CN113331425B - 一种软骨多糖缓释剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及缓释制剂技术领域,具体涉及一种软骨多糖缓释剂及其制备方法与应用。本发明提供一种软骨多糖缓释剂,其以类沸石咪唑骨架结构材料包被软骨多糖,其制备原料包括:软骨多糖、无机锌盐和二甲基咪唑,所述原料中,软骨多糖和无机锌盐的质量比为1:(1‑10),无机锌盐和二甲基咪唑的质量比为1:(1‑2)。本发明的软骨多糖缓释剂以锌离子和二甲基咪唑包被软骨多糖,以水为溶剂,无需加热反应即可制得。该软骨多糖缓释剂的制备方法简单,胃内稳定性好,可耐受胃液环境到达小肠中释放,在小肠中的吸收率高,释放的软骨多糖具有很好的抑制肿瘤细胞增殖的作用。
Description
技术领域
本发明涉及缓释制剂技术领域,具体涉及一种软骨多糖缓释剂及其制备方法与应用。
背景技术
软骨多糖是动物源多糖中的主要成员,具有抗动脉粥样硬化、治疗关节炎和抗肿瘤等生物活性功能。然而,软骨多糖的生物利用率及生理活性受到其分子量和性质的限制。由于软骨多糖在酸性环境下不稳定、易分解而使得其抗肿瘤活性有所降低,为解决这一问题,可将软骨多糖包被,并开发其体内递送体系。目前药物的递送体系多为无机材料和有机材料,其中无机材料主要是通过药物吸附连接在材料表面而制得,因此载药率极低;有机材料又存在化学稳定性差、在释放药物的时候存在“爆释”的风险。同时由于多糖分子量较大,尤其是软骨多糖结构呈现线性直链结构,使得其对包被材料的结构、性质和合成方式的要求更为严格。
MOFs材料是金属-有机框架化合物,是由无机金属离子或金属簇作为金属中心,与有机配体通过自组装的方式连接形成的一类循环性的网络、多孔结构的材料,具有优越的热化学稳定性,此外,MOFs材料的可调孔道结构和较大的比表面积,极大地提高了药物的负载率,因此可被作为药物载体材料。
类沸石咪唑骨架结构材料(ZIFs)是一种新型的MOFs亚簇,基本构成单元是金属离子-咪唑-金属离子-咪唑,从而形成具有正四面体或正八面体的金属框架结构,因此内部具有很大的空腔,为选择性吸附、填充药物提供了可能性。目前,ZIFs的常用合成方法是在有机溶剂(乙醇、甲醇等)中进行。
发明内容
本发明的目的是提供一种软骨多糖缓释剂,本发明的另一目的是提供该软骨多糖缓释的制备方法及其应用。
为实现上述目的,本发明首先针对软骨多糖的结构和性质特点,筛选适应于软骨多糖的特殊结构、且能够耐受胃液环境到达小肠中释放的包被材料。本发明发现MOFs材料虽然常被用于作为药物包被材料,但是,常用的金属离子、金属离子的有机盐和有机配体较难与软骨多糖形成稳定的结构,导致包被率较低,且软骨多糖到达小肠的释放、吸收率较低。经不断研发,本发明发现采用无机锌盐作为金属离子供体、二甲基咪唑作为有机配体形成的类沸石咪唑骨架结构材料(ZIFs)包被软骨多糖,具有相对稳定的结构,与其他金属离子或其有机盐相比,其包被率相对较高。
基于上述发现,本发明提供一种软骨多糖缓释剂,其以类沸石咪唑骨架结构材料包被软骨多糖,其制备原料包括:软骨多糖、无机锌盐和二甲基咪唑,所述原料中,软骨多糖和无机锌盐的质量比为1:(1-10),无机锌盐和二甲基咪唑的质量比为1:(1-2)。
优选地,软骨多糖和无机锌盐的质量比为1:(1-5)。
将无机锌盐与软骨多糖以及无机锌盐与二甲基咪唑的质量比控制在上述范围内,有利于提高软骨多糖的包被率。
本发明的软骨多糖包被缓释剂中,软骨多糖首先与锌离子结合,锌离子将软骨多糖围绕,而后,与软骨多糖结合的锌离子再与二甲基咪唑结合,将软骨多糖和锌离子包被于该结构中。
本发明进一步发现,虽然采用锌离子和二甲基咪唑具有相对较高的包被率,但是软骨多糖的包被率仍需要进一步提高。本发明意外地发现,与最常用的有机溶剂加热法进行MOFs材料合成和包被相比,以水为溶剂反而能够非常显著地提高锌离子和二甲基咪唑对软骨多糖的包被率,形成稳定的包被结构,能够抵抗胃液环境,到达小肠释放并吸收。
基于此,本发明所述的制备原料还包括水,不包括有机溶剂。
以水为溶剂进行上述ZIFs的合成和包被,无需添加任何有机溶剂,即能够获得相比于有机溶剂体系明显更高的包被率。
优选地,所述原料中,软骨多糖和水的质量体积比g:ml为(0.05-0.2):50。
本发明所述的无机锌盐可为硫酸锌、氯化锌、硝酸锌中的一种或多种的组合。
作为本发明的优选方案,所述无机锌盐为氯化锌。
本发明对于软骨多糖的原料、制备方法和分子量没有特殊限制。作为一种实施方式,所述软骨多糖为鲟鱼软骨多糖,其分子量为3~50kDa。
本发明还提供所述软骨多糖缓释剂的制备方法,该方法包括:将软骨多糖溶解于水中得到软骨多糖溶液,将所述软骨多糖溶液与无机锌盐混合后,超声处理,再将超声处理后的溶液与二甲基咪唑混合,搅拌反应,分离并收集得到的沉淀。
优选地,所述软骨多糖溶液与无机锌盐混合为将无机锌盐缓慢加入至软骨多糖溶液中,所述将超声处理后的溶液与二甲基咪唑混合为将二甲基咪唑加入至超声处理后的溶液中。
本发明发现,与最常用的有机溶剂加热法进行MOFs材料合成和包被相比,以水为溶剂、在常温条件下反应,能够非常显著地提高锌离子和二甲基咪唑对软骨多糖的包被率,形成稳定的包被结构,能够抵抗胃液环境,到达小肠释放并吸收。
优选地,上述制备方法在15-30℃条件下进行。
优选地,所述超声处理的时间为5-15min。
优选地,所述搅拌反应的时间为5-9h。所述搅拌的转速为500-1000rpm。
优选地,所述制备方法还包括将收集的沉淀进行冷冻干燥的步骤。
作为本发明的优选方案,所述软骨多糖缓释剂的制备方法包括如下步骤:
(1)将软骨多糖溶于水中,充分溶解得到分散均匀的软骨多糖溶液;
(2)室温下缓慢加入氯化锌,超声8-12min;
(3)向步骤(2)所得溶液中加入与氯化锌等质量的二甲基咪唑;
(4)利用磁力搅拌器,转速为500-1000rpm,搅拌6-8h;
(5)8000-12000rpm离心8-12min,收集沉淀;
(6)将步骤(5)所得沉淀冷冻干燥后,制得有机金属框架结构的软骨多糖缓释剂。
本发明提供的软骨多糖缓释剂的软骨多糖包被率高,该缓释剂能够耐受胃液环境的消化,在小肠内释放,并具有较高的小肠吸收率,可用于食品、药品或保健品中更有效地发挥软骨多糖的功效。
基于上述功能,本发明进一步提供所述软骨多糖缓释剂或其制备方法在制备食品、药品、保健品中的应用。
可选的,以上所述的食品、药品或保健品具有治疗或预防结直肠癌的功能。
本发明的有益效果在于:本发明提供一种有机金属框架结构的软骨多糖缓释剂及其制备方法。本发明的软骨多糖缓释剂以锌离子和二甲基咪唑包被软骨多糖,以水为溶剂,无需加热反应即可制得。该软骨多糖缓释剂的制备方法简单,具有较高的包被率,且胃内稳定性好,可耐受胃液环境到达小肠中释放,在小肠中的吸收率可达60%以上,该缓释剂具有很好的抑制肿瘤细胞增殖的作用,具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明实验例1中软骨多糖缓释剂SCP@ZIF的傅里叶变换红外光谱分析结果。
图2为本发明实验例1中软骨多糖缓释剂SCP@ZIF的X-射线光电子能谱(XPS)分析结果。
图3为本发明实验例1中软骨多糖缓释剂SCP@ZIF的X-射线衍射(XRD)分析结果。
图4为本发明实验例1中软骨多糖缓释剂SCP@ZIF的扫描电镜分析结果。
图5为本发明实验例1中经胃消化后的SCP@ZIF的扫描电镜分析结果。
图6为本发明实验例1中经胃肠连续消化后的SCP@ZIF的扫描电镜分析结果。
图7为本发明实验例2中SCP@ZIF对HT-29不具有细胞增殖抑制活性,其中,Control代表只有细胞和培养基的空白对照。
图8为本发明实验例2中SCP@ZIF对肝、肾等脏器的毒性检测结果,其中,Control(M)代表灌喂生理盐水的雄性小鼠处理组,Control(F)代表灌喂生理盐水的雌性性小鼠处理组,SCP@ZIF(M)代表灌喂SCP@ZIF的雄性小鼠处理组,SCP@ZIF(F)代表灌喂SCP@ZIF的雌性小鼠处理组,图中标尺为200μm。
图9为本发明实验例3中经胃模拟消化后SCP的释放率检测结果,其中,Control代表只有细胞和培养基的空白对照,DDP代表阳性对照顺铂。
图10为本发明实验例3中经胃肠连续模拟消化后SCP的释放率检测结果,其中,Control代表只有细胞和培养基的空白对照,DDP代表阳性对照顺铂。
图11为本发明实验例3中软骨多糖缓释剂在胃肠缓释过程中能量的消耗进行分析,其中,横坐标分别为在胃(Stomach)、小肠(Small intestine)和大肠(Largeintestine)中的能量消耗。
图12为本发明实验例4中释放后的SCP的在小肠的吸收率检测结果,其中横坐标为时间,纵坐标为吸收率。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
以下实施例使用的人结直肠癌细胞株HT-29购买自协和细胞库,人结肠上皮细胞NCM460由清华大学医学院赵学强赠予。
以下实施例中使用的DMEM高糖培养基、PBS缓冲液、青霉素-链霉素双抗购自美国Gibco公司,四季青优级胎牛血清购自浙江天杭生物技术有有限公司,胰蛋白酶-EDTA消化液(0.25%)购自北京索莱宝科技有限公司,CCK-8细胞增殖检测试剂盒购自上海碧云天生物技术有限公司,二甲基咪唑、氯化锌购自麦克林生物有限公司。
以下实施例中使用的软骨多糖为鲟鱼软骨多糖,其分子量为3~8kDa,制备方法如下:将购买的鲟鱼软骨经水煮15min后,剔除多余的肉,95%乙醇浸泡4h去除脂肪等,冷冻干燥后磨粉,使用碱性蛋白酶和硫酸软骨素提取AC酶,55℃酶解5h后,加入三氯乙酸去除蛋白后,加入三倍体积的无水乙醇,4℃过夜,10000rpm离心收集沉淀后,将沉淀溶于少量水中,使用透析袋(截留分子量8000kDa)透析48h后冻干制得软骨多糖备用。
实施例1
本实施例提供一种软骨多糖缓释剂的制备方法,其步骤如下:
(1)将0.1g软骨多糖溶于50mL超纯水中,充分溶解得到分散均匀的软骨多糖溶液;
(2)室温下缓慢的加入0.5g的氯化锌,超声10min;
(3)向步骤(2)得到的溶液中加入等质量的(0.5g)二甲基咪唑;
(4)利用磁力搅拌器,转速为800r/min,搅拌7h;
(5)10000rpm离心10min,收集沉淀;
(6)将沉淀冷冻干燥后制得有机金属框架结构的软骨多糖缓释剂。
本实施例还提供采用上述方法制备得到的软骨多糖缓释剂SCP@ZIF。
实施例2
本实施例提供一种软骨多糖缓释剂的制备方法,其步骤如下:
(1)将0.1g软骨多糖溶于100mL超纯水中,充分溶解得到分散均匀的软骨多糖溶液;
(2)室温下缓慢的加入0.1g的氯化锌,超声15min;
(3)向步骤(2)得到的溶液中加入0.1g二甲基咪唑;
(4)利用磁力搅拌器,转速为500r/min,搅拌7h;
(5)10000rpm离心10min,收集沉淀;
(6)将沉淀冷冻干燥后制得有机金属框架结构的软骨多糖缓释剂。
本实施例还提供采用上述方法制备得到的软骨多糖缓释剂SCP@ZIF。
对比例1
本对比例提供一种软骨多糖缓释剂的制备方法,其与实施例1的方法的区别仅在于,将氯化锌替换为醋酸锌。
对比例2
本对比例提供一种软骨多糖缓释剂的制备方法,其与实施例1的方法的区别仅在于,将水替换为甲醇。
实验例1软骨多糖缓释剂的包被率检测和结构表征
1、包被率测定
测定包被前软骨多糖浓度为A,包被后离心收集沉淀,检测上清中软骨多糖浓度为B,包被率=(A-B)/A*100%。
经测定,实施例1的软骨多糖包被率可达89.9%,实施例2的软骨多糖包被率为52%,对比例1的包被率为50.4%,对比例2的包被率为33.5%。实施例1和2的包被率均显著高于对比例1和2以及现有技术报道方法的包被率,说明实施例1和2的制备方法高效可行。
2、结构表征
利用扫描电镜(SEM)、X-射线光电子能谱、X-射线衍射、傅里叶变换红外光谱对实施例1和2制备的软骨多糖缓释剂进行表征,以证明软骨多糖被成功包被,具体如下:
(1)傅里叶变换红外光谱分析
实施例1制备的软骨多糖缓释剂的傅里叶变换红外光谱分析的结果如图1所示,结果表明,光谱分析图中有明显的ZIF特征峰和结合在糖环C4,C6的硫酸根特征峰,表明制备的缓释体系中ZIF和软骨多糖同时存在。
(2)X-射线光电子能谱(XPS)分析
实施例1制备的软骨多糖缓释剂的X-射线光电子能谱(XPS)分析结果如图2所示,XPS结果显示,具有明显的ZIF特征峰和S,O元素特征峰,说明制备的缓释剂中ZIF和软骨多糖同时存在。
(3)X-射线衍射(XRD)分析
实施例1制备的软骨多糖缓释剂的X-射线衍射(XRD)分析结果如图3所示,XRD结果和FITR以及XPS结果一致,制备的样品具备基本的晶型峰,说明ZIF包被软骨多糖基本成功。
(4)扫描电镜(SEM)分析
实施例1制备的软骨多糖缓释剂SCP@ZIF的扫描电镜分析结果如图4所示,经胃消化后的SCP@ZIF的扫描电镜分析结果如图5所示,经胃肠连续消化后的SCP@ZIF的扫描电镜分析结果如图6所示。
SEM分析结果表明,制备的SCP@ZIF具有明显的ZIF特征正八面体结构,经胃消化后,达到第一步缓释,外层的ZIF刚性结构被破坏,形成花状结构,进一步的小肠消化后,SCP被完全释放,SEM观察下,样品不具备固定的定型结构,是多糖的特有结构。
对实施例2制备的SCP@ZIF进行上述(1)-(4)的检测,结果表明,实施例2制备的SCP@ZIF具有与实施例1的SCP@ZIF类似的组成和结构。
以上结果说明,本发明的软骨多糖缓释剂的制备是成功的,且可以在胃、小肠中达到分步缓释的效果。
实验例2软骨多糖缓释剂的细胞毒性评价
使用结直肠癌细胞HT-29为细胞模型,考察合成的SCP@ZIF对HT-29的细胞活性。其中,实施例1的SCP@ZIF的检测结果如图7所示,结果表明,SCP@ZIF对HT-29不具有细胞增殖抑制能力,可以说明不具有细胞毒性。进一步采用小鼠体内实验证明SCP@ZIF对肝、肾等脏器不具有毒性(图8)。实施例2的SCP@ZIF的检测结果与实施例1相同,对肝、肾等脏器不具有毒性。
实验例3模拟胃部和小肠消化试验
对软骨多糖缓释剂的消化情况分析通过仿生消化系统进行。该溶出系统装有温度循环控制装置,使整个实验过程中的温度保持正常人体温度37℃。在溶出系统样品杯的上部装有搅拌桨来模拟胃的蠕动。同时,溶出系统通过连接多个恒流泵将胃液和小肠液加入到系统中进行消化。通过在线pH计连接溶出系统控制pH。
根据模拟胃液中胃蛋白酶的浓度为737.5U/ml,称取184.38ku的胃蛋白酶溶解于250ml pH 2.0的胃缓冲液中,缓慢搅拌直至溶解。模拟人体胃蠕动频率和速度,分别在0,0.5,1.0,2.0,4.0,6.0h取样检测溶液中软骨多糖的浓度,计算释放率和抑制结直肠癌细胞增殖的活性。测定溶液中软骨多糖浓度为C,包被的多糖浓度为B,则释放率=(B-C)/B*100%。
结果显示,经6h仿生消化—胃模拟后,经测定,SCP的释放率仅为2.5%,说明可以在胃中稳定存在。同时,对消化产物进行细胞活性检测,结果显示,在相同的软骨多糖缓释剂浓度下,消化前对肿瘤细胞的最大抑制率为10%,经胃消化后,最大抑制率为28.8%(图9),由此可见,与未消化的SCP@ZIF相比,对HT-29细胞增殖的抑制率未发生显著性差异变化,说明在胃中没有达到完全的释放。
将6h后的样品继续进行小肠消化(淀粉酶活性221.43U/ml,胰蛋白酶活性69.10U/ml,糜蛋白酶活性8.68U/ml),模拟人体小肠蠕动频率和速度,分别在0,0.5,1.0,2.0,4.0,6.0h时取样检测溶液中软骨多糖的浓度,计算在小肠中的释放率和抑制结直肠癌细胞增殖的活性。
结果显示,SCP@ZIF经胃肠连续消化后,经测定SCP释放率可达90.21%。同时,对消化产物进行结直肠癌细胞抑制活性检测,结果显示,在相同的软骨多糖缓释剂浓度下,消化前最大抑制率为10%,经肠消化后,消化产物的最大抑制率为78.5%(图10)。由此可见,与消化前相比,消化产物对HT-29细胞的增殖活性的抑制率发生显著性变化。
实施例1、2和对比例1、2的上述检测结果如表1所示。
表1 SCP@ZIF经胃肠消化后的释放率和肿瘤细胞抑制活性
以上结果说明,实施例1和2制备的缓释剂SCP@ZIF在胃中稳定,释放率低,在肠道中能够高效释放,而对比例制备的缓释剂,在胃肠道中不稳定,其中在胃中释放率高,无法达到缓释的效果,降低肠吸收的效率,影响胃环境。
进一步对软骨多糖缓释剂在胃肠缓释过程中能量的消耗进行分析,其中,实施例1的SCP@ZIF的结果如图11所示,SCP@ZIF在胃肠消化过程中,主要的能量消耗是在小肠和大肠中,这是由于小肠吸收需要能量ATP的协助,不能被小肠吸收的部分进入大肠,进行发酵代谢等,也需要能量。该结果与释放率的试验结果一致,说明SCP@ZIF可以在胃肠中缓释,逐渐释放,发挥其对机体的功能和抗肿瘤的作用。实施例2的SCP@ZIF的检测结果与实施例1类似,在胃肠消化过程中,主要的能量消耗是在小肠和大肠中。
以上结果说明,制备的SCP@ZIF在胃肠中可以达到随pH变化而释放的缓释效果,且释放的SCP具有很好的抑制结直肠癌细胞增殖的效果。
实验例4缓释剂在小肠中的吸收率检测
利用Caco-2细胞模型,构建小肠上皮吸收模型,计算释放后的软骨多糖在小肠中随时间变化的吸收率。
其中,实施例1的SCP@ZIF的结果如图12所示,释放后的SCP的吸收率可达60.56%,说明SCP可以在小肠部位被吸收,参与机体的生理活动。该结果与实验例3的实验结果一致,证明SCP@ZIF可在胃肠中分部缓释,最终在小肠部位完全释放,然后被小肠吸收后入血参与机体活动。实施例2的SCP@ZIF的检测结果也表明,释放后的SCP在小肠中具有较高的吸收率(50.2%)。
以上结果表明,随着pH的变化,缓释剂中的软骨多糖在小肠中最终被释放,且吸收率较高,吸收的软骨多糖具有抗结直肠癌的作用。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种软骨多糖缓释剂,其特征在于,其以类沸石咪唑骨架结构材料包被软骨多糖,其制备原料包括:软骨多糖、无机锌盐和二甲基咪唑,
所述原料中,软骨多糖和无机锌盐的质量比为1:(1-10),无机锌盐和二甲基咪唑的质量比为1:(1-2);
所述制备原料还包括水,不包括有机溶剂;
所述原料中,软骨多糖和水的质量体积比g:ml为(0.05-0.2):50;
所述无机锌盐为氯化锌;
所述软骨多糖为鲟鱼软骨多糖,分子量为3-50kDa。
2.权利要求1所述的软骨多糖缓释剂的制备方法,其特征在于,包括:将软骨多糖溶解于水中得到软骨多糖溶液,将所述软骨多糖溶液与无机锌盐混合后,超声处理,再将超声处理后的溶液与二甲基咪唑混合,搅拌反应,分离并收集得到的沉淀。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述软骨多糖缓释剂的制备在15-30℃条件下进行。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于,所述超声处理的时间为5-15min。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于,所述搅拌反应的时间为5-9h。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述搅拌的转速为500-1000rpm。
7.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法还包括将所述沉淀进行冷冻干燥的步骤。
8.根据权利要求 1所述的软骨多糖缓释剂或权利要求2~7任一项所述的制备方法在制备药品中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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