CN113288864A - 一种含依达拉奉的药物组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含依达拉奉的药物组合物的制备方法，属于药物制剂技术领域。该制备方法重新确定了抗氧剂的加入方式、配液温度等，制得的样品能够在生产、灭菌、存储过程中保持良好的稳定性。在不添加助溶剂的情况下，该制备方法能够提高依达拉奉的溶解度，同时保证制得的药物组合物产品安全有效、质量稳定，且适于工业化应用。

Description

一种含依达拉奉的药物组合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种含依达拉奉的药物组合物的制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
依达拉奉，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子式为C10H10N2O，是一种脑保护剂(自由基清除剂)。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。
依达拉奉的结构式如下：
Figure BDA0003122226250000011
2-氨基乙磺酸，又称牛磺酸，分子式为C2H7NO3S。2-氨基乙磺酸应用广泛，是调节机体正常生理活动的活性物质，具有消炎、镇痛、维持机体渗透压平衡、维持正常视觉功能、调节细胞钙平衡、降血糖、调节神经传导、参与内分泌活动、调节脂类消化与吸收、增加心脏收缩能力、提高机体免疫能力、增强细胞膜抗氧化能力、保护心肌细胞等广泛的生物学功能。
2-氨基乙磺酸的结构式如下：
Figure BDA0003122226250000012
依达拉奉最先于2001年6月在日本以注射剂的剂型上市，商品名为Radicut；该药是临床上第一个用于治疗急性脑梗死的自由基清除剂。但研究结果表明，单独使用此药存在一定的副作用，比如肾功能衰竭、急性过敏反应、肝功能障碍、血小板减少等不良反应(Recent Patents on Cardiovascular Drug Discovery,2006,1,85-93)。CN102526035A公开了依达拉奉和2-氨基乙磺酸在治疗脑血管疾病方面具有协同作用，二者复合用药时，不仅能提高治疗效果、降低依达拉奉的给药剂量，同时也能减轻依达拉奉的毒副反应。
CN102526035A中公开的复方依达拉奉注射液，属于终端灭菌产品。利用上市商品Radicut的处方中使用的pH调节剂和抗氧剂盐酸半胱氨酸，发现在高温条件下样品稳定性略差，在终端灭菌后，样品会发生pH值下降、有关物质增加的现象，而较高的杂质水平也可能会增加样品在长期贮存过程中产品质量变差的风险。CN101933899A中公开了一种单方依达拉奉注射液，为克服依达拉奉溶解性差、易氧化等缺点，另外添加了助溶剂丙二醇，并重新筛选了抗氧剂。此外，Radicut和CN101933899A中的制剂制备过程中均使用了活性炭，不符合一致性评价要求中“注射剂生产中不建议使用活性炭”的要求。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种含依达拉奉的药物组合物的制备方法。该制备方法重新确定了抗氧剂的加入方式、配液温度等，制得的样品能够在生产、灭菌、存储过程中保持良好的样品稳定性。在不添加助溶剂的情况下，该制备方法能够提高依达拉奉的溶解度，同时保证制得的药物组合物产品安全有效、质量稳定，且适于工业化应用。
本发明采用的技术方案如下。
本发明提供一种含依达拉奉的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)取注射用水，加入枸橼酸、枸橼酸钠，溶解，调pH至3.0-4.5；
(2)将步骤(1)得到的溶液加热至50-60℃，加入20％-80％处方量的焦亚硫酸钠，溶解，再加入依达拉奉，全部溶解；
(3)待步骤(2)得到的溶液冷却，再加入剩余处方量的焦亚硫酸钠、氯化钠，全部溶解，加注射用水至全量。
进一步地，所述药物组合物的处方为：按质量体积百分比计，含0.1％-0.2％依达拉奉、0.2％-0.5％焦亚硫酸钠、0.1％-0.5％枸橼酸、0.1％-0.5％枸橼酸钠、0.5％-1％氯化钠，其余为注射用水。
更进一步地，所述药物组合物的处方为：按质量体积比计，含0.1％-0.15％依达拉奉、0.2％-0.3％焦亚硫酸钠、0.2％-0.3％枸橼酸、0.2％-0.3％枸橼酸钠、0.6％-0.7％氯化钠，其余为注射用水。
进一步地，所述步骤(3)为：待步骤(2)得到的溶液冷却，再加入剩余处方量的焦亚硫酸钠、2-氨基乙磺酸、氯化钠，全部溶解，加注射用水至全量。
更进一步地，按质量体积百分比计，所述2-氨基乙磺酸的添加量为0.5％-24％。
更进一步地，按质量体积百分比计，所述2-氨基乙磺酸的添加量为0.5％-5％。
进一步地，步骤(1)中，调pH至3.8-4.2。
进一步地，步骤(2)中，加入40％-60％处方量的焦亚硫酸钠。
进一步地，所述制备方法还包括步骤(4)：过滤。
更进一步地，所述过滤的条件为：将步骤(3)得到的溶液先经0.4-0.5μm过滤器过滤，再经中间0.2-0.25μm过滤器过滤4-10分钟后，再经0.2-0.25μm过滤器过滤。
所述过滤的条件为：将步骤(3)得到的溶液先经0.45μm过滤器过滤，再经中间0.22μm过滤器循环过滤5min后，再经0.22μm终端过滤器过滤。
进一步地，所述制备方法还包括：中间体检测。
更进一步地，在中间0.2-0.25μm过滤器循环过滤4-10min后，取样进行中间体检测。
进一步地，所述制备方法还包括步骤(5)：罐封。
更进一步地，所述罐封的装量为10-11mL。
更进一步地，所述罐封的装量为10.3-10.5mL。
进一步地，所述制备方法还包括步骤(6)：灭菌。
更进一步地，所述灭菌的条件为：115-125℃，灭菌10-25min。
更进一步地，所述灭菌的条件为：121℃，灭菌15min。
进一步地，所述制备方法还包括步骤(7)：灯检。
更进一步地，所述灯检为：打开澄明度检测仪，调节灯光照度为1000-1500Lx，进行检查。
进一步地，所述制备方法还包括步骤(8)：包装。
进一步地，所述药物组合物的制备过程中，溶解、配制、灌装过程均保持通入氮气。
有益效果
本发明对含依达拉奉的药物组合物的制备工艺进行了优化，改进了抗氧剂加入方式，发现提前加入焦亚硫酸钠溶解能够对依达拉奉起到一定程度的保护作用，降低杂质含量；依据依达拉奉溶解情况等，重新确定配液温度；重新考察了灭菌等工艺，确定了新的针对含依达拉奉的药物组合物的制备工艺。样品质量考察和稳定性考察结果显示，优化后的制备工艺合理，制备得到的药物组合物产品质量稳定，适于工业化应用。
具体实施方式
(一)设备参数(见表1)
表1设备参数
Figure BDA0003122226250000041
下面结合实施例对本发明作进一步说明，实施例用于描述本发明的一些具体实施方案，而非用于限制本发明的保护范围。
实施例1抗氧剂加入方式的考察
本品的处方组成中除依达拉奉外，其他物料均有较好的水溶性，鉴于依达拉奉有易氧化的性质，配液过程中要考虑对依达拉奉的保护，因此设计了两种抗氧剂的加入方式(见表2)，并以此制备两个处方的样品，制备完成后放置2个小时，检测依达拉奉有关物质的变化情况，试验结果请见表3。
表2抗氧剂加入方式的考察
Figure BDA0003122226250000042
Figure BDA0003122226250000051
表3抗氧剂加入方式有关物质结果
项目 杂质A％ 杂质B％ 杂质I％ 未知单杂％ 总杂质％
处方1 ND ND ND 0.061 0.088
处方2 ND ND ND ND 0.000
结果显示，处方2的有关物质结果说明提前加入焦亚硫酸钠溶解能够对依达拉奉起到一定程度的保护作用，因此确定本品在配液过程中先加入1/2处方量的焦亚硫酸钠，再加入依达拉奉进行溶解。
实施例2配液温度的考察
在依达拉奉溶解性考察中用磷酸将溶液pH调至2-4之间，温度50-70℃用于溶解依达拉奉，之后在pH调节剂的筛选研究过程中，以枸橼酸和枸橼酸钠作为pH调节剂时观察到依达拉奉在50-60℃即可完全溶解，经分析后认为枸橼酸和枸橼酸钠溶解后形成较为稳定的pH缓冲环境，有利于依达拉奉的溶解。
本品的处方组成中，除依达拉奉外，其他物料的水溶性均较好，考虑到本品在批量生产时，配液温度高，会增加生产时间和操作难度，降低生产效率，因此有必要对配液的温度进行研究，确保依达拉奉能够在合适的温度及时间下全部溶解。
依据前述研究结果，将溶液的酸度调至pH 4.0左右，分别将配液温度设为30℃、40℃、50℃及80℃，按照下述制备工艺进行配液，观察配液过程中依达拉奉的溶解现象及其溶解时间，试验结果见表4。
制备工艺：
(1)称取处方量80％的注射用水，依次加入枸橼酸、枸橼酸钠搅拌溶解，测定溶液pH值为3.8-4.2；
(2)将步骤(1)得到的溶液加热至指定配液温度，加入1/2处方量的焦亚硫酸钠，搅拌，再加入依达拉奉搅拌；
(3)将步骤(2)得到的溶液冷却至25-35℃，再加入剩余1/2处方量的焦亚硫酸钠、2-氨基乙磺酸(必要时添加)、氯化钠搅拌，加注射用水至全量，即得。
表4配液温度研究的处方组成及考察结果
处方组成 处方3 处方4 处方5 处方6
依达拉奉 2.0g 0.1g 0.1g 0.1g
2-氨基乙磺酸 40.0g 2g 2g 2g
焦亚硫酸钠 4.0g 0.2g 0.2g 0.2g
氯化钠 13.50g 0.675g 0.675g 0.675g
枸橼酸 4.0g 0.2g 0.2g 0.2g
枸橼酸钠 4.0g 0.2g 0.2g 0.2g
注射用水至 2000mL 100mL 100mL 100mL
制备温度 50℃ 30℃ 40℃ 80℃
溶解时间(min) 20min 搅拌至60min仍未溶解 40min 10min
试验结果显示，配液温度控制在50-80℃时，即处方3和6时依达拉奉溶解速度较快，低于40℃时依达拉奉溶解速度变慢直至无法溶解。根据试验结果将配液温度定为50-60℃。
实施例3灭菌条件的考察
采用高压蒸汽灭菌法，121℃，15min对表5中的处方样品进行灭菌。样品的灭菌结果显示，本品在灭菌后性状、pH及有关物质等方面仍保持稳定，样品采用同样的方法及参数进行灭菌，样品灭菌后的各项检测结果仍保持了稳定，检测结果见表6。
表5灭菌条件考察的处方
处方组成 处方3 处方7
依达拉奉 2.0g 300g
2-氨基乙磺酸 40.0g 6000g
焦亚硫酸钠 4.0g 600g
氯化钠 13.50g 2025g
枸橼酸 4.0g 600g
枸橼酸钠 4.0g 600g
注射用水至 2000mL 300L
表6样品灭菌后的相关检测结果
Figure BDA0003122226250000061
Figure BDA0003122226250000071
由上述结果可知，采用121℃，15min进行灭菌操作，样品的各项检测结果符合规定要求，说明目前采用的高温灭菌方法合理有效。
实施例4制备工艺的确定
综合前述考察结果，确定含依达拉奉的药物组合物的制备工艺，包括以下步骤：
(1)将浓配罐上氮气阀门打开，向罐中通入氮气，称取处方量80％的注射用水，加入到配液罐中，冷却至50-60℃，并保温；依次加入枸橼酸、枸橼酸钠搅拌溶解，调pH值至3.8-4.2；
(2)将步骤(1)得到的溶液加热至50-60℃，加入1/2处方量的焦亚硫酸钠，搅拌溶解，再加入依达拉奉搅拌至全部溶解；
(3)将步骤(2)得到的溶液冷却至25-35℃，再加入剩余1/2处方量的焦亚硫酸钠、2-氨基乙磺酸(必要时添加)、氯化钠搅拌至全部溶解，加注射用水至全量；
(4)过滤：将步骤(3)得到的溶液经0.45μm过滤器过滤，再经中间0.22μm过滤器循环过滤5分钟后，再经0.22μm终端过滤器过滤；药液经中间0.22μm过滤器循环过滤时间5分钟后，取样，检测中间体的性状、pH及含量(标准限度如表7所示)，检测合格即可开始灌装；
(5)灌装：打开氮气，灌装过程中进行氮气保护，调整灌装设备的灌装计量，装量控制在10.3-10.5mL；
(6)灭菌：121℃，灭菌15分钟；
(7)灯检：打开澄明度检测仪，调节灯光照度为1000-1500Lx，进行检查；
(8)包装。
表7中间体的控制及限度
Figure BDA0003122226250000081
实施例5产品稳定性分析
以处方7为试验对象，进行产品质量考察和稳定性考察。
1.产品质量考察结果(见表8)
表8产品质量考察结果
Figure BDA0003122226250000082
结果表明，优化后的制备工艺合理，制备得到的药物组合物产品质量稳定。
2.样品稳定性考察结果
(1)影响因素试验
取样品分别于温度40℃、60℃、光照照度4500Lux±500Lux的条件下放置10天，于第5天和第10天取样检测。试验数据参见表9。
(2)加速稳定性试验
取样品置于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下，分别于1、2、3、6月取样检测。试验结果见表10。
(3)长期稳定性试验
取样品置于温度25℃±2℃，相对湿度为60％±5％的条件下，分别于3、6、9、12、18、24、36月取样检测。试验结果见表11。
表9样品影响因素试验结果
Figure BDA0003122226250000091
Figure BDA0003122226250000101
表10样品加速试验结果
Figure BDA0003122226250000102
Figure BDA0003122226250000111
表11样品长期试验结果
Figure BDA0003122226250000112
Figure BDA0003122226250000121
上述样品加速试验及长期试验稳定性数据显示，各项检测指标的检测结果与0天相比无明显变化趋势，说明样品的质量稳定可靠，处方的组成及制备工艺合理可行，适于工业化生产。
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含依达拉奉的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取注射用水，加入枸橼酸、枸橼酸钠，溶解，调pH至3.0-4.5；
(2)将步骤(1)得到的溶液加热至50-60℃，加入20％-80％处方量的焦亚硫酸钠，溶解，再加入依达拉奉，全部溶解；
(3)待步骤(2)得到的溶液冷却，再加入剩余处方量的焦亚硫酸钠、氯化钠，全部溶解，加注射用水至全量。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药物组合物的处方为：按质量体积百分比计，含0.1％-0.2％依达拉奉、0.2％-0.5％焦亚硫酸钠、0.1％-0.5％枸橼酸、0.1％-0.5％枸橼酸钠、0.5％-1％氯化钠，其余为注射用水。
3.根据权利要求2所述的制备方法，所述药物组合物的处方为：按质量体积比计，含0.1％-0.15％依达拉奉、0.2％-0.3％焦亚硫酸钠、0.2％-0.3％枸橼酸、0.2％-0.3％枸橼酸钠、0.6％-0.7％氯化钠，其余为注射用水。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)为：待步骤(2)得到的溶液冷却，再加入剩余处方量的焦亚硫酸钠、2-氨基乙磺酸、氯化钠，全部溶解，加注射用水至全量；优选地，按质量体积百分比计，所述2-氨基乙磺酸的添加量为0.5％-24％；优选地，所述2-氨基乙磺酸的添加量为0.5％-5％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，调pH至3.8-4.2。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，加入40％-60％处方量的焦亚硫酸钠。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤(4)：过滤。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述过滤的条件为：先经0.4-0.5μm过滤器过滤，再经中间0.2-0.25μm过滤器过滤4-10min后，再经0.2-0.25μm过滤器过滤。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：灭菌，所述灭菌的条件为：将过滤后的滤液置于115-125℃条件下灭菌10-25min。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述药物组合物的制备过程中，溶解、配制、灌装过程均保持通入氮气。
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