CN113304173A - 一种改善肝功能障碍的干细胞制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种改善肝功能障碍的干细胞制剂，由脐带间充质干细胞外泌体、芍药提取物以及药学上可接受的辅料组成，其中，所述芍药提取物包括根部水提物、根部醇提物和根部乙酸乙酯提取物，且3者的重量份数比为(3‑5)：(1‑2)：(1‑2)。本发明所述的改善肝功能障碍的干细胞制剂采用特定浓度范围的干细胞外泌体和芍药提取物配合使用，在对肝损伤动物模型的治疗中表现出了更好的改善效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物干细胞技术领域，尤其是涉及一种改善肝功能障碍的干细胞制剂。
背景技术
肝是人体五脏之一，是脊椎动物身体内以代谢功能为主的一个器官，并在身体里面充分扮演着去氧化、储存肝糖、分泌性蛋白质的合成等等。
肝功能障碍是指机体的肝细胞变性、坏死，导致肝细胞内的蛋白下降引起的肝功能障碍。肝功能障碍包括各种急、慢性肝脏疾病引起的肝功能异常，如肝硬化、肝衰竭及肝癌病人，同时也包括危重症病人、严重感染、手术、创伤所继发的肝功能障碍。肝硬化是在慢性肝损伤基础上形成的肝纤维化及再生结节形成，最终将导致肝功能衰竭和门脉高压，进展至疾病的终末期。肝衰竭慢加急肝衰竭和慢性肝衰竭，慢加急肝衰竭是在慢性肝病基础上发生的急性肝功能衰竭，慢性肝衰竭则是肝硬化终末期的一种表现。
肝衰竭、肝硬化都是起始于肝纤维化，各种病因引起肝细胞发生炎症及坏死等变化，进而刺激肝脏中胶原蛋白等细胞外基质的合成与降解平衡失调，导致肝内纤维结缔组织异常沉积，最终导致肝纤维化。若肝纤维化持续发展，使肝小叶结构改建、假小叶及结节形成，则成为肝硬化。
近年来，随着干细胞的分离、培养技术不断发展，为多种肝病的临床干预提供了新的思路。干细胞疗法在脂肪肝转化为肝硬化中起到重要的作用，能够帮助改善患者的预后以及生活质量，从而有效提高其预期寿命。
近期研究也表明，间充质干细胞外泌体对多种器官损伤模型的再生起到的作用，与间充质干细胞所起的作用一致，并且越来越多的研究数据强度了这类外泌体在肝脏疾病的修复和再生中的潜力。间充质干细胞外泌体在肝脏疾病动物模型的治疗中表现出了积极的效果，包括急性药物性肝损伤、肝纤维化和肝细胞癌。
另外，活性氧自由基引发的氧化应激是多种肝病发病的共同病理生理基础。氧化应激主要通过启动膜脂质过氧化改变生物膜功能、与生物大分子共价结合及破坏酶的活性等在细胞因子的共同作用下引起不同程度的肝损伤。氧化应激在脂肪肝、病毒性肝炎、肝纤维化等肝病中可产生不容忽视的作用。
因此，如何利用干细胞外泌体提供一种能够有效改善肝功能障碍的制剂成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种改善肝功能障碍的干细胞制剂。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种改善肝功能障碍的干细胞制剂，由脐带间充质干细胞外泌体、芍药提取物以及药学上可接受的辅料组成，其中，所述芍药提取物包括根部水提物、根部醇提物和根部乙酸乙酯提取物，且3者的重量份数比为(3-5)：(1-2)：(1-2)。
间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一类来源于发育早期中胚层的多能干细胞，是目前研究最多、最重要的成体干细胞之一。由于脐带间充质干细胞具备采集方便、增殖能力强和免疫原性低的优势，其分泌的外泌体常被用于再生医学和各种疾病的治疗研究。包括肾病、老年性痴呆、糖尿病、脊髓损伤、肝病、心脏病、创伤愈合等多种疾病。在脐带来源MSC-EXO的研究报道中，MSCs的所有优点均保留了下来，包括从脐带MSCs分泌的低免疫原性治疗因子、强大的组织修复和免疫调节作用。在具有相同功能的同时，脐带MSC-EXO还拥有更显著的安全性。脐带MSC-EXO对肾脏和肝脏没有不良影响，还有研究证明，脐带MSC-EXO可以促进细胞增殖和保护细胞免受过氧化氢诱导的凋亡。
脐带MSC-EXO注射剂治疗急性和慢性肝损伤和四氯化碳诱导的肝肿瘤，抑制了急性肝损伤、肝纤维化以及肝肿瘤的生长，随后在体内和体外抑制了细胞凋亡和氧化应激。脐带MSC-EXO和不同的抗氧化剂具有保肝作用。而且，脐带MSC-EXO在抑制四氯化碳诱导的肝损伤和肿瘤发展中有很强的抗氧化活性。另一方面，在急性肝衰竭模型中，在体外和体内使用脐带MSC-EXO可降低NLRP3炎性体表达、炎性因子以及ALT和AST水平。
苟药作为一种具有较高的药用价值的传统中药，包含多种生物活性物质，包括蔽类化合物、黄酮类化合物、留体类化合物、苷类化合物、酌类化合物、鞋质类化合物以及挥发油等。其中，芍药根作为一种传统中药具有很长的历史,具有抗炎、镇痛、抗菌、抗氧化、抗癌、抗抑郁、抗肝脏纤维化等作用。有研究发现，芍药乙酸乙酯萃取物和乙醚萃取物表现出很强的总抗氧化能力和1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基清除能力，并且对羟自由基引起的牛血清白蛋白氧化损伤具有保护作用。芍药总苷通过降低谷草转氨酶、乳酸脱氢酶和肌酸激酶的活性，增加超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛水平，对异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌缺血发挥保护作用，这种保护作用可能是通过减轻氧化应激实现的。
进一步，所述脐带间充质干细胞外泌体以蛋白质质量计的重量百分比用量为0.03-0.08％，所述芍药提取物的重量百分比用量为2-4％。
进一步，所述脐带间充质干细胞外泌体以蛋白质质量计的重量百分比用量为0.07％，所述芍药提取物的重量百分比用量为3.4％。
进一步，所述根部水提物、根部醇提物和根部乙酸乙酯提取物的重量份数比为4:1:2。
进一步，所述芍药提取物的原料采用新鲜芍药根或新鲜芍药根细胞培养物。
进一步，所述根部水提物由以下步骤制备得到：
将切成0.05-0.3cm厚的新鲜芍药根薄片或新鲜芍药根细胞培养物浸在50-80℃水中动态提取至少两次,每次提取1-2h，同时提取过程中用超声处理；最后将浸提产物经离心或抽滤后得根部水提物。
进一步，所述根部醇提物由以下步骤制备得到：
将切成0.05-0.3cm厚的新鲜芍药根薄片或新鲜芍药根细胞培养物用浓度为50-70％乙醇回流提取3次，每次提取1-2h，同时提取过程中用超声处理；最后将浸提产物经离心或抽滤后得根部醇提物。
进一步，所述根部乙酸乙酯提取物由以下步骤制备得到：
将切成0.05-0.3cm厚的新鲜芍药根薄片或新鲜芍药根细胞培养物用乙酸乙酯回流提取3次，每次提取1-2h，同时提取过程中用超声处理；最后将浸提产物经离心或抽滤后得根部乙酸乙酯提取物。
本发明还提供了一种改善肝功能障碍的干细胞制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)向1份质量的切成0.05-0.3cm厚的新鲜芍药根薄片或新鲜芍药根细胞培养物中加入15-20倍体积的50-80℃纯水，动态提取至少两次,每次提取1-2h，同时提取过程中用200-300W超声预处理；最后将浸提产物经离心或抽滤后得根部水提物；
2)向1份质量的切成0.05-0.3cm厚的新鲜芍药根薄片或新鲜芍药根细胞培养物中加入15-20倍体积的浓度为50-70％乙醇，在25-30℃的条件下回流提取3次，每次提取1-2h，同时提取过程中用200-300 W超声预处理；最后将浸提产物经离心或抽滤后得根部醇提物；
3)向1份质量的切成0.05-0.3cm厚的新鲜芍药根薄片或新鲜芍药根细胞培养物中加入15-20倍体积的乙酸乙酯，在25-30℃的条件下回流提取3次，每次提取1-2h，同时提取过程中用200-300W超声预处理；最后将浸提产物经离心或抽滤后得根部乙酸乙酯提取物；
4)按比例将根部水提物、根部醇提物和根部乙酸乙酯提取物混合均匀，得到芍药提取物；
5)称取配方量的脐带间充质干细胞外泌体，与芍药提取物按比例混合；
6)在混合物的基础添加适量药学上可接受的辅料制剂成型即可。
在本发明中，术语“药学上可接受的辅料”包括药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂等，它们与药物活性成分相容。运用药学上可接受的辅料制备药物制剂对本领域普通技术人员来说是公知的。
本发明的干细胞制剂包含本发明脐带间充质干细胞外泌体和芍药提取物组合物作为活性成分，将该组合物和药学上可接受的辅剂 (如本领域普通技术人员所熟知的载体、赋形剂、稀释剂等)组合在一起，配制成各种制剂，优选为固体制剂和液体制剂，如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、混悬剂、颗粒剂、糖浆剂、乳液剂、悬浮液等剂型以及各种缓释剂型。
在本发明的具体实施方式中，新鲜芍药根或新鲜芍药根细胞培养物是等效的，可以相互替换。
在本发明的具体实施方式中，超声提条件可根据超声效果在本发明给出的范围内进行调整。
相对于现有技术，本发明所述的改善肝功能障碍的干细胞制剂具有以下优势：
本发明所述的改善肝功能障碍的干细胞制剂，采用特定浓度范围的干细胞外泌体和芍药提取物配合使用，在对肝损伤动物模型的治疗中表现出了更好的改善效果；同时，芍药提取物采用特定比例的根部水提物、根部醇提物和根部乙酸乙酯提取物能有效提高肝功能的改善效果。而当干细胞外泌体和芍药提取物的浓度超过该范围，其使用效果也会明显下降。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将结合实施例来详细说明本发明。
1、制备根部水提物
分别取1000g新鲜洗净沥干的赤芍的鲜芍药根和晒干后的干芍药根，分别切成0.1cm厚的薄片；之后分别浸在15000ml(料液比为 1:15)的70℃纯水中动态提取3次,每次提取1.5h，同时提取过程中用300W超声处理；每提取一次便浓缩一次，合并3次的浓缩液，浓缩液10000g离心15min取上清液，上清液经减压浓缩后冻干，即得鲜芍药根的根部水提物A1和干芍药根的根部水提物A2。
2、制备根部醇提物
分别取1000g新鲜洗净沥干的赤芍的鲜芍药根和晒干后的干芍药根，分别切成0.1cm厚的薄片；之后分别浸在15000ml(料液比为 1:15)的浓度为65％乙醇溶液中回流提取3次，每次提取1.5h，同时提取过程中用300W超声处理；每提取一次便浓缩一次，合并3次的浓缩液，浓缩液10000g离心15min取上清液，上清液经减压浓缩后冻干，即得鲜芍药根的根部醇提物B1和干芍药根的根部醇提物B2。
3、制备根部乙酸乙酯提取物
分别取1000g新鲜洗净沥干的赤芍的鲜芍药根和晒干后的干芍药根，分别切成0.1cm厚的薄片；之后分别浸在15000ml(料液比为 1:15)的乙酸乙酯中回流提取3次，每次提取1.5h，同时提取过程中用300W超声处理；每提取一次便浓缩一次，合并3次的浓缩液，浓缩液10000g离心15min取上清液，上清液经减压浓缩后冻干，即得鲜芍药根的根部乙酸乙酯提取物C1和干芍药根的根部乙酸乙酯提取物C2。
4、制备干细胞制剂
脐带间充质干细胞外泌体购自辽宁润基生物科技有限公司生产的脐带间充质干细胞外泌体粉末化。
表1实施例1-10的制剂成分表
| 干细胞外泌体/g | 芍药提取物/g | 生理盐水/ml | |
| 实施例1 | 0.03 | 2.0，A1:B1:C1(重量比)＝3:1:1 | 97.97 |
| 实施例2 | 0.05 | 3.0，A1:B1:C1(重量比)＝3:2:1 | 96.95 |
| 实施例3 | 0.07 | 3.4，A1:B1:C1(重量比)＝4:1:2 | 96.53 |
| 实施例4 | 0.08 | 4.0，A1:B1:C1(重量比)＝5:1:2 | 95.92 |
| 实施例5 | 0.07 | 3.4，A1:B1:C1(重量比)＝3:2:1 | 96.53 |
| 实施例6 | 0.07 | 3.4，A1:B1:C1(重量比)＝5:1:2 | 96.53 |
| 实施例7 | 0.07 | 3.0，A1:B1:C1(重量比)＝4:1:2 | 96.93 |
| 实施例8 | 0.07 | 4.0，A1:B1:C1(重量比)＝4:1:2 | 95.93 |
| 实施例9 | 0.05 | 3.4，A1:B1:C1(重量比)＝4:1:2 | 96.55 |
| 实施例10 | 0.08 | 3.4，A1:B1:C1(重量比)＝4:1:2 | 96.52 |
表2对比例1-15的制剂成分表
按照上表将干细胞外泌体和芍药提取物溶于生理盐水中制得干细胞制剂。
5、药理实验--慢性肝损伤小鼠模型
造模方法如下：利用10％(体积浓度)四氯化碳(CCl4，溶剂为橄榄油)对八周龄的ICR小鼠(体重约25g)诱导化学肝损伤，腹腔注射，剂量为1ml CCl4/kg体重，每周2次，连续注射4周，建立肝纤维化模型，注射后的小鼠在无菌环境下正常饲养。
选取造模成功的实验动物随机分成26个组，每组6只，随机选取其中10组作为1-10号实验组，每天分别腹腔注射5ml实施例1-10 制备的干细胞制剂；从剩余的小组中随机选取15组作为11-25号实验组，每天分别腹腔注射5ml对比例1-15制备的干细胞制剂，剩余一组作为对照组，每天腹腔注射5ml的生理盐水。制剂和盐水每天注射一次，连续注射2周。
另外，选取5只同批次的八周龄的ICR小鼠，这5只小鼠不做任何处理，作为正常组，同造模小鼠一同正常饲养。
最后一次注射结束后，饲养至第28天。
5.1血清转氨酶水平检测
乙醚麻醉后下腹腔主动脉取血，离心制备血清，用于检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)。检测结果如表3。
表3血清检测理化参数表
肝功能检查的目的在于探测肝脏有无疾病、肝脏损害程度以及查明肝病原因、判断预后和鉴别发生黄疸的病因等。以血清酶检测常用，包括丙氨酸氨基转移酶(又称谷丙转氨酶，ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(又称谷草转氨酶，AST)等。在各种酶试验中，ALT和AST能敏感地反映肝细胞损伤与否及损伤程度。各种急性病毒性肝炎、药物或酒精引起急性肝细胞损伤时，血清ALT最敏感，在临床症状如黄疸出现之前ALT就急剧升高，同时AST也升高，但是AST升高程度不如 ALT。而在慢性肝炎和肝硬化时，AST升高程度超过ALT，因此AST主要反映的是肝脏损伤程度。
通过对比实验组1-10、对照组和正常组可以发现，采用本发明配方配制的干细胞制剂可以明显降低ALT和AST，持续使用可能会越来越接近正常小鼠指标，说明该配方能够有效改善肝功能问题。而且在实验组1-10中，实验组3的效果是最好的，即脐带间充质干细胞外泌体用量为0.07％，芍药提取物用量为3.4％，且根部水提物、根部醇提物和根部乙酸乙酯提取物的重量份数比为4:1:2时效果是最好的，这一结论可以通过实验组3与实验组5-10相比得到。
实验组3与实验组11-14相比可以发现，采用新鲜芍药根制备的提取物效果比干芍药根的效果更好。通过比较实验组3和实验组 15-17可以得出，只有同时使用根部水提物、根部醇提物和根部乙酸乙酯提取物才能达到更优的效果，可能是由于不同的提取溶剂提取出的有效成分有差异，而三种提取物混合可以起到相互弥补、相互协同的效果，从而增强了使用效果。通过比较实验组3和实验组18-19，可以发现只使用干细胞外泌体和芍药提取物的其中一种时，其效果会大打折扣，不如二者同时使用的效果更好，可能是干细胞外泌体具有一定的抗氧化作用，而芍药提取物也具有抗氧化的功效，二者同时增强了整体抗氧化能力，抑制氧化应激反应，从而起到了保护肝脏的作用。另外，芍药提取物中含有苷类化合物，也是治疗急、慢性肝炎、肝硬化的方剂中的重要组方，芍药苷可刺激机体产生血浆纤维联接蛋白，促使其血中水平升高。有研究表明，芍药苷连续使用可明显对抗 D-半乳糖胺或四氯化碳所致小鼠肝损伤后血清谷丙转氨酶升高、血清白蛋白的下降及肝糖原含量下降，并使形态学上肝细胞变性和坏死得到明显的改善和恢复。因此，将干细胞外泌体和芍药提取物联合使用便可以达到更好的改善效果。而通过实验组20-25可以发现，当干细胞外泌体和芍药提取物的使用范围超过本申请所规定的范围时，其使用效果会明显下降，说明在特定范围内的干细胞外泌体和芍药提取物配合使用才会起到更好的改善效果。
5.2肝匀浆的制备及丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)的测定
取血后，将麻醉的小鼠处死，处死小鼠后，立即取出肝脏，称取 50mg肝组织，用预冷的生理盐水洗去浮血，用生理盐水磨成10％的肝匀浆，检测肝组织匀浆中的MDA、SOD、GSH水平。
表4肝组织匀浆中的MDA、SOD、GSH水平
生物体内，自由基作用于脂质发生过氧化反应，氧化终产物为丙二醛，会引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合，且具有细胞毒性。MDA是膜脂过氧化最重要的产物之一，它的产生还能加剧膜的损伤，可通过MDA了解膜脂过氧化的程度，以间接测定膜系统受损程度。
超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)是生物体内存在的一种抗氧化金属酶，它能够催化超氧阴离子自由基歧化生成氧和过氧化氢，在机体氧化与抗氧化平衡中起到至关重要的作用，与很多疾病的发生、发展密不可分。
谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione peroxidase，GSH-Px)是机体内广泛存在的一种重要的过氧化物分解酶。GSH-Px的活性中心是硒半胱氨酸，其活力大小可以反映机体硒水平。硒是GSH-Px酶系的组成成分，它能催化GSH变为GSSG，使有毒的过氧化物还原成无毒的羟基化合物，从而保护细胞膜的结构及功能不受过氧化物的干扰及损害。
采用CCl4诱导肝纤维化模型时，可在肝内代谢生成三氯甲基自由基，诱发脂质过氧化反应，产生过氧化物，攻击脂质和蛋白质，损伤肝功能，这也模拟了机体内的氧化应激反应。肝匀浆中的MDA的含量可反应肝脏内脂质过氧化的程度，GSH能够反应酶的活性，两者都可以间接反应肝细胞被损伤的程度，SOD是肝脏中的还原性酶，能够清楚损伤肝细胞的氧自由基，监测它的水平可以间接反映机体清楚自由基的能力。
通过对比实验组1-10、对照组和正常组可以发现，采用本发明配方配制的干细胞制剂可以明显降低MDA，同时使GSH和SOD明显升高，说明该配方能够修复损伤的肝细胞，同时提高肝脏中的SOD，从而改善肝功能。而且在实验组1-10中，实验组3的效果是最好的。
通过实验组11-25也可以证明：1、新鲜芍药根制备的提取物效果比干芍药根的效果更好；2、同时使用根部水提物、根部醇提物和根部乙酸乙酯提取物才能达到更优的效果；3、干细胞外泌体和芍药提取物联合使用便可以达到更好的改善效果；4、在特定范围内的干细胞外泌体和芍药提取物配合使用才会起到更好的改善效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种改善肝功能障碍的干细胞制剂，其特征在于：由脐带间充质干细胞外泌体、芍药提取物以及药学上可接受的辅料组成，其中，所述芍药提取物包括根部水提物、根部醇提物和根部乙酸乙酯提取物，且3者的重量份数比为(3-5)：(1-2)：(1-2)。
2.根据权利要求1所述的改善肝功能障碍的干细胞制剂，其特征在于：所述脐带间充质干细胞外泌体以蛋白质质量计的重量百分比用量为0.03-0.08％，所述芍药提取物的重量百分比用量为2-4％。
3.根据权利要求2所述的改善肝功能障碍的干细胞制剂，其特征在于：所述脐带间充质干细胞外泌体以蛋白质质量计的重量百分比用量为0.07％，所述芍药提取物的重量百分比用量为3.4％。
4.根据权利要求1所述的改善肝功能障碍的干细胞制剂，其特征在于：所述根部水提物、根部醇提物和根部乙酸乙酯提取物的重量份数比为4:1:2。
5.根据权利要求1所述的改善肝功能障碍的干细胞制剂，其特征在于：所述芍药提取物的原料采用新鲜芍药根或新鲜芍药根细胞培养物。
6.根据权利要求1所述的改善肝功能障碍的干细胞制剂，其特征在于：所述根部水提物由以下步骤制备得到：
将切成0.05-0.3cm厚的新鲜芍药根薄片或新鲜芍药根细胞培养物浸在50-80℃水中动态提取至少两次,每次提取1-2h，同时提取过程中用超声处理；最后将浸提产物经离心或抽滤后得根部水提物。
7.根据权利要求1所述的改善肝功能障碍的干细胞制剂，其特征在于：所述根部醇提物由以下步骤制备得到：
将切成0.05-0.3cm厚的新鲜芍药根薄片或新鲜芍药根细胞培养物用浓度为50-70％乙醇回流提取3次，每次提取1-2h，同时提取过程中用超声处理；最后将浸提产物经离心或抽滤后得根部醇提物。
8.根据权利要求1所述的改善肝功能障碍的干细胞制剂，其特征在于：所述根部乙酸乙酯提取物由以下步骤制备得到：
将切成0.05-0.3cm厚的新鲜芍药根薄片或新鲜芍药根细胞培养物用乙酸乙酯回流提取3次，每次提取1-2h，同时提取过程中用超声处理；最后将浸提产物经离心或抽滤后得根部乙酸乙酯提取物。
9.一种改善肝功能障碍的干细胞制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1)向1份质量的切成0.05-0.3cm厚的新鲜芍药根薄片或新鲜芍药根细胞培养物中加入15-20倍体积的50-80℃纯水，动态提取至少两次,每次提取1-2h，同时提取过程中用200-300W超声预处理；最后将浸提产物经离心或抽滤后得根部水提物；
2)向1份质量的切成0.05-0.3cm厚的新鲜芍药根薄片或新鲜芍药根细胞培养物中加入15-20倍体积的浓度为50-70％乙醇，在25-30℃的条件下回流提取3次，每次提取1-2h，同时提取过程中用200-300W超声预处理；最后将浸提产物经离心或抽滤后得根部醇提物；
3)向1份质量的切成0.05-0.3cm厚的新鲜芍药根薄片或新鲜芍药根细胞培养物中加入15-20倍体积的乙酸乙酯，在25-30℃的条件下回流提取3次，每次提取1-2h，同时提取过程中用200-300W超声预处理；最后将浸提产物经离心或抽滤后得根部乙酸乙酯提取物；
4)按比例将根部水提物、根部醇提物和根部乙酸乙酯提取物混合均匀，得到芍药提取物；
5)称取配方量的脐带间充质干细胞外泌体，与芍药提取物按比例混合；
6)在混合物的基础添加适量药学上可接受的辅料制剂成型即可。
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