CN113194969A

CN113194969A - 用于治疗皮肤状况的组合物

Info

Publication number: CN113194969A
Application number: CN201980046526.4A
Authority: CN
Inventors: 保罗·瓦格纳
Original assignee: Ford Subsidiary
Current assignee: Ford Subsidiary
Priority date: 2018-05-11
Filing date: 2019-05-02
Publication date: 2021-07-30
Also published as: CL2020002915A1; MX2020012018A; US10973841B2; GB2588721A; US20210186998A1; SG11202011188SA; CA3099903A1; KR20210013080A; EP3790563A4; EP3790563A1; BR112020023050A2; GB202017977D0; JP2021523900A; US20190343856A1; ZA202007055B; WO2019217203A1

Abstract

本文描述了用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况的方法和组合物。本文进一步描述了代谢物在治疗受试者的微生物群失调中的用途。与具有皮肤菌群失调的受试者的皮肤相比，这类代谢物可由健康受试者的皮肤中以更高丰度存在的微生物产生。另外，本文提供的组合物和方法描述了代谢物作为联合疗法的一部分的用途。

Description

用于治疗皮肤状况的组合物

交叉引用

本申请要求2018年5月11日提交的第62/670,341号美国临时申请和2018年7月26日提交的第62/703,737号美国临时申请的权益，这两个美国临时申请均通过引用整体并入本文。

序列表

本申请含有序列表，该序列表已经通过EFS-Web以ASCII格式电子提交，并且通过引用整体并入本文。创建于2019年4月22日的所述ASCII副本被命名为53654-704_601_SL.txt，大小为2,122个字节。

背景技术

皮肤微生物组的菌群失调与皮肤屏障被破坏并且破坏部位的炎症也可能增加的多种疾病相关。例如，就特应性皮炎而言，健康受试者的皮肤微生物组与特应性皮炎受试者的皮肤微生物组明显不同。特应性皮炎的症状通常归因于缺乏共生多样性。微生物群功能障碍也是特应性皮炎病理学的特征。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的过度生长和感染是免疫失衡和屏障功能不佳的原因和后果。减缓金黄色葡萄球菌生长的抗生素治疗能够改善特应性皮炎的症状，但通常无法使基础病理学正常化。因此，需要用于治疗与菌群失调相关的皮肤病的改进疗法。

发明内容

本文提供了药物组合物，其包含：代谢物，其中所述代谢物以足以减轻有需要的受试者的皮肤菌群失调的量存在，并且其中所述代谢物是由革兰氏阴性细菌的种产生的，与所述种在具有皮肤菌群失调的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在没有皮肤菌群失调的受试者的皮肤中更加高度富含；以及药学上可接受的载体。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括玫瑰单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述玫瑰单胞菌属细菌是粘膜玫瑰单胞菌(Roseomonas mucosa)。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括假单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、浅黄假单胞菌(Pseudomonasluteola)或栖稻假单胞菌(Pseudomonas oryzihabitans)。本文进一步提供了组合物，其中所述受试者患有特应性皮炎、酒渣鼻或银屑病。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是N4-乙酰基氨基丁醛、5-乙基十五碳烷-2,4-二酮、蓖麻油酸甲酯、醋酸群勃龙或N-(2-羟乙基)-11(12)-环氧-5Z,8Z,14Z-二十碳三烯酰胺。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是脂质。本文进一步提供了组合物，其中所述脂质包括磷脂酰乙醇胺36:2、磷脂酰胆碱37:0、磷脂酰胆碱37:2、磷脂酰胆碱38:2、磷脂酰胆碱(18:2(9Z,12Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺14:0/20:1、磷脂酰乙醇胺22:1/14:1、磷脂酰乙醇胺36:2或8-酮棕榈酸。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是肽。本文进一步提供了组合物，其中所述肽包括Tyr-Leu-Arg。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是糖。本文进一步提供了组合物，其中所述糖包括麦芽五糖。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是核苷酸。本文进一步提供了组合物，其中所述核苷酸包括2’-脱氧鸟苷5’-单磷酸。本文进一步提供了组合物，其包含由相同或不同的革兰氏阴性细菌的种产生的多种不同的代谢物，与所述种在患有特应性皮炎的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在未患特应性皮炎的受试者的皮肤中更加高度富含。本文进一步提供了组合物，其中所述组合物是局部、直肠或口服剂型。本文进一步提供了组合物，其中所述局部剂型是液体、乳膏、凝胶或泡沫。本文提供了治疗皮肤菌群失调的方法，其包括：向有需要的受试者施用本文提供的药物组合物。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物经局部、口服或直肠施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物通过喷雾局部施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每周至少两次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物在一周中每隔一天施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每天一次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是成年人。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是儿童。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是婴儿。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌细菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的核酸序列。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的核酸序列。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含分离株RM-A、RM-B或RM-C。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株是分离株RM-A、RM-B或RM-C。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株由分离株RM-A、RM-B和RM-C组成。

本文提供了药物组合物，其包含：代谢物，其中所述代谢物以足以减轻有需要的受试者的特应性皮炎的量存在，并且其中所述代谢物是由革兰氏阴性细菌的种产生的，与所述种在患有特应性皮炎的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在未患特应性皮炎的受试者的皮肤中更加高度富含；以及药学上可接受的载体。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括玫瑰单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述玫瑰单胞菌属细菌是粘膜玫瑰单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括假单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是N4-乙酰基氨基丁醛、5-乙基十五碳烷-2,4-二酮、蓖麻油酸甲酯、醋酸群勃龙或N-(2-羟乙基)-11(12)-环氧-5Z,8Z,14Z-二十碳三烯酰胺。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是脂质。本文进一步提供了组合物，其中所述脂质包括磷脂酰乙醇胺36:2、磷脂酰胆碱37:0、磷脂酰胆碱37:2、磷脂酰胆碱38:2、磷脂酰胆碱(18:2(9Z,12Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺14:0/20:1、磷脂酰乙醇胺22:1/14:1、磷脂酰乙醇胺36:2或8-酮棕榈酸。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是肽。本文进一步提供了组合物，其中所述肽包括Tyr-Leu-Arg。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是糖。本文进一步提供了组合物，其中所述糖包括麦芽五糖。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是核苷酸。本文进一步提供了组合物，其中所述核苷酸包括2’-脱氧鸟苷5’-单磷酸。本文进一步提供了组合物，其包含由相同或不同的革兰氏阴性细菌的种产生的多种不同的代谢物，与所述种在患有特应性皮炎的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在未患特应性皮炎的受试者的皮肤中更加高度富含。本文进一步提供了组合物，其中所述组合物是局部、直肠或口服剂型。本文进一步提供了组合物，其中所述局部剂型是液体、乳膏、凝胶或泡沫。本文提供了治疗特应性皮炎的方法，其包括：向有需要的受试者施用本文提供的药物组合物。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物经局部、口服或直肠施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物通过喷雾局部施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每周至少两次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物在一周中每隔一天施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每天一次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是成年人。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是儿童。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是婴儿。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌细菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的核酸序列。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的核酸序列。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含分离株RM-A、RM-B或RM-C。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株是分离株RM-A、RM-B或RM-C。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株由分离株RM-A、RM-B和RM-C组成。

本文提供了药物组合物，其包含：第一治疗剂，其中所述第一治疗剂是代谢物，其中所述代谢物是由革兰氏阴性细菌的种产生的，与所述种在具有皮肤菌群失调的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在没有皮肤菌群失调的受试者的皮肤中更加高度富含；以及第二治疗剂，其中所述第一治疗剂以增强所述第二治疗剂治疗皮肤菌群失调的量存在。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括玫瑰单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述玫瑰单胞菌属细菌是粘膜玫瑰单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括假单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述受试者患有特应性皮炎、酒渣鼻或银屑病。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是N4-乙酰基氨基丁醛、5-乙基十五碳烷-2,4-二酮、蓖麻油酸甲酯、醋酸群勃龙或N-(2-羟乙基)-11(12)-环氧-5Z,8Z,14Z-二十碳三烯酰胺。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是脂质。本文进一步提供了组合物，其中所述脂质包括磷脂酰乙醇胺36:2、磷脂酰胆碱37:0、磷脂酰胆碱37:2、磷脂酰胆碱38:2、磷脂酰胆碱(18:2(9Z,12Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺14:0/20:1、磷脂酰乙醇胺22:1/14:1、磷脂酰乙醇胺36:2或8-酮棕榈酸。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是肽。本文进一步提供了组合物，其中所述肽包括Tyr-Leu-Arg。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是糖。本文进一步提供了组合物，其中所述糖包括麦芽五糖。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是核苷酸。本文进一步提供了组合物，其中所述核苷酸包括2’-脱氧鸟苷5’-单磷酸。本文进一步提供了组合物，其包含由相同或不同的革兰氏阴性细菌的种产生的多种不同的代谢物，与所述种在患有特应性皮炎的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在未患特应性皮炎的受试者的皮肤中更加高度富含。本文进一步提供了组合物，其中所述第二治疗剂是微生物、钙依赖磷酸酶抑制剂、抗体、小分子或类固醇。本文进一步提供了组合物，其中所述微生物是革兰氏阴性细菌的种。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括玫瑰单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述玫瑰单胞菌属细菌是粘膜玫瑰单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括假单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌以10³至10¹²个菌落形成单位的量存在。本文进一步提供了组合物，其中所述组合物是局部、直肠或口服剂型。本文进一步提供了组合物，其中所述局部剂型是液体、乳膏、凝胶或泡沫。本文提供了治疗皮肤菌群失调的方法，其包括：向有需要的受试者施用本文提供的药物组合物。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物经局部、口服或直肠施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物通过喷雾局部施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每周至少两次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物在一周中每隔一天施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每天一次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是成年人。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是儿童。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是婴儿。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌细菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的核酸序列。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQID NO:3的核酸序列。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含分离株RM-A、RM-B或RM-C。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株是分离株RM-A、RM-B或RM-C。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株由分离株RM-A、RM-B和RM-C组成。

本文提供了药物组合物，其包含：第一治疗剂，其中所述第一治疗剂是代谢物，其中所述代谢物是由革兰氏阴性细菌的种产生的，与所述种在患有特应性皮炎的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在未患特应性皮炎的受试者的皮肤中更加高度富含；以及第二治疗剂，其中所述第一治疗剂以增强所述第二治疗剂治疗特应性皮炎的量存在。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括玫瑰单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述玫瑰单胞菌属细菌是粘膜玫瑰单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括假单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是N4-乙酰基氨基丁醛、5-乙基十五碳烷-2,4-二酮、蓖麻油酸甲酯、醋酸群勃龙或N-(2-羟乙基)-11(12)-环氧-5Z,8Z,14Z-二十碳三烯酰胺。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是脂质。本文进一步提供了组合物，其中所述脂质包括磷脂酰乙醇胺36:2、磷脂酰胆碱37:0、磷脂酰胆碱37:2、磷脂酰胆碱38:2、磷脂酰胆碱(18:2(9Z,12Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺14:0/20:1、磷脂酰乙醇胺22:1/14:1、磷脂酰乙醇胺36:2或8-酮棕榈酸。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是肽。本文进一步提供了组合物，其中所述肽包括Tyr-Leu-Arg。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是糖。本文进一步提供了组合物，其中所述糖包括麦芽五糖。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是核苷酸。本文进一步提供了组合物，其中所述核苷酸包括2’-脱氧鸟苷5’-单磷酸。本文进一步提供了组合物，其包含由相同或不同的革兰氏阴性细菌的种产生的多种不同的代谢物，与所述种在患有特应性皮炎的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在未患特应性皮炎的受试者的皮肤中更加高度富含。本文进一步提供了组合物，其中所述第二治疗剂是微生物、钙依赖磷酸酶抑制剂、抗体、小分子或类固醇。本文进一步提供了组合物，其中所述微生物是革兰氏阴性细菌的种。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括玫瑰单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述玫瑰单胞菌属细菌是粘膜玫瑰单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括假单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌以10³至10¹²个菌落形成单位的量存在。本文进一步提供了组合物，其中所述组合物是局部、直肠或口服剂型。本文进一步提供了组合物，其中所述局部剂型是液体、乳膏、凝胶或泡沫。本文提供了治疗特应性皮炎的方法，其包括：向有需要的受试者施用本文提供的药物组合物。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物经局部、口服或直肠施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物通过喷雾局部施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每周至少两次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物在一周中每隔一天施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每天一次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是成年人。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是儿童。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是婴儿。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌细菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的核酸序列。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的核酸序列。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含分离株RM-A、RM-B或RM-C。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株是分离株RM-A、RM-B或RM-C。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株由分离株RM-A、RM-B和RM-C组成。

本文提供了药物组合物，其包含：代谢物，其中所述代谢物以足以减轻有需要的受试者的皮肤菌群失调的量存在，并且其中所述代谢物是由玫瑰单胞菌属的种或假单胞菌属的种产生的，与所述种在具有皮肤菌群失调的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在没有皮肤菌群失调的受试者的皮肤中更加高度富含；以及第二治疗剂，其中所述第一治疗剂以增强所述第二治疗剂治疗皮肤菌群失调的量存在。本文进一步提供了组合物，其中所述玫瑰单胞菌属的种是粘膜玫瑰单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述假单胞菌属的种是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述受试者患有特应性皮炎、酒渣鼻或银屑病。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是N4-乙酰基氨基丁醛、5-乙基十五碳烷-2,4-二酮、蓖麻油酸甲酯、醋酸群勃龙或N-(2-羟乙基)-11(12)-环氧-5Z,8Z,14Z-二十碳三烯酰胺。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是脂质。本文进一步提供了组合物，其中所述脂质包括磷脂酰乙醇胺36:2、磷脂酰胆碱37:0、磷脂酰胆碱37:2、磷脂酰胆碱38:2、磷脂酰胆碱(18:2(9Z,12Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺14:0/20:1、磷脂酰乙醇胺22:1/14:1、磷脂酰乙醇胺36:2或8-酮棕榈酸。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是肽。本文进一步提供了组合物，其中所述肽包括Tyr-Leu-Arg。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是糖。本文进一步提供了组合物，其中所述糖包括麦芽五糖。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是核苷酸。本文进一步提供了组合物，其中所述核苷酸包括2’-脱氧鸟苷5’-单磷酸。本文进一步提供了组合物，其中所述第二治疗剂是微生物、钙依赖磷酸酶抑制剂、抗体、小分子或类固醇。本文进一步提供了组合物，其中所述微生物是革兰氏阴性细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌包括玫瑰单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述玫瑰单胞菌属细菌是粘膜玫瑰单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括假单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌以10³至10¹²个菌落形成单位的量存在。本文进一步提供了组合物，其中所述组合物是局部、直肠或口服剂型。本文进一步提供了组合物，其中所述局部剂型是液体、乳膏、凝胶或泡沫。本文提供了治疗皮肤菌群失调的方法，其包括：向有需要的受试者施用本文提供的药物组合物。本文进一步提供了方法，其中所述受试者患有特应性皮炎、酒渣鼻或银屑病。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物经局部、口服或直肠施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物通过喷雾局部施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每周至少两次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物在一周中每隔一天施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每天一次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是成年人。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是儿童。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是婴儿。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌细菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的核酸序列。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的核酸序列。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含分离株RM-A、RM-B或RM-C。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株是分离株RM-A、RM-B或RM-C。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株由分离株RM-A、RM-B和RM-C组成。

本文提供了药物组合物，其包含：代谢物，其中所述代谢物以足以减轻有需要的受试者的特应性皮炎的量存在，并且其中所述代谢物是由玫瑰单胞菌属的种或假单胞菌属的种产生的，与所述种在患有特应性皮炎的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在未患特应性皮炎的受试者的皮肤中更加高度富含；以及第二治疗剂，其中所述第一治疗剂以增强所述第二治疗剂治疗皮肤菌群失调的量存在。本文进一步提供了组合物，其中所述玫瑰单胞菌属的种是粘膜玫瑰单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述假单胞菌属的种是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是N4-乙酰基氨基丁醛、5-乙基十五碳烷-2,4-二酮、蓖麻油酸甲酯、醋酸群勃龙或N-(2-羟乙基)-11(12)-环氧-5Z,8Z,14Z-二十碳三烯酰胺。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是脂质。本文进一步提供了组合物，其中所述脂质包括磷脂酰乙醇胺36:2、磷脂酰胆碱37:0、磷脂酰胆碱37:2、磷脂酰胆碱38:2、磷脂酰胆碱(18:2(9Z,12Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺14:0/20:1、磷脂酰乙醇胺22:1/14:1、磷脂酰乙醇胺36:2或8-酮棕榈酸。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是肽。本文进一步提供了组合物，其中所述肽包括Tyr-Leu-Arg。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是糖。本文进一步提供了组合物，其中所述糖包括麦芽五糖。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是核苷酸。本文进一步提供了组合物，其中所述核苷酸包括2’-脱氧鸟苷5’-单磷酸。本文进一步提供了组合物，其中所述第二治疗剂是微生物、钙依赖磷酸酶抑制剂、抗体、小分子或类固醇。本文进一步提供了组合物，其中所述微生物是革兰氏阴性细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌包括玫瑰单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述玫瑰单胞菌属细菌是粘膜玫瑰单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括假单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌以10³至10¹²个菌落形成单位的量存在。本文进一步提供了组合物，其中所述组合物是局部、直肠或口服剂型。本文进一步提供了组合物，其中所述局部剂型是液体、乳膏、凝胶或泡沫。本文提供了治疗特应性皮炎的方法，其包括：向有需要的受试者施用本文提供的药物组合物。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物经局部、口服或直肠施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物通过喷雾局部施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每周至少两次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物在一周中每隔一天施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每天一次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是成年人。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是儿童。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是婴儿。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌细菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ IDNO:3的核酸序列。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的核酸序列。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含分离株RM-A、RM-B或RM-C。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株是分离株RM-A、RM-B或RM-C。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株由分离株RM-A、RM-B和RM-C组成。

本文提供了药物组合物，其包含：第一治疗剂，其中所述第一治疗剂是代谢物，其中所述代谢物是由玫瑰单胞菌属的种或假单胞菌属的种产生的，与所述种在具有皮肤菌群失调的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在没有皮肤菌群失调的受试者的皮肤中更加高度富含；以及第二治疗剂，其中所述第一治疗剂以增强所述第二治疗剂治疗皮肤菌群失调的量存在。本文进一步提供了组合物，其中所述玫瑰单胞菌属的种是粘膜玫瑰单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述假单胞菌属的种是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。本文进一步提供了方法，其中所述受试者患有特应性皮炎、酒渣鼻或银屑病。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是N4-乙酰基氨基丁醛、5-乙基十五碳烷-2,4-二酮、蓖麻油酸甲酯、醋酸群勃龙或N-(2-羟乙基)-11(12)-环氧-5Z,8Z,14Z-二十碳三烯酰胺。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是脂质。本文进一步提供了组合物，其中所述脂质包括磷脂酰乙醇胺36:2、磷脂酰胆碱37:0、磷脂酰胆碱37:2、磷脂酰胆碱38:2、磷脂酰胆碱(18:2(9Z,12Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺14:0/20:1、磷脂酰乙醇胺22:1/14:1、磷脂酰乙醇胺36:2或8-酮棕榈酸。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是肽。本文进一步提供了组合物，其中所述肽包括Tyr-Leu-Arg。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是糖。本文进一步提供了组合物，其中所述糖包括麦芽五糖。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是核苷酸。本文进一步提供了组合物，其中所述核苷酸包括2’-脱氧鸟苷5’-单磷酸。本文进一步提供了组合物，其中所述第二治疗剂是微生物、钙依赖磷酸酶抑制剂、抗体、小分子或类固醇。本文进一步提供了组合物，其中所述微生物是革兰氏阴性细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌包括玫瑰单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述玫瑰单胞菌属细菌是粘膜玫瑰单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括假单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌以10³至10¹²个菌落形成单位的量存在。本文进一步提供了组合物，其中所述组合物是局部、直肠或口服剂型。本文进一步提供了组合物，其中所述局部剂型是液体、乳膏、凝胶或泡沫。本文提供了治疗特应性皮炎的方法，其包括：向有需要的受试者施用本文提供的药物组合物。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物经局部、口服或直肠施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物通过喷雾局部施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每周至少两次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物在一周中每隔一天施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每天一次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是成年人。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是儿童。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是婴儿。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌细菌菌株包含SEQID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的核酸序列。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的核酸序列。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含分离株RM-A、RM-B或RM-C。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株是分离株RM-A、RM-B或RM-C。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株由分离株RM-A、RM-B和RM-C组成。

本文提供了药物组合物，其包含：第一治疗剂，其中所述第一治疗剂是代谢物，其中所述代谢物是由玫瑰单胞菌属的种或假单胞菌属的种产生的，与所述种在患有特应性皮炎的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在未患特应性皮炎的受试者的皮肤中更加高度富含；以及第二治疗剂，其中所述第一治疗剂以增强所述第二治疗剂治疗特应性皮炎的量存在。本文进一步提供了组合物，其中所述玫瑰单胞菌属的种是粘膜玫瑰单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述假单胞菌属的种是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是N4-乙酰基氨基丁醛、5-乙基十五碳烷-2,4-二酮、蓖麻油酸甲酯、醋酸群勃龙或N-(2-羟乙基)-11(12)-环氧-5Z,8Z,14Z-二十碳三烯酰胺。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是脂质。本文进一步提供了组合物，其中所述脂质包括磷脂酰乙醇胺36:2、磷脂酰胆碱37:0、磷脂酰胆碱37:2、磷脂酰胆碱38:2、磷脂酰胆碱(18:2(9Z,12Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺14:0/20:1、磷脂酰乙醇胺22:1/14:1、磷脂酰乙醇胺36:2或8-酮棕榈酸。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是肽。本文进一步提供了组合物，其中所述肽包括Tyr-Leu-Arg。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是糖。本文进一步提供了组合物，其中所述糖包括麦芽五糖。本文进一步提供了组合物，其中所述代谢物是核苷酸。本文进一步提供了组合物，其中所述核苷酸包括2’-脱氧鸟苷5’-单磷酸。本文进一步提供了组合物，其中所述第二治疗剂是微生物、钙依赖磷酸酶抑制剂、抗体、小分子或类固醇。本文进一步提供了组合物，其中所述微生物是革兰氏阴性细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌包括玫瑰单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述玫瑰单胞菌属细菌是粘膜玫瑰单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括假单胞菌属细菌。本文进一步提供了组合物，其中所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。本文进一步提供了组合物，其中所述革兰氏阴性细菌以10³至10¹²个菌落形成单位的量存在。本文进一步提供了组合物，其中所述组合物是局部、直肠或口服剂型。本文进一步提供了组合物，其中所述局部剂型是液体、乳膏、凝胶或泡沫。本文提供了治疗特应性皮炎的方法，其包括：向有需要的受试者施用本文提供的药物组合物。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物经局部、口服或直肠施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物通过喷雾局部施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每周至少两次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物在一周中每隔一天施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每天一次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是成年人。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是儿童。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是婴儿。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌细菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的核酸序列。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的核酸序列。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含分离株RM-A、RM-B或RM-C。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株是分离株RM-A、RM-B或RM-C。本文进一步提供了药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株由分离株RM-A、RM-B和RM-C组成。

附图说明

图1A描绘了经由局部给药或口服给药的细菌给药途径，以及经由局部给药的代谢物给药途径。

图1B描绘了经由直肠给药的细菌给药途径。

具体实施方式

本文提供了用于通过施用由来自没有与皮肤菌群失调相关的状况的受试者的细菌产生的代谢物来治疗与皮肤菌群失调相关的状况的组合物和方法。该组合物和方法可以进一步包括用于治疗与皮肤菌群失调相关的状况的另外的治疗剂，其中代谢物的存在增强了所述另外的治疗剂的治疗效果。本文描述了：(1)用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况的微生物；(2)用于治疗与菌群失调相关的状况的代谢物；(3)联合疗法；(4)治疗应用；(5)剂型；和(6)施用时间表。

本文提供了药物组合物，其包含：代谢物，与来自具有与皮肤菌群失调相关的状况的受试者的细菌产生该代谢物相比，来自没有与皮肤菌群失调相关的状况的受试者的细菌更多地产生该代谢物；活细菌的混合物，其中该混合物包含：来源于没有与菌群失调相关的皮肤状况的第一供体的至少一种革兰氏阴性细菌菌株；和任选地，来源于没有所述与菌群失调相关的皮肤状况的第二供体的至少一种革兰氏阳性细菌菌株，其中所述至少一种革兰氏阴性细菌菌株和可选的所述至少一种革兰氏阳性细菌菌株以足以治疗有需要的受试者中所述与菌群失调相关的皮肤状况的量存在，并且其中所述药物组合物为局部剂型。本文进一步提供了组合物，其中该药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。本文进一步提供了组合物，其中与菌群失调相关的皮肤状况是湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹、银屑病、白癜风、皮炎、特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻或痤疮。本文进一步提供了组合物，其中所述至少一种革兰氏阴性细菌菌株是假单胞菌属(Pseudomonas)、泛菌属(Pantoea)、莫拉氏菌属(Moraxella)、玫瑰单胞菌属(Roseomonas)或透明颤菌属(Vitreoscilla)的菌株。本文还提供了组合物，其中所述至少一种革兰氏阴性细菌菌株是粘膜玫瑰单胞菌、铜绿假单胞菌或奥斯陆莫拉氏菌(Moraxella osloensis)。本文进一步提供了组合物，其中所述至少一种革兰氏阴性细菌菌株是葡萄球菌属(Staphylococci)、链球菌属(Streptococci)、肠球菌属(Enterococci)、棒杆菌属(Corynebacteriae)或丙酸杆菌属(Propionibacterii)的菌株。本文进一步提供了组合物，其中所述至少一种革兰氏阳性细菌菌株是表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermis)、科氏葡萄球菌(Staphylococcus cohnii)或人葡萄球菌(Staphylococcushominis)。本文提供了治疗与菌群失调相关的皮肤状况的方法，其包括向有需要的受试者施用本文所述的药物组合物，以治疗与菌群失调相关的皮肤状况。本文进一步提供了方法，其中与菌群失调相关的皮肤状况是湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹、银屑病、白癜风、皮炎、特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻或痤疮。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物局部施用。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每周至少两次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物在一周中每隔一天施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述药物组合物每天一次施用于所述受试者。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是成年人。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是儿童。本文进一步提供了方法，其中所述受试者是婴儿。

本文提供了治疗与菌群失调相关的皮肤状况的方法，其包括：提供由来自没有所述与皮肤菌群失调相关的状况的受试者的细菌产生的代谢物，和来源于没有与菌群失调相关的皮肤状况的供体的至少一种革兰氏阴性细菌的种；以及将所述至少一种革兰氏阴性细菌的种局部施用于有需要的受试者，其中所述至少一种革兰氏阴性细菌的种以足以治疗与菌群失调相关的皮肤状况的量存在，其中所述与菌群失调相关的皮肤状况是湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹(prurigo Besnier)、银屑病、白癜风、酒渣鼻或痤疮。本文进一步提供了方法，其中与来自具有所述与菌群失调相关的皮肤状况的受试者的相同种类型的革兰氏阴性细菌相比，所述至少一种革兰氏阴性细菌的种在感染后24小时内导致在培养的人包皮来源的原代角质形成细胞中防卫素β4A、CYP27b1、维生素D受体、抗菌肽(cathelicidin)或聚丝蛋白的mRNA水平相对增加。本文进一步提供了方法，其中在所述至少一种革兰氏阴性细菌的种与来自具有所述与菌群失调相关的皮肤状况的受试者的相同种类型的革兰氏阴性细菌在小鼠耳朵中共感染后24小时内，所述至少一种革兰氏阴性细菌的种导致金黄色葡萄球菌的生长相对减少。本文进一步提供了方法，其中在所述至少一种革兰氏阴性细菌的种与来自具有所述与菌群失调相关的皮肤状况的受试者的相同种类型的革兰氏阴性细菌在小鼠耳朵中共感染后24小时内，所述至少一种革兰氏阴性细菌的种导致溶血磷脂酰胆碱相对增加。本文进一步提供了方法，其中所述至少一种革兰氏阴性细菌的种包括至少2、3、4或5种不同的革兰氏阴性细菌菌株。本文进一步提供了方法，其进一步包括至少施用来源于没有所述与菌群失调相关的皮肤状况的供体的至少一种革兰氏阳性细菌菌株。在一些情况下，与单独施用混合物中的任何一种药剂相比，治疗剂的组合提供增强的治疗效果。在一些情况下，基于与罹患与菌群失调相关的皮肤状况的受试者中相同种的细菌相比相对丰度的增加来选择革兰氏阳性细菌的菌株。在一些情况下，该革兰氏阳性细菌的种是葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属、棒杆菌属或丙酸杆菌属中的一个或多个种。在一些情况下，该葡萄球菌属的种是金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌(Staphylococcus hemolyticus)、耳葡萄球菌(Staphylococcus auricularis)、沃氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)、人葡萄球菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、模仿葡萄球菌(Staphylococcus simulans)、松鼠葡萄球菌(Staphylococcus sciuri)、头状葡萄球菌(Staphylococcus capitis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylosis)、科氏葡萄球菌或缓慢葡萄球菌(Staphylococcus lentus)。在一些情况下，该链球菌属的种是牛链球菌(Streptococcus bovis)、无乳链球菌(Streptococcus agalactae)、绿色链球菌(Streptococcus viridians)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)或少酸链球菌(Streptococcus acidominimus)。在一些情况下，该肠球菌属的种是粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(EnterococcusFaecium)或鹑鸡肠球菌(Enterococcus gallinarium)。在一些情况下，该棒杆菌属的种是干燥棒杆菌(Corynebacterium xerosis)或极小棒杆菌(Corynebacteriumminutissimum)。在一些情况下，该丙酸杆菌属的种是疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)。在一些情况下，该革兰氏阴性细菌是假单胞菌属、泛菌属、莫拉氏菌属、玫瑰单胞菌属、透明颤菌属或甲基杆菌属(Methylobacteria)的种。在一些情况下，该玫瑰单胞菌属细菌是Roseomonasaerilata、Roseomonas aerophila、Roseomonas aestuarii、Roseomonas alkaliterrae、水生玫瑰单胞菌(Roseomonas aquatic)、颈玫瑰单胞菌(Roseomonas cervicalis)、费氏玫瑰单胞菌(Roseomonas fauriae)、Roseomonas frigidaquae、吉氏玫瑰单胞菌(Roseomonasgilardii)、湖泊玫瑰单胞菌(Roseomonas lacus)、Roseomonas ludipueritiae、粘膜玫瑰单胞菌、Roseomonas pecuniae、Roseomonas rhizosphaerae、Roseomonas riguiloci、Roseomonas rosea、Roseomonas soli、池塘玫瑰单胞菌(Roseomonas stagni)、Roseomonasterrae或Roseomonas vinacea。在一些情况下，该假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。在一些情况下，该泛菌属细菌是败血泛菌(Pantoea septica)。在一些情况下，该莫拉氏菌属细菌是奥斯陆莫拉氏菌(Moraxella osloensis)。在一些情况下，该透明颤菌属细菌是线形透明颤菌(Vitreoscilla filiformis)、类贝氏透明颤菌(Vitreoscillabeggiatoides)或类贝氏透明颤菌(Vitreoscillabeggiatoides)。

本文提供了治疗与菌群失调相关的皮肤状况的方法，其包括：提供代谢物以及来源于未患皮炎的第一供体的至少一种革兰氏阴性细菌的种，与来自具有所述与皮肤菌群失调相关的状况的受试者的细菌产生该代谢物相比，来自没有所述与皮肤菌群失调相关的状况的受试者的细菌更多地产生该代谢物；提供来源于未患皮炎的第二供体的至少一种革兰氏阳性细菌的种；以及将所述至少一种革兰氏阴性细菌的种和所述至少一种革兰氏阳性细菌的种施用于有需要的受试者，其中所述至少一种革兰氏阴性细菌的种和所述至少一种革兰氏阳性细菌的种以足以治疗与菌群失调相关的皮肤状况的量存在，其中所述与菌群失调相关的皮肤状况是皮炎。本文进一步提供了方法，其中所述皮炎是特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎或脂溢性皮炎。本文进一步提供了方法，其中与来自具有所述与菌群失调相关的皮肤状况的受试者的相同种类型的革兰氏阴性细菌相比，所述至少一种革兰氏阴性细菌的种在感染后24小时内导致在培养的人包皮来源的原代角质形成细胞中防卫素β4A、CYP27b1、维生素D受体、抗菌肽或聚丝蛋白的mRNA水平相对增加。本文进一步提供了方法，其中在所述至少一种革兰氏阴性细菌的种与来自具有所述与菌群失调相关的皮肤状况的受试者的相同种类型的革兰氏阴性细菌在小鼠耳朵中共感染后24小时内，所述至少一种革兰氏阴性细菌的种导致金黄色葡萄球菌的生长相对减少。本文进一步提供了方法，其中在所述至少一种革兰氏阴性细菌的种与来自具有所述与菌群失调相关的皮肤状况的受试者的相同种类型的革兰氏阴性细菌在小鼠耳朵中共感染后24小时内，所述至少一种革兰氏阴性细菌的种导致溶血磷脂酰胆碱相对增加。本文进一步提供了方法，其中所述至少一种革兰氏阴性细菌的种包括至少2、3、4或5种不同的革兰氏阴性细菌菌株。在一些情况下，与单独施用混合物中的任何一种药剂相比，治疗剂的组合提供增强的治疗效果。在一些情况下，基于与罹患与菌群失调相关的皮肤状况的受试者中相同种的细菌相比相对丰度的增加来选择革兰氏阳性细菌的菌株。在一些情况下，该革兰氏阳性细菌的种是葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属、棒杆菌属或丙酸杆菌属中的一个或多个种。在一些情况下，该葡萄球菌属的种是金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、耳葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、人葡萄球菌、表皮葡萄球菌、模仿葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、头状葡萄球菌、腐生葡萄球菌、木糖葡萄球菌、科氏葡萄球菌或缓慢葡萄球菌。在一些情况下，该链球菌属的种是牛链球菌、无乳链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌、唾液链球菌或少酸链球菌。在一些情况下，该肠球菌属的种是粪肠球菌、屎肠球菌或鹑鸡肠球菌。在一些情况下，该棒杆菌属的种是干燥棒杆菌或极小棒杆菌。在一些情况下，该丙酸杆菌属的种是疮疱丙酸杆菌。在一些情况下，该革兰氏阴性细菌是假单胞菌属、泛菌属、莫拉氏菌属、玫瑰单胞菌属、透明颤菌属或甲基杆菌属的种。在一些情况下，该玫瑰单胞菌属细菌是Roseomonas aerilata、Roseomonas aerophila、Roseomonasaestuarii、Roseomonas alkaliterrae、水生玫瑰单胞菌(Roseomonas aquatic)、颈玫瑰单胞菌(Roseomonas cervicalis)、费氏玫瑰单胞菌(Roseomonas fauriae)、Roseomonasfrigidaquae、吉氏玫瑰单胞菌(Roseomonas gilardii)、湖泊玫瑰单胞菌(Roseomonaslacus)、Roseomonas ludipueritiae、粘膜玫瑰单胞菌、Roseomonas pecuniae、Roseomonasrhizosphaerae、Roseomonas riguiloci、Roseomonas rosea、Roseomonas soli、池塘玫瑰单胞菌(Roseomonas stagni)、Roseomonas terrae或Roseomonas vinacea。在一些情况下，该假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。在一些情况下，该泛菌属细菌是败血泛菌(Pantoea septica)。在一些情况下，该莫拉氏菌属细菌是奥斯陆莫拉氏菌(Moraxella osloensis)。在一些情况下，该透明颤菌属细菌是线形透明颤菌、类贝氏透明颤菌或类贝氏透明颤菌。

贯穿本公开内容，多个实施方案以范围格式给出。应当理解，范围格式的描述只是为了方便和简明，而不应被解释为对任何实施方案的范围的硬性限制。因此，除非上下文另有明确规定，否则对范围的描述应被认为明确公开了所有可能的子范围以及该范围内精确到下限单位十分之一的各个数值。例如，对诸如从1至6的范围的描述应被认为已经明确公开了诸如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等子范围，以及该范围内的各个值，例如，1.1、2、2.3、5和5.9。无论范围的宽度如何，这都是适用的。这些中间范围的上限和下限可独立地包括在更小的范围内，并且也被涵盖于本发明之中，但受制于所述范围中的任何被明确排除的限值。除非上下文另有明确规定，否则在所述范围包括限值之一或两者的情况下，也包括排除了这些所包含的限值中的任一个或两者的范围。

本文使用的术语仅用于描述特定情况的目的，而非旨在限制任何实施方案。除非上下文另有明确规定，否则如本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”也意欲包括复数形式。如本文所用的，术语“和/或”包括一个或多个相关所列项目的任何及所有组合。

除非具体说明或从上下文中可以明显看出，否则如本文所用的，关于数字或数字范围的术语“约”应被理解为表示所述数字及其+/-10％的数字，或者对于范围列出的值，表示低于所列下限的10％至高于所列上限的10％。

用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况的微生物

本文提供了用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况的组合物。此类组合物可包含分离和/或纯化的细菌以及来自完整人类皮肤的细菌或从此类细菌繁殖的细菌的组合。当将这些细菌施用于具有与菌群失调相关的皮肤状况的受试者时，这些细菌可以充当健康的微生物群或促进驻留的微生物组的生长。提供的组合物可以治疗、减轻、延迟与菌群失调相关的状况的症状或降低其可能性。使用本文所述组合物治疗的示例性的与菌群失调相关的皮肤状况包括但不限于湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹、银屑病、白癜风、皮炎、特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻和痤疮。

本文提供了组合物，其包含从没有与菌群失调相关的皮肤状况(例如特应性皮炎)的供体受试者中分离的细菌。没有与菌群失调相关的皮肤状况的受试者是没有观察到任何病理性皮肤状况的受试者。此外，供体受试者可能没有任何病理状况，例如皮肤和/或任何内脏器官的病理状况。供体受试者可以是免疫活性的。所述细菌可以直接从供体受试者的皮肤分离，或者使用培养细菌的技术在体外繁殖。

本文提供了最初在没有与菌群失调相关的皮肤病的供体受试者的人类皮肤微生物群中发现的属、种、菌株以及菌株或种的组合。可以根据此类种/菌株显著降低皮肤病原体复制速率的能力来选择此类种/菌株。这些种/菌株为调节细菌病原体的生长、复制和疾病严重程度提供了安全有效的手段。此外，本文提供的组合物不包含致病细菌。于是，当施用于受试者例如免疫活性受试者的皮肤时，在组合物中使用的本文所述细菌可以是非致病性的。在当该细菌施用于完整的人类皮肤时不引起感染的情况下，预期在治疗后不会观察到发病机理。从供体受试者获得的细菌可以从供体受试者身体的各个部位如前臂、肘窝和颈部的皮肤中分离出来。

本文所述的组合物，当施用于具有与菌群失调相关的皮肤状况的受试者时，会降低受试者中存在的特定病原体如金黄色葡萄球菌的生长速率。可以使用估计人类微生物群内成分的生态控制因子(ECF)的方法鉴定能够持久地减少皮肤中的金黄色葡萄球菌的细菌。可以通过使用体外试验评估给定共生菌株或菌株组合对给定病原体的拮抗活性来确定ECF，从而导致在添加的共生菌株的各种浓度下观察到生态控制水平。共生菌株或菌株组合的ECF类似于在抗生素评估中使用的最小抑制浓度(MIC)评估。可以使用ECF按照拮抗皮肤病原体的能力对共生菌株和菌株组合的相对效力进行评估和排序。共生菌株或20种菌株的组合的ECF可以通过在体外试验中评估能够介导目标病原体的给定百分比抑制(例如，至少10％、至少20％、至少50％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％)的该组合物的浓度来计算。

本文提供的细菌组合物可以刺激人角质形成细胞。此类刺激可以在体内和/或体外发生。细菌可通过增加参与上皮屏障功能的免疫介质或分子的mRNA转录(包括，例如，增加编码IL-1β的mRNA、编码防卫素β4的mRNA、编码Cyp27b1的mRNA、编码维生素D受体的mRNA、编码闭合蛋白的mRNA、编码密蛋白1的mRNA和/或编码聚丝蛋白的mRNA的产生)来刺激角质形成细胞。本文所述的细菌组合物可以诱导人细胞中的细胞因子表达。受影响的示例性人类细胞包括但不限于皮肤细胞，如成纤维细胞和角质形成细胞。示例性的诱导的细胞因子包括但不限于白介素(IL)，如IL-6和IL-1β。

在一些实施方案中，用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况的组合物中包含仅来自单一属的细菌。在备选实施方案中，用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况的组合物中包含属的组合。在进一步的实施方案中，该组合物包含活的细菌。本文所述的组合物可包含例如1、2、3、4或5个属的细菌。

本文描述的用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况的细菌可以是革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌。示例性革兰氏阳性细菌包括葡萄球菌属的种，包括但不限于表皮葡萄球菌、科氏葡萄球菌和人葡萄球菌。示例性革兰氏阴性细菌包括但不限于变形菌门(Proteobacteria)、醋杆菌科(Acetobacteraceae)、螺旋体科(Spirochaetaceae)、肠杆菌目(Enterobacteriales)、多态梭杆菌(Fusobacterium polymorphum)和月形单胞菌目(Selenomonadales)。革兰氏阴性细菌的示例性属另外还包括假单胞菌属、泛菌属、莫拉氏菌属、玫瑰单胞菌属、透明颤菌属和甲基杆菌属。革兰氏阴性细菌可以是双球菌(diplococci)、球杆菌(coccobacilli)、球菌(cocci)或杆菌(bacilli)。用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况的另外的细菌包括但不限于干酪乳杆菌鼠李糖变种(Lactobacilluscasei var.rhamnosus)、动物双歧杆菌乳酸亚种(Bifidobacterium animalissubsp.lactis)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)和约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)。

在一些实施方案中，本文提供的组合物包含活的玫瑰单胞菌属的种。在一些实施方案中，本文提供的组合物包含活的假单胞菌属的种。在一些实施方案中，本文提供的组合物包含活的玫瑰单胞菌属的种和活的假单胞菌属的种。

本文所述的组合物可包含一种或多种玫瑰单胞菌属的种，其用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况。示例性的玫瑰单胞菌属的种包括但不限于Roseomonas aerilata、Roseomonas aerophila、Roseomonas aestuarii、Roseomonas alkaliterrae、水生玫瑰单胞菌(Roseomonas aquatic)、颈玫瑰单胞菌(Roseomonas cervicalis)、费氏玫瑰单胞菌(Roseomonas fauriae)、Roseomonas frigidaquae、吉氏玫瑰单胞菌(Roseomonasgilardii)、湖泊玫瑰单胞菌(Roseomonas lacus)、Roseomonas ludipueritiae、粘膜玫瑰单胞菌、Roseomonas pecuniae、Roseomonas rhizosphaerae、Roseomonas riguiloci、Roseomonas rosea、Roseomonas soli、池塘玫瑰单胞菌(Roseomonas stagni)、Roseomonasterrae和Roseomonas vinacea。在一些情况下，粘膜玫瑰单胞菌是或衍生自ATCC BAA-692菌株。该细菌可以是活的。该细菌可以是分离的和/或纯化的。该细菌可以从没有寻求治疗的与菌群失调相关的皮肤状况的受试者中分离。

本文所述的组合物可包含一种或多种假单胞菌属的种，其用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况。示例性的假单胞菌属的种包括但不限于铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌和栖稻假单胞菌。该细菌可以是活的。该细菌可以是分离的和/或纯化的。该细菌可以从没有寻求治疗的与菌群失调相关的皮肤状况的受试者中分离。

本文所述的组合物可包含一种或多种泛菌属的种，其用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况。示例性的泛菌属的种包括但不限于败血泛菌。该细菌可以是活的。该细菌可以是分离的和/或纯化的。该细菌可以从没有寻求治疗的与菌群失调相关的皮肤状况的受试者中分离。

本文所述的组合物可包含一种或多种莫拉氏菌属的种，其用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况。示例性的莫拉氏菌属的种包括但不限于奥斯陆莫拉氏菌。该细菌可以是活的。该细菌可以是分离的和/或纯化的。该细菌可以从没有寻求治疗的与菌群失调相关的皮肤状况的受试者中分离。

本文所述的组合物可包含一种或多种透明颤菌属的种，其用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况。示例性的透明颤菌属的种包括但不限于线形透明颤菌、类贝氏透明颤菌和类贝氏透明颤菌。该细菌可以是活的。该细菌可以是分离的和/或纯化的。该细菌可以从没有寻求治疗的与菌群失调相关的皮肤状况的受试者中分离。

在本文公开的组合物中可以包含单一种或单一菌株的细菌。在供公开的方法使用的组合物中可以包含细菌种的组合。因此，本文所述的组合物可包含1、2、3、4或5个种的细菌。在一些实施方案中，本文提供的组合物包含来自一个或多个没有与菌群失调相关的皮肤状况的受试者的多个活的粘膜玫瑰单胞菌菌株。在一些实施方案中，本文提供的组合物包含来自一个或多个没有与菌群失调相关的皮肤状况的供体受试者的多个活的铜绿假单胞菌菌株。在一些实施方案中，本文提供的组合物包含来自一个或多个没有与菌群失调相关的皮肤状况的供体受试者的活的粘膜玫瑰单胞菌菌株和活的铜绿假单胞菌菌株。示例性的与菌群失调相关的皮肤状况包括但不限于湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹、银屑病、白癜风、皮炎、特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻和痤疮。

本文提供的用于治疗与皮肤菌群失调相关的状况的组合物可包含一种或多种类型的细菌。本文提供的组合物可包含1至15、2至12、2至10或2至5种不同的细菌种。本文提供的组合物可包含1至15、2至12、2至10或2至5种不同的细菌菌株。本文提供的组合物可包含相同细菌种的1至15、2至12、2至10或2至5种不同的菌株。本文提供的组合物可包含相同细菌种的1、2、3、4或5种不同的菌株。本文提供的组合物可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种或更多种不同的细菌种。在一些情况下，本文提供的组合物可包含至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少30、至少40、至少50或多于50种类型的细菌，如按照属、种或操作分类单位(OTU)所定义的。本文所述的菌株可以是革兰氏阴性的或革兰氏阳性的。此类菌株可以来源于供体，该供体没有某种要用该菌株进行治疗的皮肤菌群失调。

可用异源核酸，诸如以质粒的形式转化本文所述的细菌。例如，该质粒可包含编码目的蛋白质的表达载体。这样的机制提供了可以用标准技术如电穿孔或磷酸钙介导的转染将外源DNA引入细菌细胞中的手段。

在一些实施方案中，异源核酸包含在质粒中。质粒通常包含在位置上和顺序上与其他必需的遗传元件一起定向的多个遗传元件，以使得核酸盒中的核酸可以得到转录，并且在必要时在转染的细胞中得到翻译。质粒可包含经由质粒载体、粘粒或噬菌粒从DNA衍生的核酸，其中可插入一种或多种异源核酸。该异源核酸可以编码目的蛋白质，该蛋白质可以可操作地连接至用于在细菌中表达的启动子。

质粒通常包含一个或多个独特的限制性位点。另外，质粒可赋予宿主生物体明确定义的表型，该表型可以是可选择的或易于检测的，例如抗药性。因此，该质粒可包含表达盒，其中多肽被编码。表达可包括用质粒有效地转录所插入的基因、核酸序列或核酸盒。

在一些实施方案中，当将环状质粒转移到细菌细胞中时，该质粒可以是不同于正常细菌基因组并且对于细菌细胞在非选择性条件下的存活而言并非必需的自主复制的染色体外DNA分子。持久表达可指将基因与遗传元件一起引入细胞中，该遗传元件使得遗传物质在细胞中能够附加型(染色体外)复制和/或维持。持久表达可导致细胞的明显稳定的转化，而不将新的遗传物质整合到宿主细胞的染色体中。质粒还可以将遗传物质引入所靶向的细胞的染色体中。稳定引入后的基因表达可以通过复制永久地改变细胞及细胞后代的特性，从而导致稳定的转化。

本文所述的异源核酸可以提供增加的代谢物产生，与来自具有与菌群失调相关的皮肤状况的受试者的细菌的类似菌株相比，该代谢物从健康供体受试者的皮肤细菌的产量增加。本文所述的异源核酸可以提供降低的代谢物产生，与来自具有与菌群失调相关的皮肤状况的受试者的细菌的类似菌株相比，该代谢物从健康供体受试者的皮肤细菌的产量降低。降低产量的机制可包括但不限于基因沉默或敲减，例如siRNA、shRNA、RNAi或CRISPR/Cas机制。

产生用于并入本文所述组合物中的细菌菌株的方法任选地包括生物体建库(banking)、生物体产生和保存的处理步骤。对于生物体建库，可以直接从样本中分离细菌菌株，例如从人类皮肤或建库的储备物中分离细菌菌株。细菌可以在支持生长的营养琼脂或液体培养基上培养以产生活的生物质。培养的生物质可以在长期储存中以多个等份保存。细菌可以直接从人类供体受试者的皮肤分离。通常，该人类供体受试者没有与菌群失调相关的皮肤状况，例如特应性皮炎，或其他任何皮肤状况。细菌也可以从包括例如商业来源或环境样品在内的其他来源分离。

微生物代谢物

已经报道某些细菌菌株或种对与菌群失调相关的皮肤状况具有治疗效果。这类细菌的治疗效果可以归因于细菌的代谢概况，即由细菌产生的代谢物。在一些情况下，细菌可以产生对恢复屏障功能和调节免疫应答具有有益效果的脂质。

本文提供了通过施用一种或多种减轻状况的代谢物来治疗与菌群失调相关的皮肤状况的组合物和治疗方法。所述一种或多种减轻与菌群失调相关的皮肤状况的代谢物可以是这样的代谢物，与来自具有该皮肤状况的个体的细菌种相比，由存在于没有该皮肤状况的个体的皮肤上的细菌种产生该代谢物增加。所述一种或多种代谢物可以是联合疗法的一部分，该联合疗法还包括从没有与菌群失调相关的皮肤状况的供体受试者获得或衍生的细菌种。例如，该代谢物可以获自从没有与菌群失调相关的皮肤状况的供体受试者获得或衍生的细菌种。供本文所述组合物使用的用于治疗与菌群失调相关的皮肤病的本文所述代谢物包括但不限于表1中列出的那些代谢物。本文提供了治疗与菌群失调相关的皮肤状况的方法，该方法任选地除了施用用于治疗皮肤状况的一种或多种本文所述细菌种之外，还包括向有需要的受试者施用包含表1列出的代谢物的组合物。当代谢物施用是联合疗法的一部分时，该代谢物可以增强所施用的一种或多种细菌的治疗效果。示例性的与菌群失调相关的皮肤状况包括但不限于湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹、银屑病、白癜风、皮炎、特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻和痤疮。

表1.代谢物

联合疗法

本文提供了用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况的联合疗法。在第一种设计中，该联合疗法包括施用第一治疗剂和第二治疗剂，其中第一治疗剂包含一种或多种代谢物，第二治疗剂用于治疗该皮肤状况，其中联合施用治疗剂提供与单独施用任一种药剂相比增强的治疗效果。在进一步的情况下，第一治疗剂以增加第二治疗剂的治疗效果的量存在。在一些情况下，一种或多种代谢物增强第二治疗剂的治疗效果。本文描述了示例性代谢物，包括表1中列出的那些代谢物。该联合疗法可进一步包括施用用于治疗该皮肤状况的第三治疗剂。表2中列出了用于包含的示例性治疗剂。在第二种设计中，该联合疗法包括施用第一治疗剂和第二治疗剂，其中第一治疗剂包含用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况的本文所述细菌种或菌株，第二治疗剂用于治疗该皮肤状况，其中第二治疗剂在表2中列出，并且其中治疗剂的组合提供与单独施用任一种药剂相比增强的治疗效果。在进一步的情况下，第一治疗剂以增加第二治疗剂的治疗效果的量存在，反之亦然。在一些实施方案中，该联合疗法进一步包括活细菌的混合物，其中该混合物包含：来源于没有皮肤菌群失调的供体的至少一种革兰氏阴性细菌菌株；和来源于没有皮肤菌群失调的第二供体的至少一种革兰氏阳性细菌菌株，其中所述至少一种革兰氏阴性细菌菌株和所述至少一种革兰氏阳性细菌菌株以足以治疗有需要的受试者中的皮肤菌群失调的量存在。

本文提供了用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况的组合物，其包含代谢物，其中该代谢物以足以减轻有需要的受试者的特应性皮炎的量存在，并且其中该代谢物是由革兰氏阴性细菌的种产生的，与所述种在患有特应性皮炎的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在未患特应性皮炎的受试者的皮肤中更加高度富含；作为革兰氏阳性细菌菌株的第一药剂；和作为革兰氏阴性细菌菌株的第二药剂。

本文所述的联合疗法可包括供体来源的细菌菌株，其中该供体未显示与菌群失调相关的皮肤状况的迹象。在一些情况下，用于本文所述的联合疗法的组合物包含在组合物中包含的每个种的多个菌株。在一些情况下，与单独施用混合物中的任何一种药剂相比，治疗剂的组合提供增强的治疗效果。在一些情况下，基于与罹患与菌群失调相关的皮肤状况的受试者中相同种的细菌相比相对丰度的增加来选择革兰氏阳性细菌的菌株。供包含的示例性革兰氏阳性细菌种是但不限于葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属、棒杆菌属或丙酸杆菌属中的一个或多个种。与本文所述的革兰氏阴性种组合的示例性葡萄球菌种包括但不限于金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、耳葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、人葡萄球菌、表皮葡萄球菌、模仿葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、头状葡萄球菌、腐生葡萄球菌、木糖葡萄球菌、科氏葡萄球菌和缓慢葡萄球菌。与本文所述的革兰氏阴性种组合的示例性链球菌种包括但不限于牛链球菌、无乳链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌、唾液链球菌和少酸链球菌。与本文所述的革兰氏阴性种组合的示例性肠球菌种包括但不限于粪肠球菌、屎肠球菌和鹑鸡肠球菌。与本文所述的革兰氏阴性种组合的示例性棒杆菌种包括但不限于干燥棒杆菌和极小棒杆菌。与本文所述的革兰氏阴性种组合的示例性丙酸杆菌种包括但不限于疮疱丙酸杆菌。与本文所述的革兰氏阴性种组合的示例性革兰氏阳性细菌包括但不限于表皮葡萄球菌、人葡萄球菌、科氏葡萄球菌或疮疱丙酸杆菌。在一些情况下，表皮葡萄球菌是或衍生自ATCC 12228菌株。在一些情况下，疮疱丙酸杆菌是或衍生自ATCC6919菌株。革兰氏阴性细菌的示例性属另外还包括假单胞菌属、泛菌属、莫拉氏菌属、玫瑰单胞菌属、透明颤菌属和甲基杆菌属。示例性的玫瑰单胞菌属的种包括但不限于Roseomonas aerilata、Roseomonas aerophila、Roseomonas aestuarii、Roseomonas alkaliterrae、水生玫瑰单胞菌(Roseomonasaquatic)、颈玫瑰单胞菌(Roseomonas cervicalis)、费氏玫瑰单胞菌(Roseomonasfauriae)、Roseomonas frigidaquae、吉氏玫瑰单胞菌(Roseomonas gilardii)、湖泊玫瑰单胞菌(Roseomonas lacus)、Roseomonas ludipueritiae、粘膜玫瑰单胞菌、Roseomonaspecuniae、Roseomonas rhizosphaerae、Roseomonas riguiloci、Roseomonas rosea、Roseomonas soli、池塘玫瑰单胞菌(Roseomonas stagni)、Roseomonas terrae和Roseomonas vinacea。示例性的假单胞菌属的种包括但不限于铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌和栖稻假单胞菌。示例性的泛菌属的种包括但不限于败血泛菌。示例性的莫拉氏菌属的种包括但不限于奥斯陆莫拉氏菌。示例性的透明颤菌属的种包括但不限于线形透明颤菌、类贝氏透明颤菌和类贝氏透明颤菌。

治疗剂可以是但不限于微生物、小分子、抗体、钙依赖磷酸酶抑制剂、免疫调节剂或类固醇。在表2中提供了此类试剂的示例，但不限于此。第一治疗剂、第二治疗剂或第三治疗剂中的每一种可以同时或顺序地施用。第一治疗剂、第二治疗剂或第三治疗剂中的每一种可以以相似或不同的剂型(口服、直肠或局部)施用。示例性的与菌群失调相关的皮肤状况包括但不限于湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹、银屑病、白癜风、皮炎、特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻和痤疮。

表2.治疗剂

治疗应用：与菌群失调相关的皮肤状况

本文提供了用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况的方法和组合物。此类状况通常与皮肤屏障的破坏和皮肤区域的炎症相关。受影响的受试者可具有皮肤的皮疹、瘙痒、发红、肿胀、囊泡形成(微小水泡)、龟裂、渗液、结痂和鳞屑。本文描述的用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况的组合物和方法可以减轻与皮肤状况相关的皮肤的皮疹、瘙痒、发红、肿胀、囊泡形成(微小水泡)、龟裂、渗液、结痂或鳞屑。示例性的与菌群失调相关的皮肤状况包括但不限于湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹、银屑病、白癜风、皮炎、特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻和痤疮。本文所述的治疗还可以提供对与所治疗的原发性疾病相关的继发性疾病状况的治疗。例如，在治疗特应性皮炎的情况下，本文所述的组合物还提供对哮喘、变态反应和变应性鼻炎(花粉热)的治疗或预防。

剂型

本文提供的组合物和药物组合物可被配制用于局部、口服或直肠给药。图1A描绘了针对细菌101和代谢物102的局部给药途径，或针对细菌103的口服给药途径，图1B描绘了针对细菌104的直肠给药途径。示例性口服剂型包括但不限于片剂、锭剂、软锭剂、胶囊、小片(tab)、颗粒剂、粉剂、液体、乳液、悬浮液和糖浆。示例性直肠剂型包括但不限于栓剂和灌肠溶液、直肠泡沫或直肠凝胶。示例性局部剂型包括但不限于乳膏、软膏、洗剂和无菌水溶液或悬浮液。组合物可包含水性载体，并作为喷雾剂施加至皮肤。

乳膏是水包油型或油包水型的粘性液体或半固体乳液。乳膏基质是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相或“内相”通常包含矿脂和脂肪醇，如鲸蜡醇或硬脂醇。水相在体积上可超过油相，并且可包含保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂可以是非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性表面活性剂。

洗剂可包括待施加于皮肤表面而没有摩擦的制品。洗剂通常是液体或半液体制品，其中在水或醇基质中存在颗粒。洗剂可以是固体的悬浮液或水包油型液体油性乳液。由于易于施用更具流动性的组合物，因此洗剂可用于治疗大的身体区域。通常有必要将洗剂中的不溶性物质粉碎。洗剂通常含有用来产生更好的分散体的悬浮剂，以及可用于定位活性剂并保持其与皮肤接触的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

溶液是通过将一种或多种化学物质(溶质)溶解在液体中以使溶解的物质的分子分散在溶剂分子中而制成的均匀混合物。溶液可含有其他药学上或美容上可接受的化学物质以缓冲、稳定或保存溶质。用于制备局部溶液的溶剂的常见示例是乙醇、水、丙二醇或其他任何可接受的媒介物。这些可以以任何方式施加，例如将它们喷洒在皮肤上、将它们涂在皮肤上或用该溶液润湿绷带。

凝胶是半固体悬浮型体系。单相凝胶含有基本上均匀地分布在整个载体液体中的有机大分子，该载体液体可以是水性的，含有醇，或是疏水性的。有机大分子，包括胶凝剂，可以是交联的丙烯酸聚合物，例如，羧基聚亚烷基

凝胶的非限制性实例包括亲水性聚合物，如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，如黄蓍胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以添加分散剂如醇或甘油，或者可以通过研磨、机械混合或搅拌或其组合分散胶凝剂。

软膏也可以在所公开的方法中使用。软膏是通常基于矿脂或其他石油衍生物的半固体制品。如本领域技术人员所理解的，待使用的特定软膏基质是提供诸如润肤性(emolliency)等许多所需特性的基质。软膏基质通常是惰性的、稳定的、无刺激性的和非致敏性的。软膏基质可以是油性基质、可乳化的基质、乳液基质或水溶性基质。

油性软膏基质包括，例如，植物油、从动物获得的脂肪和从石油获得的半固体烃。可乳化的软膏基质，也称为吸收性软膏基质，不含或几乎不含水，并且包括例如羟基硬脂精硫酸盐、无水羊毛脂和亲水性矿脂。乳液软膏基质是油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，并且包括例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。水溶性软膏基质由不同分子量的聚乙二醇制备。

糊剂是半固体剂型，其中活性剂悬浮在合适的基质中，并且也是有用的。根据基质的性质，糊剂分为脂肪糊剂或由单相水性凝胶制成的糊剂。脂肪糊剂中的基质可以是矿脂或亲水性矿脂等。由单相水性凝胶制成的糊剂可以含有羧甲基纤维素等作为基质。

局部组合物可以是适合施加于体表的任何形式，包括，例如，作为乳膏、洗剂、喷雾剂、溶液、凝胶、泡沫、软膏、糊剂、膏剂、涂料、生物粘合剂、绷带、喷雾剂、悬浮液，以及含有脂质体、胶束和/或微球。局部组合物可以与闭合的覆盖层组合使用，使得在向体表施加时及之后，可将从体表蒸发的水分保持在制剂内。乳膏、洗剂、凝胶、软膏、糊剂等可以涂抹在受影响的表面上。

溶液可以以相同的方式施加，但更通常地是用滴管、拭子、喷雾器等施加，并且小心地施加至受影响的区域。组合物可以直接施加至目标位置，例如在局部制品如软膏中，或者作为敷料或绷带的一部分。组合物可以被配制成单位剂量，用于通过任何施用装置向皮肤施用。单位剂量可以是活性剂在载体中的贮库，该载体例如是能够粘附到皮肤上保持所需时间段如至少一天或更长时间的粘合载体。

本文提供的药物组合物可包含药学上可接受的载体，并且可包含另外的化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含另外的活性和/或非活性物质，其可以被制备成单剂量单位或多剂量形式。

本文所述的药物组合物可包含载体，该载体包含缓冲剂、防腐剂、稳定剂、粘合剂、压实剂、润滑剂、分散增强剂和/或着色剂中的一种或多种。合适的缓冲剂的非限制性实例包括柠檬酸钠、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸钙和碳酸氢钙。合适的防腐剂的非限制性实例包括抗氧化剂，如α-生育酚和抗坏血酸盐、对羟基苯甲酸酯、氯丁醇和苯酚。合适的粘合剂的非限制性实例包括蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基噁唑烷酮、聚乙烯醇、C12-C18脂肪酸醇、聚乙二醇、多元醇、糖类、寡糖及其组合。合适的润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、sterotex、聚氧乙烯单硬脂酸酯、滑石、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁和轻质矿物油。如果使用并且当溶解在组合物的水性组分中时，pH缓冲剂可以提供5至7范围内的pH(5，例如约pH 5.5)。

本文所述的药物组合物可包含载体，该载体包含其他成分，包括例如维持细菌生长的成分。在一些实施方案中，药物组合物可包含营养物。在一些实施方案中，组合物包含至少一种碳水化合物或糖类。碳水化合物可以是单糖、二糖、三糖、寡糖或多糖。碳水化合物的非限制性实例包括葡萄糖、蔗糖、半乳糖、甘露糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、果糖、麦芽糖、纤维二糖、乳糖、棉子糖、水苏糖、淀粉、糖原和纤维素。碳水化合物可包含修饰的糖单元，包括例如其中除去羟基的2'-脱氧核糖、其中羟基被氟代替的2'-氟核糖和/或N-乙酰基葡糖胺——一种含氮形式的葡萄糖(例如，2'-氟代核糖、脱氧核糖和己糖)。碳水化合物可以以许多不同的形式存在，例如，构象异构体、环状形式、无环形式、立体异构体、互变异构体、异头物和异构体。

本文所述的药物组合物可包含载体，该载体包含一种或多种脂质。脂质可包括脂肪、油、甘油三酯、胆固醇、磷脂和脂肪酸。脂肪、油和脂肪酸可以是饱和的、不饱和的(顺式或反式)或部分不饱和的(顺式或反式)。脂肪酸的非限制性实例包括月桂酸(12:0)、肉豆蔻酸(14:0)、棕榈酸(16:0)、棕榈油酸(16:1)、十七烷酸(17:0)、十七碳烯酸(17:1)、硬脂酸(18:0)、油酸(18:1)、亚油酸(18:2)、亚麻酸、α-亚麻酸和γ-亚麻酸。

本文所述的药物组合物可包含载体，该载体包含至少一种补充矿物质或矿物质来源。矿物质的非限制性实例包括氯化物、钠、钙、铁、铬、铜、碘、锌、镁、锰、钼、磷、钾和硒。任何前述矿物质的合适形式包括可溶性矿物盐、微溶性矿物盐、不溶性矿物盐、螯合矿物质、矿物质络合物、非反应性矿物质如羰基矿物质和还原的矿物质，及其组合。在一些实施方案中，组合物包含至少一种补充维生素。补充维生素可以是脂溶性或水溶性的。维生素的非限制性实例包括维生素C、维生素A、维生素E、维生素B12、维生素K、核黄素、烟酸、维生素D、维生素B6、叶酸、吡哆醇、硫胺素、泛酸和生物素。任何前述维生素的合适形式是维生素的盐、维生素的衍生物、与维生素具有相同或相似活性的化合物以及维生素的代谢物。

组合物中可包含各种其他添加剂。添加剂的非限制性实例包括抗氧化剂、收敛剂、香料、防腐剂、润肤剂、颜料、染料、湿润剂、推进剂和防晒剂，以及在药学上或其他方面可能希望其存在的其他类别的材料。可选的添加剂的非限制性实例包括防腐剂，如山梨酸盐；溶剂，如异丙醇和丙二醇；收敛剂，如薄荷醇和乙醇；润肤剂，如聚亚烷基甲基葡糖苷；湿润剂，如甘油；乳化剂，如硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、聚甘油基-3羟基月桂基醚和聚山梨醇酯60；山梨醇和其他多羟基醇，如聚乙二醇；防晒剂，如辛基甲氧基肉桂酸酯(Parsol MCX)和丁基甲氧基苯甲酰基甲烷(Parsol 1789)；抗氧化剂，如抗坏血酸(维生素C)、α-生育酚(维生素E)、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、ε-生育酚、ζ₁-生育酚、ζ₂-生育酚、η-生育酚和视黄醇(维生素A)；精油、神经酰胺、必需脂肪酸、矿物油、植物油(例如大豆油、棕榈油、乳木果油的液体部分、葵花油)、动物油(例如全氢鲨烯)、合成油、硅油或蜡(例如，环甲硅油和二甲硅油)、氟化油(通常是全氟聚醚)、脂肪醇(例如鲸蜡醇)和蜡(例如蜂蜡、巴西棕榈蜡和石蜡)；皮肤感觉调节剂；以及增稠剂和结构剂(structurant)，如膨胀粘土和交联的羧基聚亚烷基。

其他添加剂包括调理皮肤的材料。此类材料可通过延迟皮肤含水量的降低来软化皮肤并且/或者保护皮肤。调理剂和保湿剂包括，例如，吡咯烷羧酸和氨基酸；有机抗微生物剂，如三氯生和苯甲酸。其他添加剂包括抗炎剂，如乙酰水杨酸和甘草次酸；抗脂溢剂，如视黄酸；血管扩张剂，如烟酸；黑素生成抑制剂，如曲酸；及其混合物。

在一些实施方案中，本文所述的组合物包含α羟基酸、α酮酸、聚合羟基酸、保湿剂、胶原、海洋生物提取物和抗氧化剂，如抗坏血酸(维生素C)和/或α-生育酚(维生素E)。还可包含防晒剂。另外，可以将诸如酶、草药、植物提取物和腺体提取物或动物提取物等组分添加到组合物中。这些各种添加剂的量是化妆品领域中常规使用的量，并且范围是例如局部制剂总重量的约0.01％至约20％。

本文所述的组合物还可包含抗微生物剂，以防止储存时变质，例如，抑制诸如酵母和霉菌等微生物的生长。合适的抗微生物剂通常选自对羟基苯甲酸的甲酯和丙酯(即，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸钠、山梨酸、咪脲及其组合。

本文所述的组合物还可包含减轻刺激的添加剂，以减少或消除由待施用的化学实体或该组合物的其他组分引起的皮肤刺激或皮肤损伤的可能性。合适的减轻刺激的添加剂包括，例如，α-生育酚；单胺氧化酶抑制剂，特别是苯基醇，如2-苯基-1-乙醇；甘油；水杨酸盐；抗坏血酸盐；离子载体，如莫能菌素；两亲性胺；氯化铵；N-乙酰半胱氨酸；辣椒素；和氯喹。如果存在的话，减轻刺激的添加剂可以以有效减轻刺激或皮肤损伤的浓度并入组合物中，通常代表不超过制剂的约20wt％，更通常不超过约5wt％。可以并入本发明制剂中的合适的药理学活性剂的非限制性实例可包括以下药剂：改善或根除色素沉着或非色素沉着老年斑、角化病和皱纹的药剂；局部麻醉药和镇痛药；皮质类固醇；类视黄醇；和激素。局部药理学活性剂的一些实例包括阿昔洛韦、两性霉素、氯己定、克霉唑、酮康唑、益康唑、咪康唑、甲硝唑、米诺环素、苯妥英、对氨基苯甲酸酯、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、羟苯甲酮、二羟苯宗、生育酚、生育酚乙酸酯、吡硫锌、苯海拉明、普莫卡因、利多卡因、普鲁卡因、克罗米通、氢醌及其单甲基醚和苄基醚、萘普生、布洛芬、色甘酸、视黄醇、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、煤焦油、灰黄霉素、雌二醇、氢化可的松、氢化可的松21-乙酸酯、氢化可的松17-戊酸酯、氢化可的松17-丁酸酯、孕酮、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、曲安奈德、醋酸氟轻松、丙酸氯倍他索、米诺地尔、双嘧达莫、二苯乙内酰脲、过氧化苯甲酰、5-氟脲嘧啶、他克莫司和局部类固醇，如阿氯米松、安西奈德、倍他米松、氯倍他索、地奈德、去羟米松(dexoximetasone)、二氟拉松、醋酸氟轻松(flucinonide)、氟氢缩松、卤倍他索、哈西奈德、氢化可的松和/或曲安西龙。

尽管局部制剂，如乳膏和药膏，被配制用于皮肤递送，但递送系统可包括定时释放、延迟释放或持续释放递送系统。这类系统可以避免组合物的反复施用，从而增加受试者和医师的便利性。释放递送系统的非限制性实例包括(a)侵蚀系统以及(b)扩散系统，其中活性组分以受控速率从聚合物渗透。该递送系统可包括胶原蛋白、纤维蛋白或膜提取物，如基膜提取物，例如其中组合物被配制用于向皮肤施用。合适的基膜提取物包括生物活性可聚合提取物，其含有重量份约60-85％的层粘连蛋白、5-30％的胶原蛋白IV、1-10％的巢蛋白、1-10％的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖以及1-5％的触觉蛋白。BME可以支持包括上皮细胞在内的各种细胞类型在培养时的正常生长和分化。基膜提取物是本领域公知的，并且是可商购获得的。

本文所述的组合物可包含单一(单位)剂量的细菌。本文所述的组合物可包含10³至10¹²个菌落形成单位(cfu)的本文所述的细菌或细菌菌株。本文所述的组合物可包含约10³至10¹¹cfu、10³至10¹⁰cfu、10³至10⁹cfu、10³至10⁸cfu、10³至10⁷cfu、10³至10⁶cfu、10³至约10⁵cfu、10³至10⁴cfu、10⁴至10¹²cfu、10⁴至10¹¹cfu、10⁴至10¹⁰cfu、10⁴至10⁹cfu、10⁴至10⁸cfu、10⁴至10⁷cfu、10⁴至10⁶cfu、10⁵至10¹²cfu、10⁵至10¹¹cfu、约10⁵至约10¹⁰cfu、10⁶至10¹²cfu、10⁷至10¹²cfu、10⁸至10¹²cfu、10⁹至10¹²cfu、10¹⁰至10¹²cfu、10¹¹至10¹²cfu或10⁶至10¹⁰cfu的本文所述的细菌或细菌菌株。在一些实施方案中，组合物包含约10³cfu、约10⁴cfu、约10⁵cfu、约10⁶cfu、约10⁷cfu、约10⁸cfu、约10⁹cfu、约10¹⁰cfu、约10¹¹cfu或约10¹²cfu的本文所述的细菌或细菌菌株。

在其他实施方案中，本文所述的组合物包含至少约0.01重量％、至少约0.05重量％、至少约0.1重量％、至少约0.2重量％、至少约0.3重量％、至少约0.4重量％、至少约0.5重量％、至少约0.6重量％、至少约0.7重量％、至少约0.8重量％、至少约0.9重量％、至少约1.0重量％、至少约1.5重量％、至少约2.0重量％、至少约3.0重量％、至少约4.0重量％、至少约5.0重量％、至少约6.0重量％、至少约7.0重量％、至少约8.0重量％、至少约9.0重量％、至少约10.0重量％、至少约11.0重量％、至少约12.0重量％、至少约13.0重量％、至少约14.0重量％、至少约15.0重量％、至少约16.0重量％、至少约17.0重量％、至少约18.0重量％、至少约19.0重量％、至少约20.0重量％、至少约25.0重量％、至少约30.0重量％、至少约35.0重量％、至少约40.0重量％、至少约45.0重量％或至少约50.0重量％的本文所述的细菌或细菌菌株。在一些实施方案中，组合物可包含0.01重量％至30重量％、约0.01重量％至20重量％、0.01重量％至5重量％、0.1重量％至30重量％、0.1重量％至20重量％、0.1重量％至约15重量％、0.1重量％至10重量％、0.1重量％至5重量％、0.2重量％至5重量％、0.3重量％至5重量％、0.4重量％至5重量％、0.5重量％至5重量％或1重量％至5重量％的本文所述的细菌或细菌菌株。

施用

可使用本文所述的组合物治疗具有与菌群失调相关的皮肤状况的受试者。该受试者可以是人。在一些实施方案中，该受试者是儿童。该受试者可以是12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁。在一些实施方案中，该受试者是青少年。该受试者可以是12、13、14、15、16、17或18岁。该受试者是婴儿或不到1岁。在其他实施方案中，该受试者是成年人。该受试者可以是约20岁、约25岁、约30岁、约35岁、约40岁、约45岁、约50岁、约55岁、约60岁、约65岁、约70岁、约75岁、约80岁或超过80岁。该受试者可以是免疫受损的，或者可以具有完整的免疫系统(免疫活性的)。

可以将组合物施加至皮肤，例如病变区域和圆形病变区域，或完整皮肤的区域(非病变区域)处，以防止形成病变。组合物可用来减小病变尺寸。组合物可以在一整天中施用一次(每天)或多次。在一些实施方案中，组合物可以每天施用2次、3次、4次或5次。在一些实施方案中，组合物可以每隔一天、在一周中每天、在一周中每隔一天、每周、每周2次、每周3次、每周4次、每周5次、每周6次或每周7次施用。组合物可被配制成用于施用的单位剂量。

为了治疗皮肤，可将治疗有效量的组合物局部施用于受影响的区域。受影响的区域可包括例如肘窝、颈部和前臂。本文公开的药理学组合物有助于使用至少一种细菌的种来治疗特应性皮炎。这类组合物可以适合于将活性成分递送至任何合适的受试者，诸如但不限于人类受试者，并且可以以本身已知的方式(例如借助于常规混合、溶解、制粒、乳化、包封、包埋或冻干工艺)制备。药理学组合物可以使用一种或多种药理学(生理学或药学上)可接受的载体以及可选的助剂以常规方式配制，该助剂有助于将活性化合物加工成如上所述可以在药学上使用的制品。

本文所述的组合物和方法可用于治疗与菌群失调相关的皮肤状况。对与菌群失调相关的皮肤状况的治疗可导致病变尺寸缩小、病变数目减少和/或相关症状减轻。另外，用本文所述的组合物或方法治疗与菌群失调相关的皮肤状况可减少有需要的受试者的皮肤中的金黄色葡萄球菌。如通过经表皮水分丢失所测量的，本文所述的组合物和方法可提供增强的皮肤屏障功能。本文所述的施用，例如局部、口服或直肠施用，可减少复发，使得与菌群失调相关的皮肤状况的额外事件在数目、强度或频率上减少。施用可增大缓解时间，例如事件之间的时间长度。在一些实施方案中，在施加后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周不发生与菌群失调相关的皮肤状况的额外事件。在一些实施方案中，在局部施加后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月不发生与菌群失调相关的皮肤状况的额外事件。示例性的与菌群失调相关的皮肤状况包括但不限于湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹、银屑病、白癜风、皮炎、特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻和痤疮。

本文所述的组合物和方法可用于治疗特应性皮炎。对特应性皮炎的治疗可导致病变尺寸缩小、病变数目减少和/或相关症状减轻。另外，用本文所述的组合物或方法治疗特应性皮炎可减少有需要的受试者的皮肤中的金黄色葡萄球菌。如通过经表皮水分丢失所测量的，本文所述的组合物和方法可提供增强的皮肤屏障功能。特应性皮炎可作为突然发作(flare-up)而发生，并且可能存在缓解期。本文所述的施用，例如局部、口服或直肠施用，可减少复发，使得特应性皮炎的额外事件在数目、强度或频率上减少。施用可增大缓解时间，例如事件之间的时间长度。在一些实施方案中，在施加后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周不发生特应性皮炎的额外事件。在一些实施方案中，在局部施加后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月不发生特应性皮炎的额外事件。

本文提供的治疗与菌群失调相关的皮肤状况的方法可包括测量受试者皮肤的微生物群。具体地，可以进行诊断试验以确定与原始评估相比，受试者皮肤中的细菌菌群是否在治疗后发生改变。可以确定在患有特应性皮炎的受试者的皮肤中细菌门、细菌纲、细菌目、细菌科、细菌属和/或细菌种的改变。在一些实施方案中，可以确定在治疗后受试者皮肤中改变的金黄色葡萄球菌的量。

这样的鉴定样品中的微生物群的方法可包括提供样品，如皮肤样品，以及检测该样品中的至少一种微生物群。在一些实施方案中，该方法可包括制备包含样品中存在的至少一种微生物群的分子身份指示物的核酸样品，以及检测该分子身份指示物。

例如，该方法可涉及通过制备DNA样品来制备至少一种核酸样品。分子身份指示物可以是多态性多核苷酸，如rRNA基因(例如，16S rRNA基因)。可通过测定多态性多核苷酸如16S rRNA基因的核苷酸序列或其部分或子序列来检测分子身份指示物。用于检测分子身份指示物的其他实施方案还可包括用选择性引物进行的PCR、用选择性引物进行的定量PCR、DNA-DNA杂交、RNA-DNA杂交、原位杂交及其组合。例如，可以通过与特异性探针杂交来检测多态性多核苷酸。在这样的实例中，特异性探针与多态性靶核酸如16S rRNA基因杂交。任选地，该核酸可以与至少一个阵列杂交，该阵列包含多个特异性探针，例如，各自鉴别细菌的种的多个特异性探针。检测分子身份指示物也可以使用与多态性靶蛋白(例如，鉴定微生物群的多态性靶蛋白)结合的蛋白质探针来完成。

可以在来自受试者的样品中测量一种或多种细菌如金黄色葡萄球菌的相对丰度。相对丰度可指限定位置或群落中生物体相对于其他生物体的普遍性或稀缺性。例如，可以通过一般测量特定生物体的存在量并与样品中生物体的总存在量进行比较来确定相对丰度。

可以直接或间接测量细菌的相对丰度。直接测量可包括基于培养的方法。间接测量可包括比较生物体或一组生物体特异性的分子身份指示物如核糖体RNA(rRNA)基因序列在整个样品中的普遍性。

在一些实施方案中，可以通过测量来自个体的样品中一种或多种特定细菌的比例来计算个体受试者的皮肤内微生物群(如金黄色葡萄球菌和/或任何类型的细菌)的相对丰度，以获得该受试者的微生物群概况。相对丰度可以从样品中存在的细菌的总丰度得出。总丰度可指样品中的总细菌。微生物群概况可指受试者中或来自受试者的皮肤样品中一种或多种微生物群的相对丰度的表示，如图形。

试剂盒

公开的组合物可以作为试剂盒的组分提供。纯化的活细菌可以在生长培养基中、以冻干形式或作为冷冻的细胞提供。因此，该试剂盒可包括容器，该容器容纳治疗有效量的纯化的活细菌和代谢物。

在一些实施方案中，所述试剂盒可包括产生药物组合物所需的组件，诸如容纳细菌的一个容器和容纳用于悬浮其细菌的药学上可接受的载体的一个容器。该药学上可接受的载体可以是例如缓冲盐水溶液或蔗糖溶液。在其他实施方案中，该试剂盒可包括容纳细菌的容器，和容纳药学上可接受的载体的第二容器，以及用于计量药学上可接受的载体的装置，例如但不限于注射器。在一些实施方案中，该试剂盒包括一旦将细菌悬浮在药学上可接受的载体中就将其局部应用的装置，诸如但不限于喷雾喷嘴或绷带。

任选地，这样的试剂盒包括其他组件，包括包装、说明书和各种其他试剂，如另外的缓冲液或其他治疗成分。该试剂盒可包括容器以及在容器上或与容器相关联的标签或包装插页。合适的容器可包括，例如，瓶子、小瓶、管等。该容器可由诸如玻璃或塑料等多种材料形成。该容器可容纳包含有效治疗特应性皮炎的细菌的组合物。在一些实施方案中，该容器可具有无菌进入口。例如，该容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶。

标签或包装插页指示所述组合物可用于治疗特定状况，如特应性皮炎。标签或包装插页一般还包括使用说明书。包装插页一般包括在治疗产品的商业包装中惯常包含的说明书，其中包含关于这些治疗产品的适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或与其使用相关的注意事项的信息。说明书的非限制性实例包括关于添加到容纳细菌的小瓶中的药学上可接受的载体的量的信息、关于将细菌悬浮在药学上可接受的载体中的说明以及关于局部施加至皮肤的说明。该施加可以是喷射在皮肤上、在皮肤上擦拭或将悬浮液加至绷带上以施加至皮肤。

阐述以下实施例是为了向本领域技术人员更清楚地说明本文所公开的实施方案的原理和实践，而不应解释为限制任何请求保护的实施方案的范围。除非另有说明，否则所有份数和百分比均以重量计。

实施例

实施例1：用于治疗特应性皮炎的口服药物组合物

设计了呈胶囊口服剂型的用于治疗特应性皮炎的药物组合物，其包含本文所述的粘膜玫瑰单胞菌菌株。

实施例2：用于治疗特应性皮炎的直肠药物组合物

设计了呈栓剂直肠剂型的用于治疗特应性皮炎的药物组合物，其包含本文所述的粘膜玫瑰单胞菌菌株。

实施例3：在特应性皮炎小鼠模型中的联合疗法

MC903是一种维生素D类似物，当施加至小鼠耳朵时诱发AD样皮炎。对于预防研究，将1e7 CFU的革兰氏阴性细菌悬浮于无菌PBS中，并且以10mcL的体积滴到小鼠耳朵上。在MC903之前两天开始接种，并且在整个MC903暴露期间继续接种。首先放置MC903，并让乙醇蒸发2-5分钟，然后放置细菌分离株。在第14天测量耳朵厚度。对一半小鼠进行金黄色葡萄球菌的共接种，在临接种革兰氏阴性分离株之前，将1e6 CFU的金黄色葡萄球菌SAAS9菌株滴到耳朵上。通过每天将小鼠暴露于MC903持续14天并且在第13至15天接种总共1e7 CFU的以“药剂1”(见表3)提供的菌株进行治疗研究。在第13至15天还施用药剂2和药剂3。在第21天测量耳朵厚度并拍摄照片。血清总IgE分析：在MC903的第14天收集血清。在MC903治疗的第14天收集血清并确定总IgE。细菌菌株是供体来源的，其中供体受试者是未患特应性皮炎的人类供体。

表3.组合药剂条件

实施例4：用代谢物和微生物对特应性皮炎的治疗

MC903是一种维生素D类似物，当施加至小鼠耳朵时诱发AD样皮炎。对于预防研究，将1e7 CFU的革兰氏阴性细菌悬浮于无菌PBS中，并且以10mcL的体积滴到小鼠耳朵上。在MC903之前两天开始接种，并且在整个MC903暴露期间继续接种。首先放置MC903，让乙醇蒸发2-5分钟，然后放置细菌分离株。在第14天测量耳朵厚度。对一半小鼠进行金黄色葡萄球菌的共接种，在临接种革兰氏阴性分离株之前，将1e6CFU的金黄色葡萄球菌SAAS9菌株滴到耳朵上。通过每天将小鼠暴露于MC903持续14天并且在第13-15天接种总共1e7 CFU的药剂1(见表4)进行治疗研究。在第13-15天施用药剂2。在第21天测量耳朵厚度并拍摄照片。血清总IgE分析：在MC903的第14天收集血清。在MC903治疗的第14天收集血清并确定总IgE。药剂2可以是表1中列出的任何代谢物。

表4.组合药剂方案

实施例5：用代谢物和另外的治疗剂对特应性皮炎的治疗

MC903是一种维生素D类似物，当施加至小鼠耳朵时诱发AD样皮炎。对于预防研究，将1e7 CFU的革兰氏阴性细菌悬浮于无菌PBS中，并且以10mcL的体积滴到小鼠耳朵上。在MC903之前两天开始接种，并且在整个MC903暴露期间继续接种。首先放置MC903，让乙醇蒸发2-5分钟，然后放置细菌分离株。在第14天测量耳朵厚度。对一半小鼠进行金黄色葡萄球菌的共接种，在临接种革兰氏阴性分离株之前，将1e6CFU的金黄色葡萄球菌SAAS9菌株滴到耳朵上。通过每天将小鼠暴露于MC903持续14天并且在第13-15天接种总共1e7 CFU的药剂1(见表5)进行治疗研究。在第13-15天施用药剂2和药剂3。在第21天测量耳朵厚度并拍摄照片。血清总IgE分析：在MC903的第14天收集血清。在MC903治疗的第14天收集血清并确定总IgE。

表5.联合治疗方案

实施例6：培养来自健康供体的革兰氏阴性细菌以评估对金黄色葡萄球菌生长的抑制

金黄色葡萄球菌的过度生长和感染既是特应性皮炎的免疫失衡和不良屏障功能特性的原因，也是其结果。金黄色葡萄球菌的多个分离株在细菌培养上清液的存在下生长，该细菌是健康供体(HV)来源的细菌，或是来源于患有特应性皮炎、湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹、银屑病、白癜风、皮炎、特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻或痤疮的受试者的皮肤病变的细菌。评估金黄色葡萄球菌的生长。

使培养的HV来源的细菌或来源于患有与皮肤菌群失调相关的疾病的受试者的细菌与金黄色葡萄球菌的共接种物接触小鼠的耳朵，并记录金黄色葡萄球菌的产率。还评估了溶血磷脂酰胆碱(LPC)的脂质代谢物水平。评估了表6中提到的HV来源的细菌。

表6.条件。

实施例7：培养来自健康供体的革兰氏阴性细菌以诱导人类先天免疫

为了在体内测量人类皮肤对本文所述细菌的免疫反应性，用细菌的分离株感染人包皮来源的原代角质形成细胞(KC)，该细菌是活的健康供体来源的细菌，或是来源于患有特应性皮炎、湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹、银屑病、白癜风、皮炎、特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻或痤疮的受试者的皮肤病变的细菌。在感染后20-24小时，与暴露于来源于患有与皮肤菌群失调相关的疾病的受试者的细菌的KC相比，针对防卫素β4A、CYP27b1(维生素D转化酶)、维生素D受体(VDR)和抗微生物肽抗菌肽的mRNA水平的相对增加，筛选暴露于HV细菌的KC。评估了表3中提到的HV来源的细菌。

实施例8：培养来自健康供体的革兰氏阴性细菌以评估小鼠中的屏障功能

AD中屏障功能的丧失由于经表皮水分丢失(TEWL)和皮肤对抗原的致敏而导致皮肤干燥、发痒。对于一部分受试者，该屏障缺陷与紧密连接蛋白质聚丝蛋白的功能障碍相关。将活的HV来源的细菌或来源于患有特应性皮炎的受试者的皮肤病变的细菌的分离株局部施加至健康小鼠的耳朵，随后对聚丝蛋白的增强的转录水平、耳朵厚度变化和TWEL进行评估。评估了表3中提到的HV来源的细菌。还评估了如表5中所述的组合药剂递送。

实施例9：培养来自健康供体的革兰氏阴性细菌以评估特应性皮炎小鼠模型中的结果

MC903是一种维生素D类似物，当施加至小鼠耳朵时诱发AD样皮炎。在施用MC903之前，将活的HV来源的细菌或来源于患有特应性皮炎的受试者的细菌的分离株局部施加至健康小鼠的耳朵。比较MC903施用前后的耳朵厚度、血清IgE诱导、mRNA水平(对于丝蛋白、防卫素β4A、CYP27b1、VDR和抗菌肽)。评估了表3中提到的HV来源的细菌。还评估了如表5中所述的组合药剂递送。

实施例10：来自健康志愿者的粘膜玫瑰单胞菌的药物制剂的产生和表征

将来自3名人类健康志愿者(HV)的粘膜玫瑰单胞菌的3个分离株在基本培养基(R2A液体培养基，Teknova；或Hanks缓冲盐溶液，HBSS，Gibco)中生长24-48小时。根据分离株抑制金黄色葡萄球菌生长、激活人角质形成细胞中的维生素D途径以及改善AD小鼠模型中的结果的能力来选择分离株。将分离株称为RM-A、RM-B和RM-C。对所有菌株进行基因组测序，以验证不存在可传播的、具有临床意义的抗生素抗性基因。将细菌细胞用PBS(Gibco)洗涤3次，然后以10⁹CFU/ml的浓度重悬于10％-15％蔗糖的水溶液中。在10％-15％蔗糖中进行系列稀释，以产生10⁴、10⁵和10⁶CFU/ml的储备液。将稀释的细菌样品的等份置于R2A琼脂(Remel)上，并在32℃下孵育48-72小时，以计算出冻干前的CFU浓度。将800微升(成年人)或1.5ml(小儿)细菌溶液在1.5-ml琥珀玻璃小瓶(Wheaton；成年人)或3-ml自持式喷雾器系统(Discount Vials；小儿)中冷冻，之后冻干(Labconco)。将小瓶/喷雾器密封，贴标签，并在-70℃下保存，直到分发给患者。

来自三个粘膜玫瑰单胞菌分离株的基因组具有对三个分离株中的每一个具有特异性的序列区域，如表7所示(对每个菌株具有特异性的碱基以粗体和下划线标出)。

表7.

设计了用于扩增鉴定出菌株特异性变异的区域的引物。使用Custom

SNP Genotyping Assays,Non-human,SM试剂盒和方案进行分析，以检测每个菌株。简言之，对来自每个分离株的DNA进行PCR，其中引物为SEQ ID NO:4(CACCGGACAGCAGGCT)和SEQ IDNO:5(GCGGTGGCTTAGCATCATC)。对扩增产物进行等位基因鉴别分析。在第一次比较中，使用以下报告序列：SEQ ID NO:6(CACCCCATCCTCG)和SEQ ID NO:7(CACCCCGTCCTCG)。这是A/G等位基因鉴别分析。在第二次比较中，使用以下报告序列：SEQ ID NO:8(CCCTCCACCCCATCCT)和SEQ ID NO:9(CCCTCCACTCCATCCT)。这是T/C等位基因鉴别分析。

实施例11：MC903诱发的小鼠特应性皮炎模型

使用Balb/c雄性小鼠作为模型用于诱发特应性皮炎。将MC903溶解于100％乙醇中，并局部施加至小鼠耳朵(每只耳朵，25μl中的2nmol和4nmol)持续14天。对照组仅用乙醇处理。通过对耳朵厚度、瘢痕外观和发红进行评分来监测小鼠耳朵中病变的逐渐诱发。从第5天到第15天在存活期间每隔一天进行观察，并在第15天收集耳朵以对疾病进行组织病理学评价。施用途径为口饲，每天两次。如以下表8所总结地对受试者进行分组。

表8.

开始治疗之前的适应期至少为五天。在开始模型诱发之前和之后在每次给药之前测量体重。通过数字卡尺获取耳朵的基线厚度，并且将动物随机分入不同的治疗组。从第5天到第15天，评估耳朵厚度、红斑评分和皮肤鳞屑评分。在第15天，收集所有动物的右耳，并在10％NBF中固定以进行组织病理学评估。收集左耳并骤冻以用于将来的基因或细胞因子分析。还收集脾脏和淋巴结。收集最终血清并保存以进行可能的IgE抗体分析。对右耳进行H&E染色(一个载玻片/动物)，使用Image-Pro系统进行表皮厚度的组织学评价。如实施例3的表3中所述，采用单药疗法和联合疗法对受试者进行给药。

实施例12：咪喹莫特(IMQ)诱发的小鼠银屑病模型

使用Balb-c雄性小鼠作为银屑病的模型。从第1天到第11天，动物每天一次在背部皮肤上局部接受62.5mg的5％IMQ乳膏(如果测试物的可获得性有限，我们可以使用耳朵来完成该模型)。IMQ引起小鼠皮肤中银屑病样病变的逐步诱发，如通过厚度增加、瘢痕外观和发红所证实的。从第2天到第12天在存活期间每天进行观察，并在第12天收集背部皮肤，以进行疾病的可能的组织病理学评价。在首次IMQ施加前3天，即第-3天，开始给药方案。每天通过局部施用进行施用。如以下表9所总结地对受试者进行分组。

表9.

在开始治疗之前，给受试者至少5天的适应期。在开始IMQ施加之前测量一次体重，然后在每次给药之前测量体重。在第0天，通过数字卡尺获取背部皮肤的基线厚度，并且将动物随机分入不同的治疗组。从第2天到第12天，每天评估背部皮肤厚度、皮肤红斑评分和皮肤鳞屑评分。结束时从所有动物收集皮肤样品，并使用Bio-Rad试剂盒分析IL13、TNFa、MIP-1a、G-CSF和IL-17(5plex)。最终程序：在第12天，从所有动物收集背部皮肤，并在10％NBF中固定以进行组织病理学评估。如果需要，将皮肤样品骤冻以进行细胞因子分析。收集最终的血浆/血清。对背部皮肤和/或耳朵切片进行H&E染色(一个载玻片/动物)。进行表皮厚度、角化不全、棘皮症和炎性浸润物评分，以及综合评分。如实施例3的表3中所述，采用单药疗法和联合疗法对受试者进行给药。

虽然本文已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在以所附权利要求书限定本发明的范围，由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

序列表

<110> 弗特生物科学公司

<120> 用于治疗皮肤状况的组合物

<130> 53654-704.601

<140>

<141>

<150> 62/703,737

<151> 2018-07-26

<150> 62/670,341

<151> 2018-05-11

<160> 9

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 51

<212> DNA

<213> 粘膜玫瑰单胞菌（Roseomonas mucosa）

<400> 1

cggcggcgga cagcccctcc accccatcct cgccgagccc gatgatgcta a 51

<210> 2

<211> 50

<212> DNA

<213> 粘膜玫瑰单胞菌（Roseomonas mucosa）

<400> 2

cggcggcgga cagcccctcc actccacctc gccgagcccg atgatgctaa 50

<210> 3

<211> 51

<212> DNA

<213> 粘膜玫瑰单胞菌（Roseomonas mucosa）

<400> 3

cggcggcgga cagcccctcc accccgtcct cgccgagccc gatgatgcta a 51

<210> 4

<211> 16

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成引物

<400> 4

caccggacag caggct 16

<210> 5

<211> 19

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成引物

<400> 5

gcggtggctt agcatcatc 19

<210> 6

<211> 13

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸

<400> 6

caccccatcc tcg 13

<210> 7

<211> 13

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸

<400> 7

caccccgtcc tcg 13

<210> 8

<211> 16

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸

<400> 8

ccctccaccc catcct 16

<210> 9

<211> 16

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成寡核苷酸

<400> 9

ccctccactc catcct 16

Claims

1.一种药物组合物，其包含：

代谢物，其中所述代谢物以足以减轻有需要的受试者的皮肤菌群失调的量存在，并且其中所述代谢物是由革兰氏阴性细菌的种产生的，与所述种在所述有需要的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在没有皮肤菌群失调的第二受试者的皮肤中更加高度富含；以及

药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括玫瑰单胞菌属细菌。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述玫瑰单胞菌属细菌是粘膜玫瑰单胞菌。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括假单胞菌属细菌。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述代谢物是N4-乙酰基氨基丁醛、5-乙基十五碳烷-2,4-二酮、蓖麻油酸甲酯、醋酸群勃龙或N-(2-羟乙基)-11(12)-环氧-5Z,8Z,14Z-二十碳三烯酰胺。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述代谢物是脂质。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述脂质包括磷脂酰乙醇胺36:2、磷脂酰胆碱37:0、磷脂酰胆碱37:2、磷脂酰胆碱38:2、磷脂酰胆碱(18:2(9Z,12Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺14:0/20:1、磷脂酰乙醇胺22:1/14:1、磷脂酰乙醇胺36:2或8-酮棕榈酸。

9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述代谢物是肽。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述肽包括Tyr-Leu-Arg。

11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述代谢物是糖。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述糖包括麦芽五糖。

13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述代谢物是核苷酸。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述核苷酸包括2'-脱氧鸟苷5'-单磷酸。

15.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含由相同或不同的革兰氏阴性细菌的种产生的多种不同的代谢物，与所述种在具有皮肤菌群失调的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在没有皮肤菌群失调的受试者的皮肤中更加高度富含。

16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物是局部、直肠或口服剂型。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述局部剂型是液体、乳膏、凝胶或泡沫。

18.根据权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含活细菌的混合物，其中该混合物包含：来源于没有皮肤菌群失调的第二受试者的至少一种革兰氏阴性细菌菌株；和来源于没有皮肤菌群失调的第二受试者的至少一种革兰氏阳性细菌菌株，其中所述至少一种革兰氏阴性细菌菌株和所述至少一种革兰氏阳性细菌菌株以足以治疗有需要的受试者中的皮肤菌群失调的量存在。

19.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述受试者患有湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹、银屑病、白癜风、皮炎、特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻或痤疮。

20.一种治疗皮肤菌群失调的方法，其包括：向有需要的受试者施用权利要求1至19中任一项的药物组合物。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述药物组合物经局部、口服或直肠施用。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物通过喷雾局部施用。

23.根据权利要求20所述的方法，其中所述药物组合物每周至少两次施用于所述受试者。

24.根据权利要求20所述的方法，其中所述药物组合物在一周中每隔一天施用于所述受试者。

25.根据权利要求20所述的方法，其中所述药物组合物每天一次施用于所述受试者。

26.根据权利要求20所述的方法，其中所述受试者是成年人。

27.根据权利要求20所述的方法，其中所述受试者是儿童。

28.根据权利要求20所述的方法，其中所述受试者是婴儿。

29.一种药物组合物，其包含：

第一治疗剂，其中所述第一治疗剂是代谢物，其中所述代谢物是由革兰氏阴性细菌的种产生的，与所述种在具有皮肤菌群失调的第二受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在没有皮肤菌群失调的受试者的皮肤中更加高度富含；以及

第二治疗剂，其中所述第一治疗剂以增强所述第二治疗剂治疗皮肤菌群失调的量存在。

30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括玫瑰单胞菌属细菌。

31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述玫瑰单胞菌属细菌是粘膜玫瑰单胞菌。

32.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述革兰氏阴性细菌的种包括假单胞菌属细菌。

33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。

34.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述代谢物是N4-乙酰基氨基丁醛、5-乙基十五碳烷-2,4-二酮、蓖麻油酸甲酯、醋酸群勃龙或N-(2-羟乙基)-11(12)-环氧-5Z,8Z,14Z-二十碳三烯酰胺。

35.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述代谢物是脂质。

36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述脂质包括磷脂酰乙醇胺36:2、磷脂酰胆碱37:0、磷脂酰胆碱37:2、磷脂酰胆碱38:2、磷脂酰胆碱(18:2(9Z,12Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺14:0/20:1、磷脂酰乙醇胺22:1/14:1、磷脂酰乙醇胺36:2或8-酮棕榈酸。

37.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述代谢物是肽。

38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述肽包括Tyr-Leu-Arg。

39.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述代谢物是糖。

40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述糖包括麦芽五糖。

41.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述代谢物是核苷酸。

42.根据权利要求41所述的药物组合物，其中所述核苷酸包括2'-脱氧鸟苷5'-单磷酸。

43.根据权利要求29所述的药物组合物，其包含由相同或不同的革兰氏阴性细菌的种产生的多种不同的代谢物，与所述种在患有特应性皮炎的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在未患特应性皮炎的受试者的皮肤中更加高度富含。

44.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂是微生物、钙依赖磷酸酶抑制剂、抗体、小分子或类固醇。

45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中所述微生物是革兰氏阴性细菌的种。

46.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述革兰氏阴性细菌包括玫瑰单胞菌属细菌。

47.根据权利要求46所述的药物组合物，其中所述玫瑰单胞菌属细菌是粘膜玫瑰单胞菌。

48.根据权利要求45所述的药物组合物，其中所述革兰氏阴性细菌包括假单胞菌属细菌。

49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。

50.根据权利要求45至49中任一项所述的药物组合物，其中所述革兰氏阴性细菌以10³至10¹²个菌落形成单位的量存在。

51.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述组合物是局部、直肠或口服剂型。

52.根据权利要求51所述的药物组合物，其中所述局部剂型是液体、乳膏、凝胶或泡沫。

53.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂包含：来源于没有皮肤菌群失调的第三受试者的至少一种革兰氏阴性细菌菌株；和来源于没有皮肤菌群失调的第四受试者的至少一种革兰氏阳性细菌菌株，其中所述至少一种革兰氏阴性细菌菌株和所述至少一种革兰氏阳性细菌菌株以足以治疗有需要的受试者中的皮肤菌群失调的量存在。

54.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述需要治疗皮肤菌群失调的受试者患有湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹、银屑病、白癜风、皮炎、特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻或痤疮。

55.一种治疗特应性皮炎的方法，其包括：向有需要的受试者施用权利要求29至54中任一项的药物组合物。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述药物组合物经局部、口服或直肠施用。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物通过喷雾局部施用。

58.根据权利要求55所述的方法，其中所述药物组合物每周至少两次施用于所述受试者。

59.根据权利要求55所述的方法，其中所述药物组合物在一周中每隔一天施用于所述受试者。

60.根据权利要求55所述的方法，其中所述药物组合物每天一次施用于所述受试者。

61.根据权利要求55所述的方法，其中所述受试者是成年人。

62.根据权利要求55所述的方法，其中所述受试者是儿童。

63.根据权利要求55所述的方法，其中所述受试者是婴儿。

64.一种药物组合物，其包含：

代谢物，其中所述代谢物以足以减轻有需要的受试者的皮肤菌群失调的量存在，并且其中所述代谢物是由玫瑰单胞菌属的种或假单胞菌属的种产生的，与所述种在所述有需要的受试者的皮肤中的丰度相比，所述种在没有皮肤菌群失调的第二受试者的皮肤中更加高度富含；以及

药学上可接受的载体。

65.根据权利要求64所述的药物组合物，其中所述玫瑰单胞菌属的种是粘膜玫瑰单胞菌。

66.根据权利要求64所述的药物组合物，其中所述假单胞菌属的种是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。

67.根据权利要求64所述的药物组合物，其中所述受试者患有湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹、银屑病、白癜风、皮炎、特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻或痤疮。

68.根据权利要求64所述的药物组合物，其中所述代谢物是N4-乙酰基氨基丁醛、5-乙基十五碳烷-2,4-二酮、蓖麻油酸甲酯、醋酸群勃龙或N-(2-羟乙基)-11(12)-环氧-5Z,8Z,14Z-二十碳三烯酰胺。

69.根据权利要求64所述的药物组合物，其中所述代谢物是脂质。

70.根据权利要求69所述的药物组合物，其中所述脂质包括磷脂酰乙醇胺36:2、磷脂酰胆碱37:0、磷脂酰胆碱37:2、磷脂酰胆碱38:2、磷脂酰胆碱(18:2(9Z,12Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺14:0/20:1、磷脂酰乙醇胺22:1/14:1、磷脂酰乙醇胺36:2或8-酮棕榈酸。

71.根据权利要求64所述的药物组合物，其中所述代谢物是肽。

72.根据权利要求71所述的药物组合物，其中所述肽包括Tyr-Leu-Arg。

73.根据权利要求64所述的药物组合物，其中所述代谢物是糖。

74.根据权利要求73所述的药物组合物，其中所述糖包括麦芽五糖。

75.根据权利要求64所述的药物组合物，其中所述代谢物是核苷酸。

76.根据权利要求75所述的药物组合物，其中所述核苷酸包括2'-脱氧鸟苷5'-单磷酸。

77.根据权利要求64所述的药物组合物，其中所述组合物是局部、直肠或口服剂型。

78.根据权利要求77所述的药物组合物，其中所述局部剂型是液体、乳膏、凝胶或泡沫。

79.根据权利要求64所述的药物组合物，其进一步包含活细菌的混合物，其中该混合物包含：来源于没有皮肤菌群失调的第二受试者的至少一种革兰氏阴性细菌菌株；和来源于没有皮肤菌群失调的第二受试者的至少一种革兰氏阳性细菌菌株，其中所述至少一种革兰氏阴性细菌菌株和所述至少一种革兰氏阳性细菌菌株以足以治疗有需要的受试者中的皮肤菌群失调的量存在。

80.一种治疗皮肤菌群失调的方法，其包括：向有需要的受试者施用权利要求64至79中任一项的药物组合物。

81.根据权利要求80所述的方法，其中所述受试者患有湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹、银屑病、白癜风、皮炎、特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻或痤疮。

82.根据权利要求80所述的方法，其中所述药物组合物经局部、口服或直肠施用。

83.根据权利要求82所述的方法，其中所述药物组合物通过喷雾局部施用。

84.根据权利要求80所述的方法，其中所述药物组合物每周至少两次施用于所述受试者。

85.根据权利要求80所述的方法，其中所述药物组合物在一周中每隔一天施用于所述受试者。

86.根据权利要求80所述的方法，其中所述药物组合物每天一次施用于所述受试者。

87.根据权利要求80所述的方法，其中所述受试者是成年人。

88.根据权利要求80所述的方法，其中所述受试者是儿童。

89.根据权利要求80所述的方法，其中所述受试者是婴儿。

90.一种药物组合物，其包含：

91.根据权利要求90所述的药物组合物，其中所述玫瑰单胞菌属的种是粘膜玫瑰单胞菌。

92.根据权利要求90所述的药物组合物，其中所述假单胞菌属的种是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。

93.根据权利要求90所述的药物组合物，其中所述受试者患有湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹、银屑病、白癜风、皮炎、特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻或痤疮。

94.根据权利要求90所述的药物组合物，其中所述代谢物是N4-乙酰基氨基丁醛、5-乙基十五碳烷-2,4-二酮、蓖麻油酸甲酯、醋酸群勃龙或N-(2-羟乙基)-11(12)-环氧-5Z,8Z,14Z-二十碳三烯酰胺。

95.根据权利要求90所述的药物组合物，其中所述代谢物是脂质。

96.根据权利要求95所述的药物组合物，其中所述脂质包括磷脂酰乙醇胺36:2、磷脂酰胆碱37:0、磷脂酰胆碱37:2、磷脂酰胆碱38:2、磷脂酰胆碱(18:2(9Z,12Z)/18:0)、磷脂酰乙醇胺14:0/20:1、磷脂酰乙醇胺22:1/14:1、磷脂酰乙醇胺36:2或8-酮棕榈酸。

97.根据权利要求90所述的药物组合物，其中所述代谢物是肽。

98.根据权利要求97所述的药物组合物，其中所述肽包括Tyr-Leu-Arg。

99.根据权利要求90所述的药物组合物，其中所述代谢物是糖。

100.根据权利要求99所述的药物组合物，其中所述糖包括麦芽五糖。

101.根据权利要求90所述的药物组合物，其中所述代谢物是核苷酸。

102.根据权利要求101所述的药物组合物，其中所述核苷酸包括2’-脱氧鸟苷5’-单磷酸。

103.根据权利要求90所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂是微生物、钙依赖磷酸酶抑制剂、抗体、小分子或类固醇。

104.根据权利要求103所述的药物组合物，其中所述微生物是革兰氏阴性细菌。

105.根据权利要求104所述的药物组合物，其中所述革兰氏阴性细菌包括玫瑰单胞菌属细菌。

106.根据权利要求105所述的药物组合物，其中所述玫瑰单胞菌属细菌是粘膜玫瑰单胞菌。

107.根据权利要求104所述的药物组合物，其中所述革兰氏阴性细菌包括假单胞菌属细菌。

108.根据权利要求107所述的药物组合物，其中所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌、浅黄假单胞菌或栖稻假单胞菌。

109.根据权利要求90至108中任一项所述的药物组合物，其中所述革兰氏阴性细菌以10³至10¹²个菌落形成单位的量存在。

110.根据权利要求90所述的药物组合物，其中所述组合物是局部、直肠或口服剂型。

111.根据权利要求110所述的药物组合物，其中所述局部剂型是液体、乳膏、凝胶或泡沫。

112.根据权利要求90所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂包含：来源于没有皮肤菌群失调的第二受试者的至少一种革兰氏阴性细菌菌株；和来源于没有皮肤菌群失调的第二受试者的至少一种革兰氏阳性细菌菌株，其中所述至少一种革兰氏阴性细菌菌株和所述至少一种革兰氏阳性细菌菌株以足以治疗有需要的受试者中的皮肤菌群失调的量存在。

113.一种治疗皮肤菌群失调的方法，其包括：向有需要的受试者施用权利要求90至112中任一项的药物组合物。

114.根据权利要求113所述的方法，其中所述受试者患有湿疹、变应性湿疹、屈部湿疹、婴儿湿疹、钱币状湿疹、盘状狼疮、Besnier痒疹、银屑病、白癜风、皮炎、特应性皮炎、口周皮炎、神经性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻或痤疮。

115.根据权利要求113所述的方法，其中所述药物组合物经局部、口服或直肠施用。

116.根据权利要求115所述的方法，其中所述药物组合物通过喷雾局部施用。

117.根据权利要求113所述的方法，其中所述药物组合物每周至少两次施用于所述受试者。

118.根据权利要求113所述的方法，其中所述药物组合物在一周中每隔一天施用于所述受试者。

119.根据权利要求113所述的方法，其中所述药物组合物每天一次施用于所述受试者。

120.根据权利要求113所述的方法，其中所述受试者是成年人。

121.根据权利要求113所述的方法，其中所述受试者是儿童。

122.根据权利要求113所述的方法，其中所述受试者是婴儿。

123.根据上述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌细菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的核酸序列。

124.根据权利要求123所述的药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3的核酸序列。

125.根据权利要求123所述的药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株包含分离株RM-A、RM-B或RM-C。

126.根据权利要求123所述的药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株是分离株RM-A、RM-B或RM-C。

127.根据权利要求123所述的药物组合物，其中所述至少一种粘膜玫瑰单胞菌菌株由分离株RM-A、RM-B和RM-C组成。