CN113215064B - 一株产美沙达唑类化合物的黏细菌及其应用 - Google Patents

一株产美沙达唑类化合物的黏细菌及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一株产美沙达唑类化合物的黏细菌，该黏细菌命名为黏球菌(Myxococcussp.)SDU36，已于2021年5月12日保藏在中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC NO：M 2021520。本发明还公开了所述菌在发酵制备美沙达唑类化合物中的应用。实验证实本发明所述黏球菌培养过程简单、周期短、不易污染、美沙达唑类化合物产物稳定，是一株极具研究价值的美沙达唑类化合物产生菌，它的发现有望产生社会效益和经济价值。

Description

一株产美沙达唑类化合物的黏细菌及其应用
技术领域
本发明涉及一株黏细菌及其发酵生产美沙达唑类化合物的应用，尤其涉及一株产美沙达唑类化合物的黏细菌(Myxococcus sp.)SDU36及其培养方法以及在发酵制备美沙达唑类化合物中的应用。属于微生物技术及其制品与应用技术领域。
背景技术
美沙达唑类化合物是一类黏细菌来源的异噁唑环的脂肪酸链与N-核糖醇基-5,6-二甲基苯并咪唑杂合而成的生物碱新骨架。异噁唑环在自然界中十分稀有，目前仅从放线菌和真菌中发现了5个含异噁唑片段的天然产物：环丝氨酸(M.-L.Svensson,S.Gatenbeck,Arch.Microbiol.1982,131,129-131)、阿西维辛和4-羟基阿西维辛(S.J.Gould,S.Ju,J.Am.Chem.Soc.1993,114,10166-10172)、毒蝇蕈醇(M.Onda,H.Fukushima,M.Akagawa,Chem.Pharm.Bull.1964,12,751-751)、鹅膏蕈氨酸(K.Bowden,A.C.Drysdale,G.A.Mogey,Nature 1965,206,1359-1360)，美沙达唑类化合物是黏细菌中异噁唑环的首次发现。更为引人注目的是，二甲基苯并咪唑在此之前仅报道存在于维生素B12中，由此说明美沙达唑类化合物结构十分新颖。
Figure BDA0003119206900000011
该类化合物能在体内促进斑马鱼的血管生成且具有一定的抗血栓活性。新型心血管系统药物开发对于心血管疾病预防和治疗十分必要且意义重大，有望增益其在促进血管生成和抗血栓活性中的应用价值，为制备新一代心血管系统药物的开发和应用提供新的途径，产生较好的社会效益和经济价值，临床应用和市场前景广阔。
多手性中心加之异噁唑–二甲基苯并咪唑母核合成难度大，目前美沙达唑类化合物的获得只能采用生物合成的办法，成本高、难度大、产量低。基于此，开发产美沙达唑类化合物的菌株对于利用发酵生产美沙达唑类化合物意义重大，经检索有关产美沙达唑类化合物的黏细菌及其应用还未见报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一株产美沙达唑类化合物的黏细菌(Myxococcus sp.)SDU36及其培养方法以及在发酵制备美沙达唑类化合物中的应用。
本发明所述的产美沙达唑类化合物的黏细菌，其特征在于：所述黏细菌命名为黏球菌(Myxococcus sp.)SDU36，该菌株已保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏日期为2021年5月12日，保藏编号为CCTCC NO：M 2021520，保藏地址：中国武汉，武汉大学。
本发明所述菌株是从西藏自治区改则县洞措湖湖底泥土样中采用常规方法分离筛选得到，命名为菌株SDU36，其具有如下生物学特征：
菌株SDU36菌落及形态特征：菌株的营养细胞呈杆状，两头稍尖，大小8～10μm×0.2～0.8μm。菌落生长为黄色，薄而向边缘扩展，有滑动痕迹，黏孢子为卵圆形或椭圆形(具体形态见附图1)。
菌株SDU36生理生化特征是：革兰氏染色呈阴性，好氧，最适生长温度28-30℃，在30℃生长良好；菌株SDU36能够吸附刚果红及产生过氧化氢酶，不能利用尿素、明胶、淀粉、纤维素和蔗糖，不产生氧化酶和不能还原硝酸盐(见表1)。
表1菌株SDU36的部分生理生化特征
Figure BDA0003119206900000021
Figure BDA0003119206900000031
注：“+”生长良好或呈阳性；“–”不生长或呈阴性。
上述菌株形态特征观测的实验方法参考美国布瑞德(Breed)等人主编的《伯杰氏系统细菌学手册》，1994，第九版。菌落生长采用CTT固体培养基，其配方组成是：酪蛋白胨1g/100ml，Tris-HCl(pH＝7.6)10mM，PBS(pH＝7.6)10mM，MgSO4·7H2O 0.1g/100ml。
以菌株SDU36的全基因组DNA为模板，采用细菌16S rDNA通用引物PCR扩增该菌株16S rRNA基因序列，并对扩增产物测序得到长度为1525bp的序列(如序列表SEQ ID NO:1所示)，使用美国生物工程信息中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI)BLASTN程序比对，发现菌株SDU36 16S rRNA的基因序列与NCBI库中Myxococcusxanthus DSM 16526T和Myxococcusvirescens NBRC 100334T的16S rRNA的基因序列分别具有99.7％和99.6％的同源性，系统发育树表明该菌株与已知Myxococcus xanthus亲缘关系与Myxococcus virescens没有显著区别，并且该菌株的生理生化试验结果与《伯杰氏系统细菌学手册》中粘球菌的特征符合度较高，因此，初步鉴定该菌株为黏球菌Myxococcussp.，命名为黏球菌(Myxococcus sp.)SDU36，该菌株于2021年5月12日送中国典型培养物保藏中心保藏，保藏编号为CCTCC NO：M 2021520，保藏地址：中国武汉，武汉大学。
本发明所述产美沙达唑类化合物的黏细菌在发酵制备美沙达唑类化合物中的应用。
其中，利用黏球菌发酵制备美沙达唑类化合物的方法是：
(1)选择黏球菌(Myxococcus sp.)SDU36并将其接种于新鲜VY/2平板上，30±2℃培养3–4天，得到活化菌体；
(2)将步骤(1)制得的活化菌体接种于VY/2液体种子培养基中，30±2℃培养3–4天，得到种子液；
(3)将步骤(2)制得的种子液接种至VY/2发酵培养基中，30±2℃发酵7±1天，滤掉菌丝体，得到含美沙达唑类化合物的发酵液；
(4)向发酵液加入树脂，吸附发酵液中的美沙达唑类化合物12–20小时；
(5)收集树脂，甲醇洗脱，浓缩洗脱液；采用液质联用分析洗脱液，实现对美沙达唑类化合物的鉴定分离。
上述的应用中，所述VY/2平板固体培养基配方是：安琪酵母0.5g/100ml，七水硫酸镁0.1g/100ml，氯化钙0.07g/100ml，琼脂粉1.5–2g/100ml，pH值调至7.2；所述VY/2液体种子培养基或VY/2发酵培养基配方是：安琪酵母0.5g/100ml，七水硫酸镁0.1g/100ml，氯化钙0.07g/100ml，pH值调至7.2。
上述的应用中，步骤(1)至(3)所述菌的培养温度优选是30℃。
上述的应用中，所述树脂的型号是树脂HP-20，其加入量是2g/100ml发酵液，在30℃，200rpm条件下吸附20小时。
上述黏球菌(Myxococcus sp.)SDU36液体种子培养时间优选为3天。
上述黏球菌(Myxococcus sp.)SDU36产美沙达唑类化合物发酵培养时间优选为7天。
本发明对于上述黏球菌(Myxococcus sp.)SDU36发酵液中的美沙达唑类化合物进行了定性分析：
取SDU36菌株发酵粗品10mg，加入100μL色谱甲醇超声溶解，15000rpm离心30min取上清，采用液质联用分析，检测到美沙达唑A和B，见图3–图5。
本发明公开了一株产美沙达唑类化合物的黏细菌及其在制备美沙达唑类化合物中的应用。该黏细菌为美沙达唑类化合物生产菌株的首个报道。实验证实：本发明所述黏球菌(Myxococcus sp.)SDU36能够产生美沙达唑类化合物，且培养过程简单、周期短、不易污染、产物稳定。美沙达唑类化合物能在体内促进斑马鱼的血管生成且具有一定的抗血栓活性，其在心血管药物的开发和应用上前景广阔。本发明提供的黏球菌(Myxococcus sp.)SDU36是一株极具研究价值的美沙达唑类化合物产生菌，它的发现有望产生社会效益和经济价值。
附图说明
图1：黏球菌SDU36菌株在CTT平板上的培养6天的菌落特征。
图2：黏球菌SDU36的进化位置在黏细菌目中的进化位置。
图3：黏球菌SDU36所产美沙达唑化合物的HPLC谱图。
图4：美沙达唑A的二级质谱碎片图。
图5：美沙达唑B的二级质谱碎片图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明内容进行详细说明。如下所述例子仅是本发明的较佳实施方式而已，应该说明的是，下述说明仅仅是为了解释本发明，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对实施方式所做的任何简单修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围内。
下述实施例中，所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均从商业途径得到。
实施例1菌株的分离
分离方法如下：WCX培养基凝固后，涂抹上大肠杆菌。将新鲜或风干样品(西藏自治区改则县洞措湖湖底泥土样)均匀的撒在大肠杆菌菌垫上。培养至第3天后，每天在体视显微镜下检查平板是否有黏细菌的子实体或菌膜出现。若有则小心挑取子实体顶部或刮取菌膜边缘，转接至新的有大肠杆菌菌垫的WCX培养基平板上或者VY/2培养基上进行纯化。实验中得到一株黄色细菌，命名为菌株SDU36。
其中，上述WCX培养基的配方：CaCl2·2H2O 0.1g/100ml，琼脂1.5g/100ml，pH 7.2。灭菌后加入放线菌酮至终浓度25μg/mL。VY/2培养基的配方及配制方法：安琪酵母0.5g/100ml，七水硫酸镁0.1g/100ml，氯化钙0.07g/100ml，pH值调至7.2。VY/2固体培养基需添加1.5–2g/100ml的琼脂粉。
上述黏球菌(Myxococcus sp.)SDU36革兰氏染色呈阴性，菌株的营养细胞呈杆状，两头稍尖，大小8～10μm×0.2～0.8μm。菌落生长为黄色，薄而向边缘扩展，有滑动痕迹，黏孢子为卵圆形或椭圆形。菌株SDU36能够吸附刚果红及产生过氧化氢酶，不能利用尿素、明胶、淀粉、纤维素和蔗糖，不产生氧化酶和不能还原硝酸盐。
对SDU36菌株进行生理生化反应测定和16S rRNA基因序列分析，确认菌株SDU36的16S rRNA基因核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示，该菌株被鉴定为黏球菌属(Myxococcussp.)(图2)。
上述黏球菌(Myxococcus sp.)SDU36菌株已保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏日期为2021年5月12日，保藏编号为CCTCC NO：M 2021520，保藏地址：中国武汉，武汉大学。
实施例2菌株SDU36的发酵及所产美沙达唑类化合物的检测
菌株SDU36发酵步骤如下：
将黏球菌(Myxococcus sp.)SDU36接种于新鲜VY/2平板上，30℃培养3–4天得活化菌体；刮取菌体，接种至含VY/2液体种子培养基的100mL摇瓶中，30℃培养4–5天，达到对数生长期，以10％作为接种体积量转接至新鲜VY/2发酵培养基中，在30℃，200rpm条件下继续培养7天，过滤掉菌体，培养液中加入2％(w/v)的吸附树脂HP-20，30℃，200rpm条件下吸附20小时，收集树脂，甲醇洗脱，浓缩洗脱液，取SDU36菌株发酵粗品10mg，加入100μL色谱甲醇超声溶解，15000rpm离心30min取上清，采用液质联用检测发酵液中的美沙达唑类化合物。
其中，上述VY/2平板固体培养基配方是：安琪酵母0.5g/100ml，七水硫酸镁0.1g/100ml，氯化钙0.07g/100ml，琼脂粉1.5–2g/100ml，pH值调至7.2；所述VY/2液体种子培养基或VY/2发酵培养基配方是：安琪酵母0.5g/100ml，七水硫酸镁0.1g/100ml，氯化钙0.07g/100ml，pH值调至7.2。
液质联用条件如下：使用配有赛默飞Q Exactive组合型四极杆Orbitrap质谱仪的赛默飞超高效液相色谱仪Vanquish UHPLC进行LC-MS/MS分析；色谱柱为美国沃特世ACQUITY UPLC HSS T3(100mm×2.1mm内径，1.8μm)；优化的梯度如下，流速0.3mL/min，5％–100％甲醇水(0-30min)，100％甲醇(30–40min)，5％甲醇水(40–46min)；ESI离子源参数设置如下：离子源温度425℃，鞘气流速50arb，辅助气流速13arb，电喷雾电压±3500V和归一化碰撞能量20、40、60eV。检测结果见图3。
图3显示，从黏球菌(Myxococcus sp.)SDU36发酵液中检测到了美沙达唑A(m/z546[M+H]+)和B(m/z 532[M+H]+)。并由图4：美沙达唑A的二级质谱碎片图，图5：美沙达唑B的二级质谱碎片图得到证实。
实施例3利用黏球菌(Myxococcus sp.)SDU36发酵制备美沙达唑类化合物
(1)将黏球菌(Myxococcus sp.)SDU36接种于新鲜VY/2平板上，28℃培养4天，得到活化菌体；
(2)将步骤(1)制得的活化菌体(10μL接种环满环)接种于含VY/2液体种子培养基的摇瓶中，28℃培养4天，得到种子液；
(3)将步骤(2)制得的种子液按体积比10％的量接种至VY/2发酵培养基中，28℃发酵8天，滤掉菌丝体，得到含美沙达唑类化合物的发酵液。
其中，上述各种培养基配方同实施例2。
实施例4利用黏球菌(Myxococcus sp.)SDU36发酵制备美沙达唑类化合物
(1)将黏球菌(Myxococcus sp.)SDU36接种于新鲜VY/2平板上，32℃培养3天，得到活化菌体；
(2)将步骤(1)制得的活化菌体适量(10μL接种环满环)接种于含VY/2液体种子培养基的摇瓶中，32℃培养3天，得到种子液；
(3)将步骤(2)制得的种子液按体积比10％的量接种至VY/2发酵培养基中，32℃发酵6天，滤掉菌丝体，得到含美沙达唑类化合物的发酵液。
其中，上述各种培养基配方同实施例2。
序列表
<110>山东大学
<120>一株产美沙达唑类化合物的黏细菌及其应用
<141>2021-05-12
<160>1
<210>1
<211> 1525
<212> DNA
<213>黏球菌（Myxococcus sp.）
<221>黏球菌（Myxococcus sp.）SDU36 16S rRNA基因核苷酸序列
<222>（1）…（1525）
agagtttgat cctggctcag aacgaacgct ggcggcgtgc ctaacacatg caagtcgagc 60
gcgaataggg gcaaccctta gtagagcggc gcacgggtgc gtaacacgtg gataatctgc 120
ctgagtgctc gggataacca gtcgaaagat tggctaatac cggataagcc cacggtctct 180
tcggagactg agggaaaagg tggcctctgt atacaagcta tcacattcag atgagtccgc 240
ggcccatcag ctagttggcg gggtaatggc ccaccaaggc aacgacgggt agctggtctg 300
agaggacgat cagccacact ggaactgaga cacggtccag actcctacgg gaggcagcag 360
tggggaattt tgcgcaatgg gcgaaagcct gacgcagcaa cgccgcgtgt gtgatgaagg 420
tctttggatt gtaaagcact ttcgaccggg aagaaaaccc gttggctaac atccaacggc 480
ttgacggtac cgggagaaga agcaccggct aactctgtgc cagcagccgc ggtaatacag 540
agggtgcaag cgttgttcgg aattattggg cgtaaagcgc gtgtaggcgg cgtgacaagt 600
cgggtgtgaa agccctcagc tcaactgagg aagtgcgccc gaaactgtcg tgcttgagtg 660
ccggagaggg tggcggaatt cccaagtaga ggtgaaattc gtagatatgg ggaggaacac 720
cggtggcgaa ggcggccacc tggacggtaa ctgacgctga gacgcgaaag cgtggggagc 780
aaacaggatt agataccctg gtagtccacg ccgtaaacga tgagaactag gtgtcgtggg 840
agttgacccc cgcggtgccg aagctaacgc attaagttct ccgcctggga agtacggtcg 900
caagactaaa actcaaagga attgacgggg gcccgcacaa gcggtggagc atgtggttta 960
attcgacgca acgcgcagaa ccttacctgg tcttgacatc ctcagaatcc ttcagagatg1020
agggagtgcc cgcaagggaa ctgagagaca ggtgctgcat ggctgtcgtc agctcgtgtc1080
gtgagatgtt gggttaagtc ccgcaacgag cgcaaccctc gcctttagtt gccacgcaag1140
tggatctcta gagggactgc cggtgttaaa ccggaggaag gtggggatga cgtcaagtcc1200
tcatggcctt tatgaccagg gctacacacg tgctacaatg gccggtacag agcgttgcca1260
acccgcgagg gggagctaat cgcataaaac cggtctcagt tcagattgga gtctgcaact1320
cgactccatg aaggaggaat cgctagtaat cgcagatcag cacgctgcgg tgaatacgtt1380
cccgggcctt gtacacaccg cccgtcacac catgggagtc gattgctcca gaagtcatct1440
caccaagagg tgcccaagga gtggtcggta actggggtga agtcgtaaca aggtagccgt1500
aggggaacct gcggctggat cacct 1525

Claims (5)

1.一株产美沙达唑类化合物的黏细菌，其特征在于：所述黏细菌命名为黏球菌Myxococcus sp.SDU36，该菌株已保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏日期为2021年5月12日，保藏编号为CCTCC NO：M 2021520，保藏地址：中国武汉，武汉大学。
2.权利要求1所述产美沙达唑类化合物的黏细菌在发酵制备美沙达唑类化合物中的应用，其中所述美沙达唑类化合物是式(I)所示的美沙达唑A和/或式(II)所示的美沙达唑B；
Figure FDA0003449358520000011
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，利用黏球菌发酵制备美沙达唑类化合物的方法是：
(1)选择黏球菌Myxococcus sp.SDU36并将其接种于新鲜VY/2平板上，30±2℃培养3–4天，得到活化菌体；其中所述VY/2平板固体培养基配方是：安琪酵母0.5g/100ml，七水硫酸镁0.1g/100ml，氯化钙0.07g/100ml，琼脂粉1.5-2g/100ml，pH值调至7.2；所述VY/2液体种子培养基或VY/2发酵培养基配方是：安琪酵母0.5g/100ml，七水硫酸镁0.1g/100ml，氯化钙0.07g/100ml，pH值调至7.2；
(2)将步骤(1)制得的活化菌体接种于VY/2液体种子培养基中，30±2℃培养3–4天，得到种子液；
(3)将步骤(2)制得的种子液接种至VY/2发酵培养基中，30±2℃发酵7±1天，滤掉菌丝体，得到含美沙达唑类化合物的发酵液；
(4)向发酵液加入树脂，吸附发酵液中的美沙达唑类化合物12–20小时；
(5)收集树脂，甲醇洗脱，浓缩洗脱液；采用液质联用分析洗脱液，实现对美沙达唑类化合物的鉴定分离。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，步骤(1)至(3)所述菌的培养温度是30℃。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述树脂的型号是树脂HP-20，其加入量是2g/100ml发酵液，在30℃，200rpm条件下吸附20小时。
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