合物及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113332296B CN113332296B CN202110678389.5A CN202110678389A CN113332296B CN 113332296 B CN113332296 B CN 113332296B CN 202110678389 A CN202110678389 A CN 202110678389A CN 113332296 B CN113332296 B CN 113332296B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- myricetin
- cucurbitacin
- lung cancer
- composition
- small cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- NDYMQXYDSVBNLL-UHFFFAOYSA-N (9beta,10alpha,16alpha,23E)-25-(acetyloxy)-2,16,20-trihydroxy-9-methyl-19-norlanosta-1,5,23-triene-3,11,22-trione Natural products CC12C(=O)CC3(C)C(C(C)(O)C(=O)C=CC(C)(C)OC(=O)C)C(O)CC3(C)C1CC=C1C2C=C(O)C(=O)C1(C)C NDYMQXYDSVBNLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- IVGSDBLLLAUYTL-UHFFFAOYSA-N cucurbitacin E Natural products CC(=O)OC(C)(C)C=CC(=O)C(C)(O)C1C(O)CC2(C)C3CC=C4C(C=C(O)C(=O)C4(C)C)C3(C)CCC12C IVGSDBLLLAUYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- NDYMQXYDSVBNLL-LAMASETHSA-N (23E)-25-acetyloxy-2,16alpha,20-trihydroxy-9beta-methyl-19-nor-10alpha-lanosta-1,5,23-triene-3,11,22-trione Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)C[C@@H](O)[C@@H]([C@]2(CC(=O)[C@]11C)C)[C@@](C)(O)C(=O)C=CC(C)(C)OC(=O)C)C=C2[C@H]1C=C(O)C(=O)C2(C)C NDYMQXYDSVBNLL-LAMASETHSA-N 0.000 claims abstract description 86
- IKMDFBPHZNJCSN-UHFFFAOYSA-N Myricetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 IKMDFBPHZNJCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- PCOBUQBNVYZTBU-UHFFFAOYSA-N myricetin Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C(=O)C=2)=C1 PCOBUQBNVYZTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 229940116852 myricetin Drugs 0.000 claims abstract description 81
- 235000007743 myricetin Nutrition 0.000 claims abstract description 81
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 12
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 12
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 12
- 240000000885 Citrullus colocynthis Species 0.000 description 11
- 235000015844 Citrullus colocynthis Nutrition 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 9
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 6
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 6
- CVKKIVYBGGDJCR-SXDZHWHFSA-N Cucurbitacin B Natural products CC(=O)OC(C)(C)C=CC(=O)[C@@](C)(O)[C@@H]1[C@@H](O)C[C@]2(C)C3=CC[C@@H]4C(C)(C)C(=O)[C@H](O)C[C@@]4(C)[C@@H]3CC(=O)[C@@]12C CVKKIVYBGGDJCR-SXDZHWHFSA-N 0.000 description 5
- -1 Cucurbitacin compounds Chemical class 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 5
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 4
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 4
- LNSXRXFBSDRILE-UHFFFAOYSA-N Cucurbitacin Natural products CC(=O)OC(C)(C)C=CC(=O)C(C)(O)C1C(O)CC2(C)C3CC=C4C(C)(C)C(O)C(O)CC4(C)C3(C)C(=O)CC12C LNSXRXFBSDRILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- PIGAXYFCLPQWOD-UHFFFAOYSA-N dihydrocucurbitacin I Natural products CC12C(=O)CC3(C)C(C(C)(O)C(=O)CCC(C)(O)C)C(O)CC3(C)C1CC=C1C2C=C(O)C(=O)C1(C)C PIGAXYFCLPQWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000219109 Citrullus Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000000208 Solanum incanum Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001904 cucurbitacins Chemical class 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- IXQKXEUSCPEQRD-NRNCYQGDSA-N (2S,4R,23E)-2,16beta,20-trihydroxy-9beta,10,14-trimethyl-1,11,22-trioxo-4,9-cyclo-9,10-secocholesta-5,23-dien-25-yl acetate Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)C[C@@H](O)[C@@H]([C@]2(CC(=O)[C@]11C)C)[C@@](C)(O)C(=O)C=CC(C)(C)OC(=O)C)C=C2[C@H]1C[C@H](O)C(=O)C2(C)C IXQKXEUSCPEQRD-NRNCYQGDSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAVCWZUKQIEFGG-UHFFFAOYSA-O 2-(5-methyl-2H-tetrazol-1-ium-1-yl)-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NN=N[NH+]1C1=NC=CS1 OAVCWZUKQIEFGG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000219104 Cucurbitaceae Species 0.000 description 1
- IHTCCHVMPGDDSL-ZJNDIJRCSA-N Cucurbitacin A Natural products O=C([C@@](O)(C)[C@H]1[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@]1(C)CC(=O)[C@]1(CO)[C@H]2CC=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](O)C[C@@H]12)/C=C/C(OC(=O)C)(C)C IHTCCHVMPGDDSL-ZJNDIJRCSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- QZJJDOYZVRUEDY-UHFFFAOYSA-N Dihydrocucurbitacin B Natural products CC12C(=O)CC3(C)C(C(C)(O)C(=O)CCC(C)(C)OC(=O)C)C(O)CC3(C)C1CC=C1C2CC(O)C(=O)C1(C)C QZJJDOYZVRUEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000024753 bloody sputum Diseases 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000002381 cucurbitacin E group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种抗非小细胞肺癌组合物及用途，所述组合物由包括葫芦素E与杨梅素的原料药制成，其中，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:35～160。本发明的组合物能够协同抗非小细胞肺癌，作用明显。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗非小细胞肺癌组合物，还涉及该组合物的用途。
背景技术
中国的癌症死亡人数中，肺癌占比达到23.8％。根据病例特征，肺癌主要分为两种类型：小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小细胞肺癌(non-small celllung cancer，NSCLC)，分别占所有肺癌的15％和85％，临床上以咳嗽咳痰、痰中带血、咯血、胸闷胸痛和呼吸困难等为主要表现。肺癌不仅是中国的卫生公敌，更是全人类亟需解决的健康难题。
药西瓜(Citrullus colocynthis(L.)Schrad)，又名苦苹果(bitter apple)、苦西瓜(bitter melon)，属于葫芦科西瓜属植物，是一种多年生的草本植物，原产于干旱、土壤贫瘠的北非地区，遍布撒哈拉沙漠，在摩洛哥、埃及、苏丹、伊朗、印度、巴基斯坦和阿富汗亦有分布。药西瓜的药用部位主要是果实、种子、果肉和叶子。药西瓜在我国主要分布在新疆等地，其干燥成熟果实系维吾尔族习用药材，在维吾尔族医药体系中常用于清热泻火、健胃消食、大便秘结等，以及用于治疗各种疼痛、癌症、糖尿病、哮喘和黄疸等。CN102138957A公开了一种药西瓜提取物及其生产方法和应用。该专利文献公开了药西瓜的提取方法及所得到的药西瓜提取物具有抗肿瘤作用。但是，药西瓜提取物的活性成分众多，尚不清楚哪种活性成分起作用。
葫芦素类化合物主要由CuB、CuD、CuE、CuI、CuIIa等。这些化合物的药物活性存在较大的差异。葫芦素E(CuE)是从葫芦科植物中分离出来的一种生物活性较强的含氧四环三萜类化合物，是高度不饱和且包含许多羟基、酮基和乙酰氧基。CN1883484A公开了一种葫芦素药理新用途，将葫芦素应用于制备提高外周血白细胞的药物，或与其他抗肿瘤药物组合制备减少化疗药物毒副作用。但是，该专利文献采用葫芦素B为主要成分，未涉及葫芦素E具有这样的作用。
发明内容
有鉴于此，本发明的一个目的在于提供一种抗非小细胞肺癌组合物，其可以协同增效抗非小细胞肺癌。该组合物可以明显降低非小细胞肺癌A549细胞株的细胞存活率。
本发明的另一目的在于提供一种用于抗非小细胞肺癌的制剂。
本发明的再一目的在于提供所述组合物的用途。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的。
本发明提供一种抗非小细胞肺癌组合物，所述组合物由包括葫芦素E与杨梅素的原料药制成，其中，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:35～200。
根据本发明的抗非小细胞肺癌组合物，优选地，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:40～160。
根据本发明的抗非小细胞肺癌组合物，优选地，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:40～120。
根据本发明的抗非小细胞肺癌组合物，优选地，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:40～80。
根据本发明的抗非小细胞肺癌组合物，优选地，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:40。
根据本发明的抗非小细胞肺癌组合物，优选地，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:60。
根据本发明的抗非小细胞肺癌组合物，优选地，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:80。
根据本发明的抗非小细胞肺癌组合物，优选地，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:100。
本发明还提供一种用于抗非小细胞肺癌的制剂，优选地，所述制剂包括如上所述的组合物，还包括药学上可接受的辅料。
本发明还提供根据如上所述的组合物用于制备抗非小细胞肺癌的药物的用途。
本发明的组合物可以协同增效地抗非小细胞肺癌。此外，本发明的组合物可以明显降低非小细胞肺癌A549细胞株的细胞存活率。
附图说明
图1为MTT法检测CuE和杨梅素的不同配比组合对非小细胞肺癌A549细胞活力的影响
图2为MTT法检测不同浓度的CuE对非小细胞肺癌A549细胞活力的影响
图3为MTT法检测不同浓度的杨梅素对非小细胞肺癌A549细胞活力的影响
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
在本发明中，μmol/L与μM意思相同。葫芦素E可以简写为CuE。杨梅素可以简写为Myr。
＜抗非小细胞肺癌组合物＞
本发明的组合物由包括如下的原料药制成：葫芦素E与杨梅素。在某些实施方案中，本发明的组合物以葫芦素E与杨梅素作为仅有的活性成分。组合药物是指为达到综合治疗某个疾病的目的，将两个或两个以上作用机制明确、作用靶点不同的药物(成分)按照合理的剂量进行配伍，组合应用，当其药效大于单个药物的药效之和(即“1+1>2”的组合)时称为协同组合。目前为止，未有关于杨梅素与葫芦素E所形成的组合物达到协同抗非小细胞肺癌的研究的报道。
在本发明中，葫芦素E又称为葫芦苦素E，属于生物活性较强的含氧四环三萜类化合物，其化学结构如下：
葫芦素E源于植物，被广泛用于细胞周期的研究。
在本发明中，杨梅素又称杨梅黄酮，是药西瓜中含量较高的黄酮类化合物，其化学结构如下：
杨梅素可用作抗氧化剂。将杨梅素添加到化妆品中，具有美白皮肤的作用。
本发明发现，将葫芦素E与杨梅素的摩尔比控制在1:35～160。这样可以使得该组合物在抗非小细胞肺癌方面具有协同增效作用。若摩尔比不在上述范围，葫芦素E与杨梅素可能存在拮抗作用。拮抗作用表示组合物的作用效果不如单独的杨梅素的作用效果或者单独的葫芦素E的作用效果。
根据本发明的一种优选的实施方式，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:40～160。根据本发明更优选的一个实施方式，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:40～120。根据本发明再优选的一个实施方式，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:40～80。
根据本发明一个具体的实施方式，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:40。根据本发明另一个具体的实施方式，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:60。根据本发明又一个具体的实施方式，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:100。根据本发明优选的一个具体的实施方式，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:80。
＜制剂及用途＞
本发明还提供一种用于抗非小细胞肺癌的制剂，所述制剂包括如上所述的组合物，还包括药学上可接受的辅料。
所述药学上可接受的辅料包括但不限于淀粉，糊精，蔗糖，微晶纤维素，乳糖，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，植物油，蜂蜡等。
本发明的制剂的剂型没有特别限制，可以为本领域内的常见剂型。本发明中，优选地，所述制剂为口服制剂。
本发明还提供一种抗非小细胞肺癌组合物用于制备抗非小细胞肺癌的药物的用途。本发明的组合物由包括如下的原料药制成：葫芦素E与杨梅素。在某些实施方案中，本发明的组合物以葫芦素E与杨梅素作为仅有的活性成分。葫芦素E和杨梅素的化学结构如上所述。葫芦素E与杨梅素的摩尔比可以为1:35～160。根据本发明的一种优选的实施方式，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:40～160。根据本发明更优选的一个实施方式，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:40～120。根据本发明再优选的一个实施方式，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:40～80。根据本发明一个具体的实施方式，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:40。根据本发明另一个具体的实施方式，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:60。根据本发明又一个具体的实施方式，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:100。根据本发明优选的一个具体的实施方式，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:80。将葫芦素E与杨梅素的摩尔比控制在上述范围，可以使得该组合物在抗非小细胞肺癌方面具有协同增效作用。
以下通过具体实施例和实验例来详细说明本发明，但本发明不限于此。
葫芦素E(CuE)母液的配制
精密称取5.567mg CuE(分子量：556.69g/mol，纯度98％)，溶于1mL的DMSO(二甲基亚砜)中，超声10min，涡旋5min，得到10mM的CuE溶液，再用0.22μm的无菌微孔滤膜过滤分装，得到葫芦素E(CuE)母液。避光保存于-20℃。
杨梅素(Myr)母液的配制
精密称取63.65mg杨梅素(分子量:318.24g/mol，纯度98％)，溶于1mL的DMSO中，超声10min，涡旋5min，得到200mM的杨梅素溶液，再用0.22μm的无菌微孔滤膜过滤分装，得到杨梅素(Myr)母液。避光保存于-20℃。
实施例1
该组合物由葫芦素E母液与杨梅素母液混合且稀释而成。葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:40。葫芦素E浓度为0.5μmol/L，杨梅素浓度为20μmol/L。
实施例2
该组合物由葫芦素E母液与杨梅素母液混合且稀释而成。葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:80。葫芦素E浓度为0.5μmol/L，杨梅素浓度为40μmol/L。
比较例1
该组合物由葫芦素E母液与杨梅素母液混合且稀释而成。葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:20。葫芦素E浓度为2μmol/L，杨梅素浓度为40μmol/L。
比较例2～4
比较例2～4由葫芦素E母液稀释而成。葫芦素E浓度分别为0.2μmol/L、1μmol/L和2μmol/L。
比较例5～7
比较例5～7由杨梅素母液稀释而成。杨梅素浓度分别为20μmol/L、40μmol/L和80μmol/L。
实验例1
以下通过实验对本发明的特定的组合物在抗非小细胞肺癌方面进行研究并验证。
1.实验材料
1.1细胞系
考虑到A549细胞株来源于临床患者肺肿瘤组织，与临床特征较为吻合，曾广泛用于抗肺癌药物(如紫杉醇)的开发，是抗肺癌药物研发过程的一种经典筛选细胞株。因此，本发明采用A549细胞作为针对对象进行研究。
非小细胞肺癌细胞株A549购于中国医学科学院基础医学研究所细胞资源中心(北京)，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱进行适应性培养4h，然后进行细胞传代。
1.2主要药品和试剂
主要药品和试剂参见表1。
表1
| 名称 | 生产批号 | 生产公司 |
| 葫芦素E | wkq20080602 | 四川省维克奇生物科技有限公司 |
| 杨梅素 | Wkq19040306 | 四川省维克奇生物科技有限公司 |
| DMEM/F12培养基 | 1663235 | 美国Gibco公司 |
| 胎牛血清(FBS) | 1907031 | 以色列BI生物科技公司 |
| 0.25％胰蛋白酶-EDTA | 2164673 | 美国Gibco公司 |
| 台盼蓝染液 | 22216006 | 美国Corning公司 |
| MTT | 0781 | 美国Amresco公司 |
1.3主要试剂的配制
1)DMEM/F12培养基配制：将DMEM/F12培养基粉末溶于800mL超纯水(ddH2O)，磁力搅拌器溶解30min，再加入1.2g NaHCO3，加ddH2O定容至1000mL，继续搅拌30min，调整pH，再用0.22μm的无菌微孔滤膜过滤分装，4℃冰箱保存。
2)完全培养基配制：将双抗、FBS与DMEM/F12培养基混匀，配制成含10％FBS、1％双抗的DMEM/F12完全培养基，备用。
3)磷酸盐缓冲液(PBS溶液，pH7.4)的配制：分别称取NaCl 8.0g，KCl 0.2g，KH2PO40.24g，Na2HPO4·7H2O 2.67g，溶于800mL蒸馏水调pH值至7.4，加ddH2O定容至1L。高压灭菌，再用0.22μm的无菌微孔滤膜过滤分装，4℃保存。
4)0.05％含EDTA胰蛋白酶溶液配制：吸取1份0.25％含EDTA胰蛋白酶溶液，加4份PBS稀释成0.05％EDTA胰蛋白酶溶液。
5)冻存液配制：基础培养基+8％DMSO+20％FBS。
6)MTT溶液的配制：精密称取50mg MTT粉末，溶于10mLPBS，用磁力搅拌器搅拌20min，再用0.22μm的无菌微孔滤膜过滤分装，于4℃避光保存。
2.实验方法
2.1非小细胞肺癌细胞培养
2.1.1细胞复苏
将超净台进行紫外灭菌。将A549细胞从-80℃冰箱取出，置于37℃恒温水浴锅，使其迅速融化，然后将含有细胞的冻存液于低温冷冻离心机进行离心得到细胞，用DMEM/F12完全培养基重悬细胞，移至25cm2培养瓶，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中静置培养。
2.1.2细胞换液
在已提前进行紫外灭菌的超净台中，将细胞培养瓶中原有培养液吸弃，用PBS溶液洗2～3遍，加入新鲜的完全培养基，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中静置培养。
2.1.3细胞传代
细胞传代前，将含有细胞的细胞培养瓶置于倒置显微镜下观察细胞，若细胞密度达到80％及以上时，应当将细胞进行传代。
提前将超净台紫外灭菌，观察细胞，吸弃细胞培养瓶原有的培养液。用PBS洗2～3遍，然后向细胞培养瓶中加入0.05％含EDTA胰蛋白酶溶液，消化并收集含细胞溶液于离心管中，置于低温冷冻离心机进行离心并得到细胞，然后用DMEM/F12完全培养基重悬细胞，移至25cm2培养瓶，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中静置培养。
2.1.4细胞计数
将细胞用0.05％含EDTA胰蛋白酶溶液消化并收集，离心得到细胞，用新鲜完全培养基重悬细胞，使之成为单细胞悬液。然后吸取一定量的细胞悬液，稀释并加入胎盘蓝染液，混匀，加样到细胞计数板上，于倒置显微镜下遵循细胞计数板的原则进行细胞计数，最后计算细胞浓度。计算公式如下：
细胞浓度(个/mL)＝(细胞计数板得到的细胞数/4)×稀释倍数×104个/mL。
2.1.5细胞冻存
细胞冻存前，将含有细胞的细胞培养瓶置于倒置显微镜下观察细胞，若细胞密度达到80％及以上，且生长状况良好时，应当将细胞进行冻存留种。
提前将超净台紫外灭菌，观察细胞，吸弃细胞培养瓶原有的培养液。用PBS溶液清洗2～3遍，然后加入0.05％含EDTA胰蛋白酶溶液，消化并收集含细胞溶液于离心管中，置于低温冷冻离心机进行离心并得到细胞，然后用细胞冻存液重悬细胞，移至2mL容积冻存管中，标注细胞名称、代数、日期、操作人名称、实验室名称等，用封口膜封住，进行梯度冻存:4℃冰箱→-20℃冰箱→-80℃冰箱→-196℃液氮。
2.1.6非小细胞肺癌细胞系A549细胞常规培养
将A549细胞用含10％胎牛血清(FBS)、1％双抗(100U·L-1青霉素和100μg·L-1硫酸链霉素)的DMEM/F12培养液，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中培养。取对数生长期细胞进行实验。
3、实验设计
对照组：加入无血清的DMEM/F12培养基。
实施例组：按照实施例1～2，分别加入无血清的含不同剂量CuE和不同剂量杨梅素的DMEM/F12培养基。
比较例1组：加入无血清的比较例1的剂量的CuE和杨梅素的DMEM/F12培养基。
比较例2～4组：按照比较例2～4，分别加入无血清的含不同剂量CuE的DMEM/F12培养基。
比较例5～7组：按照比较例5～7，分别加入无血清的含不同剂量杨梅素的DMEM/F12培养基。
然后将对照组、实施例组、比较例1组、比较例2～4组、比较例5～7组等采用MTT法检测葫芦素E(CuE)和杨梅素以及葫芦素E与杨梅素的组合物对非小细胞肺癌细胞A549的影响。
3.1检测方法-MTT法检测
MTT(3-(4,5-Dimethyl-2-Thiazolyl)-2,5-Diphenyl Tetrazolium Bromide)法又称为MTT比色法，是一种用于检测细胞存活状况的方法，它的检测原理是：活细胞线粒体中的琥珀脱氢酶能使外源性MTT还原成水不溶性的蓝紫色结晶甲臜并且沉积在细胞内，在一定的细胞数量范围内，甲臜形成的数量与细胞数量呈正比关系，而死细胞没有这个功能。二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide，DMSO)可溶解细胞内的甲臜，用多功能酶标仪在490nm波长处检测甲臜的吸光度值，可间接反映活细胞的数量。
取对数生长期的非小细胞肺癌细胞A549，用0.05％胰酶消化吹打并用含10％胎牛血清(FBS)、1％双抗的培养液，充分重悬为单细胞悬液后，细胞计数板计数，将细胞调整为5×104/mL，以100μL孔接种于96孔板，每组设置5个复孔，置于37℃、5％的培养箱。分别培养24h后倒掉弃原有培养液，PBS洗1遍，分别加入无血清的培养基(对照组)，含CuE的培养基(0.2、1、2μM)，含杨梅素的培养基(20、40、80μM)，含实施例组的组合物的培养基，含比较例1组的组合物的培养基。培养24h后，PBS洗2遍，加入MTT溶液，置于37℃、5％的培养箱孵育4h后，加入150μL DMSO，用多功能酶标仪于490nm处检测OD值。计算细胞存活率。实验重复3次。
细胞存活率(％)＝(给药组OD值-空白组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)×100％。
实施例和比较例的细胞存活率的结果见图1、图2和图3。与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图1为MTT法检测CuE和杨梅素的不同配比组合对非小细胞肺癌A549细胞活力的影响
详细配比参见表2。
表2
| 序号 | CuE(μM) | Myr(μM) |
| 对照组 | 0 | 0 |
| 实施例1 | 0.5 | 20 |
| 实施例2 | 0.5 | 40 |
| 比较例1 | 2 | 40 |
图2为MTT法检测不同浓度的CuE对非小细胞肺癌A549细胞活力的影响
图3为MTT法检测不同浓度的杨梅素对非小细胞肺癌A549细胞活力的影响
由图1～3可知，与对照组比较，单独的CuE、单独的杨梅素以及不同配比的CuE和杨梅素组合物对A549细胞作用24h后，A549细胞活力均显著下降(P<0.001)，但CuE和杨梅素组合物的下降更加显著，这表明葫芦素E和杨梅素联合使用具有协同增效作用。
不同浓度的葫芦素E和杨梅素联合使用的作用效果也不完全一样。实施例1中的葫芦素E和杨梅素联合使用具有协同增效作用，实施例2中的葫芦素E和杨梅素联合使用具有协同增效作用。比较例1中的葫芦素E和杨梅素联合使用不具有协同增效作用，具有一定的拮抗作用。因此，本发明的特定配比的组合物在抗非小细胞肺癌方面具有协同增效作用。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。
Claims (5)
1. 一种抗非小细胞肺癌组合物，其特征在于，所述组合物由包括葫芦素E与杨梅素的原料药制成，以葫芦素E与杨梅素作为仅有的活性成分，其中，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1: 40～80。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:40。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:60。
4. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，葫芦素E与杨梅素的摩尔比为1:80 。
5.一种用于抗非小细胞肺癌的制剂，其特征在于，所述制剂包括根据权利要求1～4任一项所述的组合物，还包括药学上可接受的辅料。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110678389.5A CN113332296B (zh) | 2021-06-18 | 2021-06-18 | 抗非小细胞肺癌组合物及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110678389.5A CN113332296B (zh) | 2021-06-18 | 2021-06-18 | 抗非小细胞肺癌组合物及用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113332296A CN113332296A (zh) | 2021-09-03 |
| CN113332296B true CN113332296B (zh) | 2022-11-11 |
Family
ID=77477381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110678389.5A Expired - Fee Related CN113332296B (zh) | 2021-06-18 | 2021-06-18 | 抗非小细胞肺癌组合物及用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113332296B (zh) |
-
2021
- 2021-06-18 CN CN202110678389.5A patent/CN113332296B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Myricetin is a novel natural inhibitor of neoplastic cell transformation and MEK1;Lee KW等;《Carcinogenesis》;20071231;第28卷;1918－1927 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113332296A (zh) | 2021-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103735728B (zh) | 地骨皮醇提物、地骨皮甲素及乙素在制备具有神经保护作用的药物中的用途 | |
| CN1383381A (zh) | 一种含有五羟黄酮衍生物活性成分的骨质疏松症治疗剂 | |
| CN106109483B (zh) | 具有抗肿瘤活性的二醇组/三醇组稀有人参皂苷组合物 | |
| Pitchaipillai et al. | In vitro antidiabetic activity of ethanolic leaf extract of bruguiera Cylindrica L.–glucose uptake by yeast cells method | |
| CN114796245B (zh) | 一种石斛寡糖的新用途 | |
| CN101647850A (zh) | 杜仲化学成分作为植物雌激素的新用途 | |
| CN113332296B (zh) | 抗非小细胞肺癌组合物及用途 | |
| CN105385640A (zh) | 格氏乳球菌及其应用 | |
| CN104042620A (zh) | 罗汉果醇在制备肿瘤多药耐药逆转剂中的用途 | |
| CN111658655A (zh) | 葫芦素b在制备铁死亡诱导剂及抗鼻咽癌药物中的应用 | |
| WO2017173611A1 (zh) | 一种抗肿瘤联合免疫用药物及其制备方法、用途 | |
| CN110215523B (zh) | 甲基hispolon在制备抗宫颈癌的药物中的应用 | |
| CN103251636A (zh) | 一种治疗念珠菌感染及其所引起疾病的药物及其制备方法 | |
| CN105708845B (zh) | 一种苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗炎症性疾病的药物中的应用 | |
| CN105663150B (zh) | 一种苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗炎症性疾病的药物中的应用 | |
| CN106046072B (zh) | 苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐和药物组合物 | |
| CN106176764B (zh) | 拟缺香茶菜中2a，3β,19a-三羟基-12烯-28-乌苏酸在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN114432310B (zh) | 异莲心碱在制备治疗白血病药物中的应用 | |
| CN105777821B (zh) | 苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐和药物组合物 | |
| CN110917287A (zh) | 一种药用植物提取物 | |
| CN105884841B (zh) | 一种苯丙素类化合物的制备方法 | |
| CN105732736B (zh) | 一种苯丙素类化合物的制备方法 | |
| CN1977925A (zh) | 治疗气阴不足、红细胞增多症的心脑欣微丸及其制备方法 | |
| CN110478346A (zh) | 抗肿瘤药物组合物及其应用 | |
| CN115192587B (zh) | 一种枸杞子寡糖的新用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20221111 |