KR20210013080A - 피부 병태의 치료를 위한 조성물 - Google Patents

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KR20210013080A
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폴 와그너
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포르테 서브시디어리, 인크.
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Abstract

미생물불균형(dysbiosis)과 관련된 피부 질환의 치료 방법 및 조성물이 본원에 기재되어 있다. 대상체에서 이상조절된 미생물총의 치료를 위한 대사물질의 용도 또한 본원에 기재되어 있다. 이러한 대사물질은 피부의 미생물불균형을 가진 대상체의 피부에 비해 건강한 대상체의 피부에 더 높은 존재도로 존재하는 미생물에 의해 생성될 수 있다. 추가로, 본원에 의해 제공된 조성물 및 방법은 조합 요법의 부분으로서 대사물질의 용도를 기술한다.

Description

피부 병태의 치료를 위한 조성물
교차참조
본원은 2018년 5월 11일에 출원된 미국 가출원 제62/670,341호 및 2018년 7월 26일에 출원된 미국 가출원 제62/703,737호의 이익을 주장하고, 이 출원들은 둘 다 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
서열목록
본원은 EFS-Web을 통해 ASCII 포맷으로 제출됨으로써, 전체적으로 참고로 포함된 서열목록을 함유한다. 2019년 4월 22일에 생성된 상기 ASCII 사본은 명칭이 53654-704_601_SL.txt이고 크기가 2,122 바이트이다.
피부 마이크로바이옴(microbiome)의 미생물불균형(dysbiosis)은 피부 장벽이 파괴되고 파괴 부위에서 염증도 증가될 수 있는 다양한 질환들과 관련되어 있다. 예를 들면, 아토피성 피부염의 경우, 건강한 대상체의 피부 마이크로바이옴은 아토피성 피부염 대상체의 피부 마이크로바이옴과 유의미하게 상이하다. 아토피성 피부염의 증상은 종종 공생균 다양성의 상실에 기인한다. 미생물총 기능이상도 아토피성 피부염 병리의 특징이다. 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 과다성장 및 감염은 면역 불균형 및 좋지 않은 장벽 기능의 기여자 및 결과이다. 스타필로코커스 아우레우스의 성장을 감소시키는 항생제 치료는 아토피성 피부염 증상을 개선할 수 있으나, 종종 기저 병리를 정상화할 수 없다. 따라서, 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 개선된 치료 요법이 필요하다.
본원은 피부 미생물불균형의 감소를 필요로 하는 대상체에서 피부 미생물불균형을 감소시키기에 충분한 양으로 존재하고, 피부 미생물불균형을 가진 대상체의 피부에 있는 그람 음성 세균 종의 존재도에 비해 피부 미생물불균형을 갖지 않은 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종으로부터 생성된 대사물질; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본원은 그람 음성 세균 종이 로세오모나스(Roseomonas) 속 세균을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 본원은 로세오모나스 속 세균이 로세오모나스 뮤코사(Roseomonas mucosa)인 조성물도 제공한다. 본원은 그람 음성 세균 종이 슈도모나스(Pseudomonas) 속 세균을 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 슈도모나스 속 세균이 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 루테올라(Pseudomonas luteola) 또는 슈도모나스 오리지하비탄스(Pseudomonas oryzihabitans)인 조성물도 제공한다. 본원은 대상체가 아토피성 피부염, 주사(rosacea) 또는 건선을 가진 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 대사물질이 N4-아세틸아미노부탄알, 5-에틸펜타데칸-2,4-디온, 리시놀레산 메틸 에스테르, 트렌볼론 아세테이트, 또는 N-(2-하이드록시에틸)-11(12)-에폭시-5Z,8Z,14Z-에이코사트리엔아미드인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 대사물질이 지질인 조성물을 제공한다. 본원은 지질이 포스파티딜에탄올아민 36:2, 포스파티딜콜린 37:0, 포스파티딜콜린 37:2, 포스파티딜콜린 38:2, 포스파티딜콜린(18:2(9Z,12Z)/18:0), 포스파티딜에탄올아민 14:0/20:1, 포스파티딜에탄올아민 22:1/14:1, 포스파티딜에탄올아민 36:2 또는 8-케토 팔미트산을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 본원은 대사물질이 펩타이드인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 펩타이드가 Tyr-Leu-Arg을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 대사물질이 당인 조성물을 제공한다. 본원은 당이 말토펜타오스를 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 본원은 대사물질이 뉴클레오타이드인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 뉴클레오타이드가 2'-데옥시구아노신 5'-모노포스페이트를 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 아토피성 피부염을 가진 대상체의 피부에 있는 동일한 또는 상이한 그람 음성 세균 종들의 존재도에 비해 아토피성 피부염을 갖지 않은 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종들로부터 생성된 복수의 상이한 대사물질들을 포함하는 조성물을 제공한다. 본원은 국소, 직장 또는 경구 제형으로 존재하는 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 국소 제형이 액체, 크림, 겔 또는 폼(foam)인 조성물도 제공한다. 본원은 피부 미생물불균형을 치료하는 방법으로서, 본원에 의해 제공된 약학 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 추가로, 본원은 약학 조성물을 국소, 경구 또는 직장 투여하는 것인 방법을 제공한다. 본원은 약학 조성물을 분무로 국소 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 주당 적어도 2회 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 1주에 걸쳐 이틀마다 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 하루에 1회 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 대상체가 성인인 방법도 제공한다. 본원은 대상체가 소아(child)인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 대상체가 유아(infant)인 방법도 제공한다. 추가로, 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 세균 균주가 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C를 포함하는 것인 약학 조성물도 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C인 약학 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 및 RM-C로 구성된 것인 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본원은 아토피성 피부염의 감소를 필요로 하는 대상체에서 아토피성 피부염을 감소시키기에 충분한 양으로 존재하고, 아토피성 피부염을 가진 대상체의 피부에 있는 그람 음성 세균 종의 존재도에 비해 아토피성 피부염을 갖지 않은 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종으로부터 생성된 대사물질; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 추가로, 본원은 그람 음성 세균 종이 로세오모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물을 제공한다. 본원은 로세오모나스 속 세균이 로세오모나스 뮤코사인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 그람 음성 세균 종이 슈도모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 슈도모나스 속 세균이 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 조성물도 제공한다. 본원은 대사물질이 N4-아세틸아미노부탄알, 5-에틸펜타데칸-2,4-디온, 리시놀레산 메틸 에스테르, 트렌볼론 아세테이트 또는 N-(2-하이드록시에틸)-11(12)-에폭시-5Z,8Z,14Z-에이코사트리엔아미드인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 대사물질이 지질인 조성물도 제공한다. 본원은 지질이 포스파티딜에탄올아민 36:2, 포스파티딜콜린 37:0, 포스파티딜콜린 37:2, 포스파티딜콜린 38:2, 포스파티딜콜린(18:2(9Z,12Z)/18:0), 포스파티딜에탄올아민 14:0/20:1, 포스파티딜에탄올아민 22:1/14:1, 포스파티딜에탄올아민 36:2, 또는 8-케토 팔미트산을 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 대사물질이 펩타이드인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 펩타이드가 Tyr-Leu-Arg을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 대사물질이 당인 조성물을 제공한다. 본원은 당이 말토펜타오스를 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 대사물질이 뉴클레오타이드인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 뉴클레오타이드가 2'-데옥시구아노신 5'-모노포스페이트를 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 아토피성 피부염을 가진 대상체의 피부에 있는 동일한 또는 상이한 그람 음성 세균 종들의 존재도에 비해 아토피성 피부염을 갖지 않은 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종들로부터 생성된 복수의 상이한 대사물질들을 포함하는 조성물을 제공한다. 본원은 국소, 직장 또는 경구 제형으로 존재하는 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 국소 제형이 액체, 크림, 겔 또는 폼인 조성물도 제공한다. 본원은 아토피성 피부염을 치료하는 방법으로서, 본원에 의해 제공된 약학 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 추가로, 본원은 약학 조성물을 국소, 경구 또는 직장 투여하는 것인 방법을 제공한다. 본원은 약학 조성물을 분무로 국소 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 주당 적어도 2회 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 1주에 걸쳐 이틀마다 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 하루에 1회 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 대상체가 성인인 방법도 제공한다. 본원은 대상체가 소아인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 대상체가 유아인 방법도 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 세균 균주가 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물도 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C를 포함하는 것인 약학 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C인 약학 조성물도 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 및 RM-C로 구성된 것인 약학 조성물도 제공한다.
본원은 피부 미생물불균형을 가진 대상체의 피부에 있는 그람 음성 세균 종의 존재도에 비해 피부 미생물불균형을 갖지 않은 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종으로부터 생성된 대사물질인 제1 치료제; 및 제2 치료제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 제1 치료제가 피부 미생물불균형의 치료에 있어서 제2 치료제를 향상시키는 양으로 존재하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 본원은 그람 음성 세균 종이 로세오모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 로세오모나스 속 세균이 로세오모나스 뮤코사인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 그람 음성 세균 종이 슈도모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물을 제공한다. 본원은 슈도모나스 속 세균이 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 조성물도 제공한다. 본원은 대상체가 아토피성 피부염, 주사 또는 건선을 가진 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 대사물질이 N4-아세틸아미노부탄알, 5-에틸펜타데칸-2,4-디온, 리시놀레산 메틸 에스테르, 트렌볼론 아세테이트 또는 N-(2-하이드록시에틸)-11(12)-에폭시-5Z,8Z,14Z-에이코사트리엔아미드인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 대사물질이 지질인 조성물을 제공한다. 본원은 지질이 포스파티딜에탄올아민 36:2, 포스파티딜콜린 37:0, 포스파티딜콜린 37:2, 포스파티딜콜린 38:2, 포스파티딜콜린(18:2(9Z,12Z)/18:0), 포스파티딜에탄올아민 14:0/20:1, 포스파티딜에탄올아민 22:1/14:1, 포스파티딜에탄올아민 36:2 또는 8-케토 팔미트산을 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 대사물질이 펩타이드인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 펩타이드가 Tyr-Leu-Arg을 포함하는 것인 조성물을 제공한다. 본원은 대사물질이 당인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 당이 말토펜타오스를 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 본원은 대사물질이 뉴클레오타이드인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 뉴클레오타이드가 2'-데옥시구아노신 5'-모노포스페이트를 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 아토피성 피부염을 가진 대상체의 피부에 있는 동일한 또는 상이한 그람 음성 세균 종들의 존재도에 비해 아토피성 피부염을 갖지 않은 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종들로부터 생성된 복수의 상이한 대사물질들을 포함하는 조성물을 제공한다. 추가로, 본원은 제2 치료제가 미생물, 칼시뉴린 억제제, 항체, 소분자 또는 스테로이드인 조성물을 제공한다. 본원은 미생물이 그람 음성 세균 종인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 그람 음성 세균 종이 로세오모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 본원은 로세오모나스 속 세균이 로세오모나스 뮤코사인 조성물을 추가로 제공한다. 추가로, 본원은 그람 음성 세균 종이 슈도모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물을 제공한다. 본원은 슈도모나스 속 세균이 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 그람 음성 세균이 103 내지 1012 콜로니 형성 유닛의 양으로 존재하는 것인 조성물을 제공한다. 본원은 국소, 직장 또는 경구 제형으로 존재하는 조성물도 제공한다. 본원은 국소 제형이 액체, 크림, 겔 또는 폼인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 피부 미생물불균형을 치료하는 방법으로서, 본원에 의해 제공된 약학 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 추가로, 본원은 약학 조성물을 국소, 경구 또는 직장 투여하는 것인 방법을 제공한다. 본원은 약학 조성물을 분무로 국소 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 주당 적어도 2회 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 1주에 걸쳐 이틀마다 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 하루에 1회 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 대상체가 성인인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 대상체가 소아인 방법도 제공한다. 본원은 대상체가 유아인 방법도 제공한다. 추가로, 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 세균 균주가 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물을 추가로 제공한다. 추가로, 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C를 포함하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C인 약학 조성물도 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 및 RM-C로 구성된 것인 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본원은 아토피성 피부염을 가진 대상체의 피부에 있는 그람 음성 세균 종의 존재도에 비해 아토피성 피부염을 갖지 않은 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종으로부터 생성된 대사물질인 제1 치료제; 및 제2 치료제를 포함하는 약학 조성물로서, 제1 치료제가 아토피성 피부염의 치료에 있어서 제2 치료제를 향상시키는 양으로 존재하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 추가로, 본원은 그람 음성 세균 종이 로세오모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물을 제공한다. 본원은 로세오모나스 속 세균이 로세오모나스 뮤코사인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 그람 음성 세균 종이 슈도모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 슈도모나스 속 세균이 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 조성물을 제공한다. 본원은 대사물질이 N4-아세틸아미노부탄알, 5-에틸펜타데칸-2,4-디온, 리시놀레산 메틸 에스테르, 트렌볼론 아세테이트 또는 N-(2-하이드록시에틸)-11(12)-에폭시-5Z,8Z,14Z-에이코사트리엔아미드인 조성물도 제공한다. 본원은 대사물질이 지질인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 지질이 포스파티딜에탄올아민 36:2, 포스파티딜콜린 37:0, 포스파티딜콜린 37:2, 포스파티딜콜린 38:2, 포스파티딜콜린(18:2(9Z,12Z)/18:0), 포스파티딜에탄올아민 14:0/20:1, 포스파티딜에탄올아민 22:1/14:1, 포스파티딜에탄올아민 36:2 또는 8-케토 팔미트산을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 대사물질이 펩타이드인 조성물을 제공한다. 본원은 펩타이드가 Tyr-Leu-Arg을 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 대사물질이 당인 조성물도 제공한다. 본원은 당이 말토펜타오스를 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 대사물질이 뉴클레오타이드인 조성물을 제공한다. 본원은 뉴클레오타이드가 2'-데옥시구아노신 5'-모노포스페이트를 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 추가로, 본원은 아토피성 피부염을 가진 대상체의 피부에 있는 동일한 또는 상이한 그람 음성 세균 종들의 존재도에 비해 아토피성 피부염을 갖지 않은 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종들로부터 생성된 복수의 상이한 대사물질들을 포함하는 조성물을 제공한다. 본원은 제2 치료제가 미생물, 칼시뉴린 억제제, 항체, 소분자 또는 스테로이드인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 미생물이 그람 음성 세균 종인 조성물도 제공한다. 본원은 그람 음성 세균 종이 로세오모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 로세오모나스 속 세균이 로세오모나스 뮤코사인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 그람 음성 세균 종이 슈도모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 슈도모나스 속 세균이 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 조성물을 제공한다. 본원은 그람 음성 세균이 103 내지 1012 콜로니 형성 유닛의 양으로 존재하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 국소, 직장 또는 경구 제형으로 존재하는 조성물을 제공한다. 본원은 국소 제형이 액체, 크림, 겔 또는 폼인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 아토피성 피부염을 치료하는 방법으로서, 본원에 의해 제공된 약학 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본원은 약학 조성물을 국소, 경구 또는 직장 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 분무로 국소 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 추가로, 본원은 약학 조성물을 대상체에게 주당 적어도 2회 투여하는 것인 방법을 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 1주에 걸쳐 이틀마다 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 하루에 1회 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 대상체가 성인인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 대상체가 소아인 방법도 제공한다. 본원은 대상체가 유아인 방법도 제공한다. 추가로, 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 세균 균주가 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물을 추가로 제공한다. 추가로, 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C를 포함하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C인 약학 조성물도 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 및 RM-C로 구성된 것인 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본원은 피부 미생물불균형의 감소를 필요로 하는 대상체에서 피부 미생물불균형을 감소시키기에 충분한 양으로 존재하고, 피부 미생물불균형을 가진 대상체의 피부에 있는 로세오모나스 종 또는 슈도모나스 종의 존재도에 비해 피부 미생물불균형을 갖지 않은 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종으로부터 생성된 대사물질; 및 제2 치료제를 포함하는 약학 조성물로서, 제1 치료제가 피부 미생물불균형의 치료에 있어서 제2 치료제를 향상시키는 양으로 존재하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 추가로, 본원은 로세오모나스 종이 로세오모나스 뮤코사인 조성물을 제공한다. 본원은 슈도모나스 종이 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 조성물도 제공한다. 본원은 대상체가 아토피성 피부염, 주사 또는 건선을 가진 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 대사물질이 N4-아세틸아미노부탄알, 5-에틸펜타데칸-2,4-디온, 리시놀레산 메틸 에스테르, 트렌볼론 아세테이트 또는 N-(2-하이드록시에틸)-11(12)-에폭시-5Z,8Z,14Z-에이코사트리엔아미드인 조성물도 제공한다. 본원은 대사물질이 지질인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 지질이 포스파티딜에탄올아민 36:2, 포스파티딜콜린 37:0, 포스파티딜콜린 37:2, 포스파티딜콜린 38:2, 포스파티딜콜린(18:2(9Z,12Z)/18:0), 포스파티딜에탄올아민 14:0/20:1, 포스파티딜에탄올아민 22:1/14:1, 포스파티딜에탄올아민 36:2 또는 8-케토 팔미트산을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 대사물질이 펩타이드인 조성물을 제공한다. 본원은 펩타이드가 Tyr-Leu-Arg을 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 대사물질이 당인 조성물도 제공한다. 본원은 당이 말토펜타오스를 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 대사물질이 뉴클레오타이드인 조성물을 제공한다. 본원은 뉴클레오타이드가 2'-데옥시구아노신 5'-모노포스페이트를 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 제2 치료제가 미생물, 칼시뉴린 억제제, 항체, 소분자 또는 스테로이드인 조성물도 제공한다. 본원은 미생물이 그람 음성 세균인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 그람 음성 세균이 로세오모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 본원은 로세오모나스 속 세균이 로세오모나스 뮤코사인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 그람 음성 세균 종이 슈도모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 슈도모나스 속 세균이 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 조성물을 제공한다. 본원은 그람 음성 세균이 103 내지 1012 콜로니 형성 유닛의 양으로 존재하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 국소, 직장 또는 경구 제형으로 존재하는 약학 조성물도 제공한다. 본원은 국소 제형이 액체, 크림, 겔 또는 폼인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 피부 미생물불균형을 치료하는 방법으로서, 본원에 의해 제공된 약학 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본원은 대상체가 아토피성 피부염, 주사 또는 건선을 가진 것인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 약학 조성물을 국소, 경구 또는 직장 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 분무로 국소 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 추가로, 본원은 약학 조성물을 대상체에게 주당 적어도 2회 투여하는 것인 방법을 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 1주에 걸쳐 이틀마다 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 하루에 1회 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 대상체가 성인인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 대상체가 소아인 방법도 제공한다. 본원은 대상체가 유아인 방법도 제공한다. 추가로, 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 세균 균주가 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물을 추가로 제공한다. 추가로, 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C를 포함하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C인 약학 조성물도 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 및 RM-C로 구성된 것인 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본원은 아토피성 피부염의 감소를 필요로 하는 대상체에서 아토피성 피부염을 감소시키기에 충분한 양으로 존재하고, 아토피성 피부염을 가진 대상체의 피부에 있는 로세오모나스 종 또는 슈도모나스 종의 존재도에 비해 아토피성 피부염을 갖지 않은 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종으로부터 생성된 대사물질; 및 제2 치료제를 포함하는 약학 조성물로서, 제1 치료제가 피부 미생물불균형의 치료에 있어서 제2 치료제를 향상시키는 양으로 존재하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 추가로, 본원은 로세오모나스 종이 로세오모나스 뮤코사인 조성물을 제공한다. 본원은 슈도모나스 종이 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 조성물도 제공한다. 본원은 대사물질이 N4-아세틸아미노부탄알, 5-에틸펜타데칸-2,4-디온, 리시놀레산 메틸 에스테르, 트렌볼론 아세테이트 또는 N-(2-하이드록시에틸)-11(12)-에폭시-5Z,8Z,14Z-에이코사트리엔아미드인 조성물도 제공한다. 본원은 대사물질이 지질인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 지질이 포스파티딜에탄올아민 36:2, 포스파티딜콜린 37:0, 포스파티딜콜린 37:2, 포스파티딜콜린 38:2, 포스파티딜콜린(18:2(9Z,12Z)/18:0), 포스파티딜에탄올아민 14:0/20:1, 포스파티딜에탄올아민 22:1/14:1, 포스파티딜에탄올아민 36:2 또는 8-케토 팔미트산을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 대사물질이 펩타이드인 조성물을 제공한다. 본원은 펩타이드가 Tyr-Leu-Arg을 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 대사물질이 당인 조성물도 제공한다. 본원은 당이 말토펜타오스를 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 대사물질이 뉴클레오타이드인 조성물을 제공한다. 본원은 뉴클레오타이드가 2'-데옥시구아노신 5'-모노포스페이트를 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 제2 치료제가 미생물, 칼시뉴린 억제제, 항체, 소분자 또는 스테로이드인 조성물도 제공한다. 본원은 미생물이 그람 음성 세균인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 그람 음성 세균이 로세오모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 본원은 로세오모나스 속 세균이 로세오모나스 뮤코사인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 그람 음성 세균 종이 슈도모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 슈도모나스 속 세균이 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 조성물을 제공한다. 본원은 그람 음성 세균이 103 내지 1012 콜로니 형성 유닛의 양으로 존재하는 것인 조성물도 제공한다. 본원은 국소, 직장 또는 경구 제형으로 존재하는 조성물도 제공한다. 본원은 국소 제형이 액체, 크림, 겔 또는 폼인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 아토피성 피부염을 치료하는 방법으로서, 본원에 의해 제공된 약학 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본원은 약학 조성물을 국소, 경구 또는 직장 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 분무로 국소 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 추가로, 본원은 약학 조성물을 대상체에게 주당 적어도 2회 투여하는 것인 방법을 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 1주에 걸쳐 이틀마다 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 하루에 1회 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 대상체가 성인인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 대상체가 소아인 방법도 제공한다. 본원은 대상체가 유아인 방법도 제공한다. 추가로, 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 세균 균주가 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물을 추가로 제공한다. 추가로, 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C를 포함하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C인 약학 조성물도 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 및 RM-C로 구성된 것인 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본원은 피부 미생물불균형을 가진 대상체의 피부에 있는 로세오모나스 종 또는 슈도모나스 종의 존재도에 비해 피부 미생물불균형을 갖지 않은 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종으로부터 생성된 대사물질인 제1 치료제; 및 제2 치료제를 포함하는 약학 조성물로서, 제1 치료제가 피부 미생물불균형의 치료에 있어서 제2 치료제를 향상시키는 양으로 존재하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 추가로, 본원은 로세오모나스 종이 로세오모나스 뮤코사인 조성물을 제공한다. 본원은 슈도모나스 종이 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 조성물도 제공한다. 본원은 대상체가 아토피성 피부염, 주사 또는 건선을 가진 것인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 대사물질이 N4-아세틸아미노부탄알, 5-에틸펜타데칸-2,4-디온, 리시놀레산 메틸 에스테르, 트렌볼론 아세테이트 또는 N-(2-하이드록시에틸)-11(12)-에폭시-5Z,8Z,14Z-에이코사트리엔아미드인 조성물도 제공한다. 본원은 대사물질이 지질인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 지질이 포스파티딜에탄올아민 36:2, 포스파티딜콜린 37:0, 포스파티딜콜린 37:2, 포스파티딜콜린 38:2, 포스파티딜콜린(18:2(9Z,12Z)/18:0), 포스파티딜에탄올아민 14:0/20:1, 포스파티딜에탄올아민 22:1/14:1, 포스파티딜에탄올아민 36:2 또는 8-케토 팔미트산을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 대사물질이 펩타이드인 조성물을 제공한다. 본원은 펩타이드가 Tyr-Leu-Arg을 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 대사물질이 당인 조성물도 제공한다. 본원은 당이 말토펜타오스를 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 대사물질이 뉴클레오타이드인 조성물을 제공한다. 본원은 뉴클레오타이드가 2'-데옥시구아노신 5'-모노포스페이트를 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 제2 치료제가 미생물, 칼시뉴린 억제제, 항체, 소분자 또는 스테로이드인 조성물도 제공한다. 본원은 미생물이 그람 음성 세균인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 그람 음성 세균이 로세오모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 본원은 로세오모나스 속 세균이 로세오모나스 뮤코사인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 그람 음성 세균 종이 슈도모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 슈도모나스 속 세균이 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 조성물을 제공한다. 본원은 그람 음성 세균이 103 내지 1012 콜로니 형성 유닛의 양으로 존재하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 국소, 직장 또는 경구 제형으로 존재하는 약학 조성물도 제공한다. 본원은 국소 제형이 액체, 크림, 겔 또는 폼인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 아토피성 피부염을 치료하는 방법으로서, 본원에 의해 제공된 약학 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본원은 약학 조성물을 국소, 경구 또는 직장 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 분무로 국소 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 추가로, 본원은 약학 조성물을 대상체에게 주당 적어도 2회 투여하는 것인 방법을 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 1주에 걸쳐 이틀마다 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 하루에 1회 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 대상체가 성인인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 대상체가 소아인 방법도 제공한다. 본원은 대상체가 유아인 방법도 제공한다. 추가로, 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 세균 균주가 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물을 추가로 제공한다. 추가로, 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C를 포함하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C인 약학 조성물도 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 및 RM-C로 구성된 것인 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본원은 아토피성 피부염을 가진 대상체의 피부에 있는 로세오모나스 종 또는 슈도모나스 종의 존재도에 비해 아토피성 피부염을 갖지 않은 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종으로부터 생성된 대사물질인 제1 치료제; 및 제2 치료제를 포함하는 약학 조성물로서, 제1 치료제가 아토피성 피부염의 치료에 있어서 제2 치료제를 향상시키는 양으로 존재하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 추가로, 본원은 로세오모나스 종이 로세오모나스 뮤코사인 조성물을 제공한다. 본원은 슈도모나스 종이 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 조성물도 제공한다. 본원은 대사물질이 N4-아세틸아미노부탄알, 5-에틸펜타데칸-2,4-디온, 리시놀레산 메틸 에스테르, 트렌볼론 아세테이트 또는 N-(2-하이드록시에틸)-11(12)-에폭시-5Z,8Z,14Z-에이코사트리엔아미드인 조성물도 제공한다. 본원은 대사물질이 지질인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 지질이 포스파티딜에탄올아민 36:2, 포스파티딜콜린 37:0, 포스파티딜콜린 37:2, 포스파티딜콜린 38:2, 포스파티딜콜린(18:2(9Z,12Z)/18:0), 포스파티딜에탄올아민 14:0/20:1, 포스파티딜에탄올아민 22:1/14:1, 포스파티딜에탄올아민 36:2 또는 8-케토 팔미트산을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 대사물질이 펩타이드인 조성물을 제공한다. 본원은 펩타이드가 Tyr-Leu-Arg을 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 대사물질이 당인 조성물도 제공한다. 본원은 당이 말토펜타오스를 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 대사물질이 뉴클레오타이드인 조성물을 제공한다. 본원은 뉴클레오타이드가 2'-데옥시구아노신 5'-모노포스페이트를 포함하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 제2 치료제가 미생물, 칼시뉴린 억제제, 항체, 소분자 또는 스테로이드인 조성물도 제공한다. 본원은 미생물이 그람 음성 세균인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 그람 음성 세균이 로세오모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 본원은 로세오모나스 속 세균이 로세오모나스 뮤코사인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 그람 음성 세균 종이 슈도모나스 속 세균을 포함하는 것인 조성물도 제공한다. 추가로, 본원은 슈도모나스 속 세균이 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 조성물을 제공한다. 본원은 그람 음성 세균이 103 내지 1012 콜로니 형성 유닛으로 존재하는 것인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 국소, 직장 또는 경구 제형으로 존재하는 조성물도 제공한다. 본원은 국소 제형이 액체, 크림, 겔 또는 폼인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 아토피성 피부염을 치료하는 방법으로서, 본원에 의해 제공된 약학 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본원은 약학 조성물을 국소, 경구 또는 직장 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 분무로 국소 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 추가로, 본원은 약학 조성물을 대상체에게 주당 적어도 2회 투여하는 것인 방법을 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 1주에 걸쳐 이틀마다 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 하루에 1회 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 대상체가 성인인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 대상체가 소아인 방법도 제공한다. 본원은 대상체가 유아인 방법도 제공한다. 추가로, 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 세균 균주가 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물을 추가로 제공한다. 추가로, 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C를 포함하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C인 약학 조성물도 제공한다. 본원은 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주가 분리주 RM-A, RM-B 및 RM-C로 구성된 것인 약학 조성물을 추가로 제공한다.
도 1A는 국소 투여 또는 경구 투여를 통한 세균을 위한 투여 경로, 및 국소 투여를 통한 대사물질을 위한 투여 경로를 도시한다.
도 1B는 직장 투여를 통한 세균을 위한 투여 경로를 도시한다.
본원은 피부 미생물불균형과 관련된 질환을 갖지 않은 대상체로부터의 세균에 의해 생성된 대사물질을 투여함으로써 피부 미생물불균형과 관련된 질환을 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 조성물 및 방법은 피부 미생물불균형과 관련된 질환의 치료를 위해 추가 치료제를 추가로 포함할 수 있고, 이때 상기 대사물질의 존재는 상기 추가 치료제의 치료 효과를 향상시킨다. (1) 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료를 위한 미생물; (2) 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료를 위한 대사물질; (3) 조합 요법; (4) 치료적 적용; (5) 제형; 및 (6) 투여 일정이 본원에 기재되어 있다.
본원은 피부 미생물불균형과 관련된 질환을 가진 대상체로부터의 세균에 의한 대사물질의 생성에 비해 피부 미생물불균형과 관련된 질환을 갖지 않은 대상체로부터의 세균에 의해 더 많이 생성되는 대사물질; 살아있는 세균의 혼합물을 포함하는, 국소 제형으로 존재하는 약학 조성물로서, 상기 혼합물이 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 갖지 않은 제1 기증자로부터 유래한 적어도 하나의 그람 음성 세균 균주; 및 임의적으로, 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 갖지 않은 제2 기증자로부터 유래한 적어도 하나의 그람 양성 세균 균주를 포함하고, 상기 적어도 하나의 그람 음성 세균 균주 및 임의적으로 상기 적어도 하나의 그람 양성 세균 균주가 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 피부 질환의 치료에 충분한 양으로 존재하는 것인 약학 조성물을 제공한다. 추가로, 본원은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본원은 미생물불균형과 관련된 피부 질환이 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진(infantile eczema), 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 피부염, 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염, 지루성 피부염, 주사 또는 여드름인 조성물을 추가로 제공한다. 본원은 적어도 하나의 그람 음성 세균 균주가 슈도모나스, 판토에아(Pantoea), 모락셀라(Moraxella), 로세오모나스, 또는 비트레오스실라(Vitreoscilla) 속의 균주인 조성물도 제공한다. 본원은 적어도 하나의 그람 음성 세균 균주가 로세오모나스 뮤코사, 슈도모나스 애루기노사 또는 모락셀라 오슬로엔시스(Moraxella osloensis)인 조성물을 추가로 제공한다. 추가로, 본원은 적어도 하나의 그람 양성 세균 균주가 스타필로코커스, 스트렙토코커스, 엔테로코커스, 코리네박테리움, 또는 프로피오니박테리움 속의 균주인 조성물을 제공한다. 본원은 적어도 하나의 그람 양성 세균 균주가 스타필로코커스 에피데르미스(Staphylococcus epidermis), 스타필로코커스 코니이(Staphylococcus cohnii) 또는 스타필로코커스 호미니스(Staphylococcus hominis)인 조성물도 제공한다. 본원은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 치료하는 방법으로서, 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료를 위해 본원에 기재된 약학 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 추가로, 본원은 미생물불균형과 관련된 피부 질환이 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진, 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 피부염, 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염, 지루성 피부염, 주사 또는 여드름인 방법을 제공한다. 본원은 약학 조성물을 국소 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 주당 적어도 2회 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 1주에 걸쳐 이틀마다 투여하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 약학 조성물을 대상체에게 하루에 1회 투여하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 추가로, 본원은 대상체가 성인인 방법을 제공한다. 본원은 대상체가 소아인 방법도 제공한다. 본원은 대상체가 유아인 방법을 추가로 제공한다.
본원은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 치료하는 방법으로서, 피부 미생물불균형과 관련된 질환을 갖지 않은 대상체로부터의 세균에 의해 생성된 대사물질 및 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 갖지 않은 기증자로부터 유래한 적어도 하나의 그람 음성 세균 종을 제공하는 단계; 및 적어도 하나의 그람 음성 세균 종을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 국소 투여하는 단계를 포함하고, 적어도 하나의 그람 음성 세균 종이 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료에 충분한 양으로 존재하고, 미생물불균형과 관련된 피부 질환이 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진, 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 주사 또는 여드름인 방법을 제공한다. 추가로, 본원은 적어도 하나의 그람 음성 세균 종이 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 가진 대상체로부터의 동일한 유형의 그람 음성 세균 종에 비해 감염 후 24시간 이내에 배양된 인간 포피 유래 일차 각질형성세포에서 데펜신(defensin) β4A, CYP27b1, 비타민 D 수용체, 카텔리시딘(cathelicidin) 또는 필라그린(filaggrin)의 mRNA 수준의 상대적 증가를 제공하는 것인 방법을 제공한다. 본원은 적어도 하나의 그람 음성 세균 종이 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 가진 대상체로부터의 동일한 유형의 그람 음성 세균 종과 함께 상기 적어도 하나의 그람 음성 세균 종을 마우스 귀에 공-감염시킨 후 24시간 이내에 스타필로코커스 아우레우스 성장의 상대적 증가 감소를 제공하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 적어도 하나의 그람 음성 세균 종이 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 가진 대상체로부터의 동일한 유형의 그람 음성 세균 종과 함께 상기 적어도 하나의 그람 음성 세균 종을 마우스 귀에 공-감염시킨 후 24시간 이내에 리소포스파티딜콜린의 상대적 증가를 제공하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 적어도 하나의 그람 음성 세균 종이 적어도 2개, 3개, 4개 또는 5개의 상이한 그람 음성 세균 균주들을 포함하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 갖지 않은 기증자로부터 유래한 적어도 하나의 그람 양성 세균 균주를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법도 제공한다. 일부 경우, 치료제들의 조합은 혼합물 중의 어느 한 작용제만을 투여하였을 때에 비해 향상된 치료 효과를 제공한다. 일부 경우, 그람 양성 세균 균주는 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 앓고 있는 대상체에서의 동일한 세균 종에 비해 증가된 상대적 존재도에 근거하여 선택된다. 일부 경우, 그람 양성 세균 종은 스타필로코커스, 스트렙토코커스, 엔테로코커스, 코리네박테리움 또는 프로피오니박테리움 속 내의 하나 이상의 종이다. 일부 경우, 스타필로코커스 종은 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 헤모라이티커스(Staphylococcus hemolyticus), 스타필로코커스 아우리쿨라리스(Staphylococcus auricularis), 스타필로코커스 와르네리(Staphylococcus warneri), 스타필로코커스 호미니스(Staphylococcus hominis), 스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 시뮬란스(Staphylococcus simulans), 스타필로코커스 스키우리(Staphylococcus sciuri), 스타필로코커스 캐피티스(Staphylococcus capitis), 스타필로코커스 사프로파이티커스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코커스 자일로시스(Staphylococcus xylosis), 스타필로코커스 코니이, 또는 스타필로코커스 렌터스(Staphylococcus lentus)이다. 일부 경우, 스트렙토코커스 종은 스트렙토코커스 보비스(Streptococcus bovis), 스트렙토코커스 아갈락태(Streptococcus agalactae), 스트렙토코커스 비리디안스(Streptococcus viridians), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 스트렙토코커스 살리바리우스(Streptococcus salivarius) 또는 스트렙토코커스 악시도미니무스(Streptococcus acidominimus)이다. 일부 경우, 엔테로코커스 종은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패시움(Enterococcus Faecium), 또는 엔테로코커스 갈리나리움(Enterococcus gallinarium)이다. 일부 경우, 코리네박테리움 종은 코리네박테리움 크세로시스(Corynebacterium xerosis) 또는 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum)이다. 일부 경우, 프로피오니박테리움 종은 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)이다. 일부 경우, 그람 음성 세균은 슈도모나스, 판토에아, 모락셀라, 로세오모나스, 비트레오스실라 또는 메틸로박테리아(Methylobacteria) 속의 종이다. 일부 경우, 로세오모나스 속 세균은 로세오모나스 애릴라타(Roseomonas aerilata), 로세오모나스 애로필라(Roseomonas aerophila), 로세오모나스 애스투아리이(Roseomonas aestuarii), 로세오모나스 알칼리테라에(Roseomonas alkaliterrae), 로세오모나스 아쿠아틱(Roseomonas aquatic), 로세오모나스 세르비칼리스(Roseomonas cervicalis), 로세오모나스 파우리애(Roseomonas fauriae), 로세오모나스 프리기다쿠애(Roseomonas frigidaquae), 로세오모나스 길라르디이(Roseomonas gilardii), 로세오모나스 라커스(Roseomonas lacus), 로세오모나스 루디푸에리티애(Roseomonas ludipueritiae), 로세오모나스 뮤코사, 로세오모나스 페쿠니애(Roseomonas pecuniae), 로세오모나스 리조스패래(Roseomonas rhizosphaerae), 로세오모나스 리구일로시(Roseomonas riguiloci), 로세오모나스 로세아(Roseomonas rosea), 로세오모나스 솔리(Roseomonas soli), 로세오모나스 스타그니(Roseomonas stagni), 로세오모나스 테라에(Roseomonas terrae) 또는 로세오모나스 비나세아(Roseomonas vinacea)이다. 일부 경우, 슈도모나스 속 세균은 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스이다. 일부 경우, 판토에아 속 세균은 판토에아 셉티카(Pantoea septica)이다. 일부 경우, 모락셀라 속 세균은 모락셀라 오슬로엔시스이다. 일부 경우, 비트레오스실라 속 세균은 비트레오스실라 필리포르미스(Vitreoscilla filiformis), 비트레오스오실라 베기아토이데스(Vitreoscilla beggiatoides) 또는 비트레오스실라 베기아토이데스이다.
본원은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 치료하는 방법으로서, 피부 미생물불균형과 관련된 질환을 가진 대상체로부터의 세균에 의한 대사물질의 생성에 비해 피부 미생물불균형과 관련된 질환을 갖지 않은 대상체로부터의 세균에 의해 더 많이 생성되는 대사물질, 및 피부염을 갖지 않은 제1 기증자로부터 유래한 적어도 하나의 그람 음성 세균 종을 제공하는 단계; 피부염을 갖지 않은 제2 기증자로부터 유래한 적어도 하나의 그람 양성 세균 종을 제공하는 단계; 상기 적어도 하나의 그람 음성 세균 종 및 상기 적어도 하나의 그람 양성 세균 종을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 국소 투여하는 단계를 포함하고, 상기 적어도 하나의 그람 음성 세균 종 및 상기 적어도 하나의 그람 양성 세균 종이 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료에 충분한 양으로 존재하고, 미생물불균형과 관련된 피부 질환이 피부염인 방법을 제공한다. 본원은 피부염이 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염 또는 지루성 피부염인 방법을 추가로 제공한다. 추가로, 본원은 적어도 하나의 그람 음성 세균 종이 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 가진 대상체로부터의 동일한 유형의 그람 음성 세균 종에 비해 감염 후 24시간 이내에 배양된 인간 포피 유래 일차 각질형성세포에서 데펜신 β4A, CYP27b1, 비타민 D 수용체, 카텔리시딘 또는 필라그린의 mRNA 수준의 상대적 증가를 제공하는 것인 방법을 제공한다. 본원은 적어도 하나의 그람 음성 세균 종이 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 가진 대상체로부터의 동일한 유형의 그람 음성 세균 종과 함께 상기 적어도 하나의 그람 음성 세균 종을 마우스 귀에 공-감염시킨 후 24시간 이내에 스타필로코커스 아우레우스 성장의 상대적 증가 감소를 제공하는 것인 방법도 제공한다. 본원은 적어도 하나의 그람 음성 세균 종이 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 가진 대상체로부터의 동일한 유형의 그람 음성 세균 종과 함께 상기 적어도 하나의 그람 음성 세균 종을 마우스 귀에 공-감염시킨 후 24시간 이내에 리소포스파티딜콜린의 상대적 증가를 제공하는 것인 방법을 추가로 제공한다. 본원은 적어도 하나의 그람 음성 세균 종이 적어도 2개, 3개, 4개 또는 5개의 상이한 그람 음성 세균 균주들을 포함하는 것인 방법도 제공한다. 일부 경우, 치료제들의 조합은 혼합물 중 어느 한 작용제만을 투여하였을 때에 비해 향상된 치료 효과를 제공한다. 일부 경우, 그람 양성 세균 균주는 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 앓고 있는 대상체에서의 동일한 세균 종에 비해 증가된 상대적 존재도에 근거하여 선택된다. 일부 경우, 그람 양성 세균 종은 스타필로코커스, 스트렙토코커스, 엔테로코커스, 코리네박테리움 또는 프로피오니박테리움 속 내의 하나 이상의 종이다. 일부 경우, 스타필로코커스 종은 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 헤모라이티커스, 스타필로코커스 아우리쿨라리스, 스타필로코커스 와르네리, 스타필로코커스 호미니스, 스타필로코커스 에피데르미디스, 스타필로코커스 시뮬란스, 스타필로코커스 스키우리, 스타필로코커스 캐피티스, 스타필로코커스 사프로파이티커스, 스타필로코커스 자일로시스, 스타필로코커스 코니이 또는 스타필로코커스 렌터스이다. 일부 경우, 스트렙토코커스 종은 스트렙토코커스 보비스, 스트렙토코커스 아갈락태, 스트렙토코커스 비리디안스, 스트렙토코커스 뉴모니아, 스트렙토코커스 살리바리우스 또는 스트렙토코커스 악시도미니무스이다. 일부 경우, 엔테로코커스 종은 엔테로코커스 패칼리스, 엔테로코커스 패시움 또는 엔테로코커스 갈리나리움이다. 일부 경우, 코리네박테리움 종은 코리네박테리움 크세로시스 또는 코리네박테리움 미누티시뭄이다. 일부 경우, 프로피오니박테리움 종은 프로피오니박테리움 아크네스이다. 일부 경우, 그람 음성 세균은 슈도모나스, 판토에아, 모락셀라, 로세오모나스, 비트레오스실라 또는 메틸로박테리아 속의 종이다. 일부 경우, 로세오모나스 속 세균은 로세오모나스 애릴라타, 로세오모나스 애로필라, 로세오모나스 애스투아리이, 로세오모나스 알칼리테라에, 로세오모나스 아쿠아틱, 로세오모나스 세르비칼리스, 로세오모나스 파우리애, 로세오모나스 프리기다쿠애, 로세오모나스 길라르디이, 로세오모나스 라커스, 로세오모나스 루디푸에리티애(Roseomonas ludipueritiae), 로세오모나스 뮤코사, 로세오모나스 페쿠니애, 로세오모나스 리조스패래, 로세오모나스 리구일로시, 로세오모나스 로세아, 로세오모나스 솔리, 로세오모나스 스타그니, 로세오모나스 테라에 또는 로세오모나스 비나세아이다. 일부 경우, 슈도모나스 속 세균은 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스이다. 일부 경우, 판토에아 속 세균은 판토에아 셉티카이다. 일부 경우, 모락셀라 속 세균은 모락셀라 오슬로엔시스이다. 일부 경우, 비트레오스실라 속 세균은 비트레오스실라 필리포르미스, 비트레오스실라 베기아토이데스 또는 비트레오스실라 베기아토이데스이다.
이 개시 전체에 걸쳐, 다양한 실시양태들이 범위 형식으로 제시된다. 범위 형식의 설명은 단지 편리함 및 간결함을 위한 것이고 임의의 실시양태의 범위에 대한 불가변적 제한으로서 해석되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 범위의 설명은 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위들뿐만 아니라, 하한의 단위의 10분의 1까지 그 범위 내의 개별 수치 값들도 가진 것으로 간주되어야 한다. 예를 들면, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 구체적으로 개시된 하위범위, 예컨대, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등뿐만 아니라, 그 범위 내의 개별 값들, 예를 들면, 1.1, 2, 2.3, 5 및 5.9도 가진 것으로 간주되어야 한다. 이것은 범위의 폭과 관계없이 적용된다. 임의의 구체적으로 배제된 한계가 언급된 범위 내에 있다는 것을 조건으로, 이 개재 범위의 상한 및 하한은 보다 더 작은 범위 내에 독립적으로 포함될 수 있고, 본 발명 내에도 포함된다. 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 언급된 범위가 상한 및 하한 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 이 포함된 상한 및 하한 중 어느 하나 또는 둘 다를 배제한 범위도 포함된다.
본원에서 사용된 용어는 특정 경우만을 기술하기 위한 것이고 임의의 실시양태를 제한하기 위한 것이 아니다. 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 본원에서 사용된 바와 같이, 단수형 용어는 복수형 용어도 포함하기 위한 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 관련 나열된 항목들 중 하나 이상의 항목의 임의의 조합 및 모든 조합을 포함한다.
구체적으로 언급되어 있지 않거나 문맥으로부터 자명하지 않은 한, 본원에서 사용된 바와 같이, 수치 또는 수치 범위의 언급 시 용어 "약"은 언급된 수치 및 이의 수치 +/- 10%, 또는 범위에 대해 나열된 값에 대한 나열된 하한보다 10% 더 낮은 수치 및 나열된 상한보다 10%더 높은 수치를 의미하는 것으로 이해된다.
미생물불균형과 관련된 피부 병태의 치료를 위한 미생물
본원은 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료에 사용되는 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 온전한 인간 피부로부터 단리되고/되거나 정제된 세균 및 세균의 조합, 또는 이러한 세균으로부터 증식된 세균을 포함할 수 있다. 이 세균은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 가진 대상체에게 투여될 때 건강한 미생물총으로서 작용할 수 있거나 잔류 마이크로바이옴의 성장을 촉진할 수 있다. 제공된 조성물은 미생물불균형과 관련된 질환의 증상을 치료할 수 있거나, 완화시킬 수 있거나, 지연시킬 수 있거나 확률을 감소시킬 수 있다. 본원에 기재된 조성물을 사용하여 치료할, 미생물불균형과 관련된 예시적 피부 질환은 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진, 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 피부염, 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염, 지루성 피부염, 주사 및 여드름을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
본원은 미생물불균형과 관련된 피부 질환, 예를 들면, 아토피성 피부염을 갖지 않은 기증자 대상체로부터 단리된 세균을 포함하는 조성물을 제공한다. 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 갖지 않은 대상체는 임의의 관찰된 병리학적 피부 질환을 갖지 않은 대상체이다. 더욱이, 기증자 대상체는 임의의 병리학적 질환, 예를 들면, 피부 및/또는 임의의 내부 장기의 병리학적 질환을 갖지 않을 수 있다. 기증자 대상체는 면역능력을 가질 수 있다. 세균은 기증자 대상체의 피부로부터 직접 단리될 수 있거나, 세균 배양 기법을 이용함으로써 시험관내에서 증식될 수 있다.
본원은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 갖지 않은 기증자 대상체의 인간 피부 미생물총 내에서 처음 발견된 속, 종, 균주, 및 균주 또는 종의 조합을 제공한다. 이러한 종/균주는 피부 병원체 복제 속도를 유의미하게 감소시키는 그들의 능력 때문에 선택될 수 있다. 이 종/균주는 세균 병원체의 성장, 복제 및 질환 중증도를 조절하는 안전하고 효과적인 수단을 제공한다. 나아가, 본원에 의해 제공된 조성물은 병원성 세균을 배제한다. 따라서, 조성물에서 사용되는, 본원에 기재된 세균은 대상체, 예를 들면, 면역능력 대상체의 피부에 투여될 때 병원성을 나타내지 않을 수 있다. 세균이 온전한 인간 피부에 투여될 때 감염을 야기하지 않는 경우, 치료 후 발병이 관찰될 것으로 예상되지 않는다. 기증자 대상체로부터 수득된 세균은 기증자 대상체의 신체의 다양한 부분들, 예를 들면, 팔뚝, 전주와 및 목의 피부로부터 단리될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은, 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 가진 대상체에게 투여될 때, 대상체에 존재하는 특정 병원체, 예를 들면, 스타필로코커스 아우레우스의 성장 속도를 감소시킨다. 피부에서 스타필로코커스 아우레우스를 지속적으로 감소시키는 능력을 가진 세균은 인간 미생물총 내의 성분에 대한 생태학적 조절 계수(ECF)를 평가하는 방법을 이용함으로써 확인될 수 있다. ECF는 시험관내 어세이를 이용하여 소정의 병원체에 대한 소정의 공생 균주 또는 균주의 조합의 길항제 활성을 평가하여, 다양한 농도의 첨가된 공생 균주에서 생태학적 조절의 수준을 관찰함으로써 측정될 수 있다. 공생 균주 또는 균주의 조합에 대한 ECF는 항생제의 평가에 사용되는 최소 억제 농도(MIC) 평과와 유사하다. ECF는 피부 병원체를 길항하는 능력으로 공생 균주 및 균주의 조합의 상대적 효능을 평가하고 등급을 매기는 데 사용될 수 있다. 공생 균주 또는 20개의 균주의 조합의 ECF는 시험관내 어세이에서 소정의 퍼센트(예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 100%)의 표적 병원체 억제를 매개할 수 있는 그 조성물의 농도를 평가함으로써 계산될 수 있다.
본원에 의해 제공된 세균 조성물은 인간 각질형성세포를 자극할 수 있다. 이러한 자극은 생체내 및/또는 시험관내에서 일어날 수 있다. 세균은 예를 들면, IL-1β를 코딩하는 mRNA, 데펜신 베타 4를 코딩하는 mRNA, Cyp27b1을 코딩하는 mRNA, 비타민 D 수용체를 코딩하는 mRNA, 오클루딘(occludin)을 코딩하는 mRNA, 클라우딘(claudin) 1을 코딩하는 mRNA, 및/또는 필라그린을 코딩하는 mRNA의 생성을 증가시키는 것을 포함하는, 상피 장벽 기능에 관여하는 면역 매개자 또는 분자의 mRNA의 전사를 증가시킴으로써 각질형성세포를 자극할 수 있다. 본원에 기재된 세균 조성물은 인간 세포로부터 사이토카인 발현을 유도할 수 있다. 영향을 받는 예시적 인간 세포는 피부의 세포, 예컨대, 섬유모세포 및 각질형성세포를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 유도되는 예시적 사이토카인은 인터류킨(IL), 예컨대, IL-6 및 IL-1β를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 단일 속만으로부터의 세균이 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료용 조성물에 포함된다. 대안적 실시양태에서, 속의 조합이 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료용 조성물에 포함된다. 추가 실시양태에서, 조성물은 살아있는 세균을 포함한다. 본원에 기재된 조성물은 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 세균 속을 포함할 수 있다.
미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료를 위한 본원에 기재된 세균은 그람 양성 세균 또는 그람 음성 세균일 수 있다. 예시적 그람 양성 세균은 스타필로코커스 에피데르미스, 스타필로코커스 코니이 및 스타필로코커스 호미니스를 포함하나, 이들로 제한되지 않는 스타필로코커스 종을 포함한다. 예시적 그람 음성 세균은 프로테오박테리아(Proteobacteria), 아세토박테라세애(Acetobacteraceae), 스피로카에타세애(Spirochaetaceae), 엔테로박테리알레스(Enterobacteriales), 푸소박테리움 폴리모르품(Fusobacterium polymorphum), 및 셀레노모나달레스(Selenomonadales)를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 예시적 그람 음성 세균 속은 슈도모나스, 판토에아, 모락셀라, 로세오모나스, 비트레오스실라 및 메틸로박테리아 종도 포함한다. 그람 음성 세균은 디플로코커스, 코코바실러스, 코커스 또는 바실러스일 수 있다. 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료를 위한 추가 세균은 락토바실러스 카세이 변종 람노서스(Lactobacillus casei var. rhamnosus), 비피도박테리움 아니말리스 하위종 락티스(Bifidobacterium animalis subsp lactis), 비피도박테리움 롱굼(Bifidobacterium longum), 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 및 락토바실러스 존소니이(Lactobacillus johnsonii)를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 의해 제공된 조성물은 살아있는 로세오모나스 종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 의해 제공된 조성물은 살아있는 슈도모나스 종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 의해 제공된 조성물은 살아있는 로세오모나스 종 및 살아있는 슈도모나스 종을 포함한다.
본원에 기재된 조성물은 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료를 위해 로세오모나스 속의 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 로세오모나스 속의 예시적 종은 로세오모나스 애릴라타, 로세오모나스 애로필라, 로세오모나스 애스투아리이, 로세오모나스 알칼리테라에, 로세오모나스 아쿠아틱, 로세오모나스 세르비칼리스, 로세오모나스 파우리애, 로세오모나스 프리기다쿠애, 로세오모나스 길라르디이, 로세오모나스 라커스, 로세오모나스 루디푸에리티애, 로세오모나스 뮤코사, 로세오모나스 페쿠니애, 로세오모나스 리조스패래, 로세오모나스 리구일로시, 로세오모나스 로세아, 로세오모나스 솔리, 로세오모나스 스타그니, 로세오모나스 테라에 및 로세오모나스 비나세아를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 일부 경우, 로세오모나스 뮤코사는 ATCC BAA-692 균주이거나 이 균주로부터 유래한다. 세균은 살아있을 수 있다. 세균은 단리될 수 있고/있거나 정제될 수 있다. 세균은 치료하고자 하는 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 갖지 않은 대상체로부터 단리될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료를 위해 슈도모나스 속의 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 슈도모나스 속의 예시적 종은 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 및 슈도모나스 오리지하비탄스를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 세균은 살아있을 수 있다. 세균은 단리될 수 있고/있거나 정제될 수 있다. 세균은 치료하고자 하는 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 갖지 않은 대상체로부터 단리될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료를 위해 판토에아 속의 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 판토에아 속의 예시적 종은 판토에아 셉티카를 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 세균은 살아있을 수 있다. 세균은 단리될 수 있고/있거나 정제될 수 있다. 세균은 치료하고자 하는 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 갖지 않은 대상체로부터 단리될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료를 위해 모락셀라 속의 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 모락셀라 속의 예시적 종은 모락셀라 오슬로엔시스를 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 세균은 살아있을 수 있다. 세균은 단리될 수 있고/있거나 정제될 수 있다. 세균은 치료하고자 하는 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 갖지 않은 대상체로부터 단리될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료를 위해 비트레오스실라 속의 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 비트레오스실라 속의 예시적 종은 비트레오스실라 필리포르미스, 비트레오스실라 베기아토이데스 및 비트레오스실라 베기아토이데스를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 세균은 살아있을 수 있다. 세균은 단리될 수 있고/있거나 정제될 수 있다. 세균은 치료하고자 하는 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 갖지 않은 대상체로부터 단리될 수 있다.
단일 종 또는 단일 균주의 세균이 본원에 개시된 조성물에 포함될 수 있다. 종 세균의 조합이 개시된 방법에 사용되는 조성물에 포함될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 조성물은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 세균 종을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 의해 제공된 조성물은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 갖지 않은 1명 이상의 대상체로부터의 다수의 살아있는 로세오모나스 뮤코사 균주들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 의해 제공된 조성물은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 갖지 않은 1명 이상의 기증자 대상체로부터의 다수의 살아있는 슈도모나스 애루기노사 균주들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 의해 제공된 조성물은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 갖지 않은 1명 이상의 기증자 대상체로부터의 살아있는 로세오모나스 뮤코사 균주 및 살아있는 슈도모나스 애루기노사 균주를 포함한다. 미생물불균형과 관련된 예시적 피부 질환은 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진, 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 피부염, 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염, 지루성 피부염, 주사 및 여드름을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
피부 미생물불균형과 관련된 질환의 치료를 위해 본원에 의해 제공된 조성물은 하나 이상의 유형의 세균을 포함할 수 있다. 본원에 의해 제공된 조성물은 1개 내지 15개, 2개 내지 12개, 2개 내지 10개, 또는 2개 내지 5개의 상이한 세균 종들을 포함할 수 있다. 본원에 의해 제공된 조성물은 1개 내지 15개, 2개 내지 12개, 2개 내지 10개, 또는 2개 내지 5개의 상이한 세균 균주들을 포함할 수 있다. 본원에 의해 제공된 조성물은 동일한 종의 1개 내지 15개, 2개 내지 12개, 2개 내지 10개, 또는 2개 내지 5개의 상이한 세균 균주들을 포함할 수 있다. 본원에 의해 제공된 조성물은 동일한 종의 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 상이한 세균 균주들을 포함할 수 있다. 본원에 의해 제공된 조성물은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이상의 상이한 세균 종들을 포함할 수 있다. 일부 경우, 본원에 의해 제공된 조성물은 속, 종 또는 조작 분류 단위(OTU)에 의해 정의된 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 30개, 적어도 40개, 적어도 50개 또는 50개 초과의 유형의 세균을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 균주는 그람 음성 또는 그람 양성 균주일 수 있다. 이러한 균주는 치료를 위해 균주가 사용되어야 하는 피부의 특정 미생물불균형을 갖지 않은 기증자로부터 유래할 수 있다.
본원에 기재된 세균은 예컨대, 플라스미드 형태의 이종 핵산에 의해 형질전환될 수 있다. 예를 들면, 플라스미드는 관심 있는 단백질을 코딩하는 발현 벡터를 포함할 수 있다. 이러한 기작은 표준 기법, 예컨대, 전기천공 또는 인산칼슘 매개 형질감염에 의해 세균 세포 내로 도입될 수 있는 외생성 DNA를 도입하는 수단을 제공한다.
일부 실시양태에서, 이종 핵산은 플라스미드에 포함된다. 플라스미드는 일반적으로 핵산 카세트 내의 핵산이 전사될 수 있고 필요할 때 형질감염된 세포 내에서 번역될 수 있도록 다른 필요한 유전 요소와 함께 위치 및 순서에 따라 배향된 다수의 유전 요소들을 함유한다. 플라스미드는 하나 이상의 이종 핵산이 삽입될 수 있는 경우 플라스미드 벡터, 코스미드 또는 파지미드를 통해 DNA로부터 유래한 핵산을 포함할 수 있다. 세균의 발현을 위해 프로모터에 작동 가능하게 연결될 수 있는 이종 핵산은 관심 있는 단백질을 코딩할 수 있다.
플라스미드는 일반적으로 하나 이상의 유일무이한 제한 부위를 함유한다. 추가로, 플라스미드는 선택될 수 있거나 용이하게 검출될 수 있는 잘 규명된 표현형, 예를 들면, 약물 내성을 숙주 유기체에게 부여할 수 있다. 따라서, 플라스미드는 폴리펩타이드가 코딩되는 경우 발현 카세트를 포함할 수 있다. 발현은 플라스미드를 사용한 삽입된 유전자, 핵산 서열 또는 핵산 카세트의 효율적인 전사를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 원형 플라스미드가 세균 세포 내로 전달될 때, 상기 플라스미드는 정상 세균 게놈과 구별되고 비선택 조건 하에서 세균 세포 생존에 필수적이지 않은 자율 복제 염색체외 DNA 분자일 수 있다. 지속적인 발현은 세포 내에서의 유전 물질의 에피좀(염색체외) 복제 및/또는 유지를 가능하게 하는 유전 요소와 함께 유전자를 세포 내로 도입하는 것을 의미할 수 있다. 지속적인 발현은 숙주 세포의 염색체 내로의 신규 유전 물질의 통합 없이 세포의 명백히 안정한 형질전환을 유발할 수 있다. 플라스미드는 유전 물질을 표적화된 세포의 염색체 내로 도입할 수도 있다. 안정한 도입 후 유전자 발현은 복제를 통해 세포 및 세포 자손의 특성을 영구적으로 변경시켜, 안정한 형질전환을 유발할 수 있다.
본원에 기재된 이종 핵산은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 가진 대상체로부터의 유사한 세균 균주에 비해 건강한 기증자 대상체의 피부의 세균으로부터의 생성이 증가되는 대사물질의 증가된 생성을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 이종 핵산은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 가진 대상체로부터의 유사한 세균 균주에 비해 건강한 기증자 대상체의 피부의 세균으로부터의 생성이 감소되는 대사물질의 감소된 생성을 제공할 수 있다. 생성을 감소시키는 기작은 유전자 침묵 또는 넉다운, 예를 들면, siRNA, shRNA, RNAi 또는 CRISPR/Cas 기작을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지 않을 수 있다.
본원에 기재된 조성물에 포함될 세균 균주를 생성하는 방법은 임의적으로 프로세싱 단계인 유기체 보관 단계, 유기체 생성 단계 및 보존 단계를 포함한다. 유기체 보관을 위해, 세균 균주는 표본, 예를 들면, 인간 피부 또는 보관된 스톡으로부터 직접 단리될 수 있다. 세균은 살아있는 바이오매스(biomass)를 생성하도록 성장을 뒷받침하는 영양분 아가(agar) 또는 브로쓰(broth) 상에서 배양될 수 있다. 배양된 바이오매스는 장기간 저장을 위해 다수의 분취물에 보존될 수 있다. 세균은 인간 기증자 대상체의 피부로부터 직접 단리될 수 있다. 일반적으로, 인간 기증자 대상체는 미생물불균형과 관련된 피부 질환, 예를 들면, 아토피성 피부염 또는 임의의 다른 피부 질환을 갖지 않는다. 세균은 예를 들면, 시판되는 공급원 또는 환경 샘플을 포함하는 다른 공급원으로부터 단리될 수도 있다.
미생물 대사물질
특정 세균 균주 또는 종은 미생물불균형과 관련된 피부 질환에 대한 치료 효과를 가진 것으로 보고되었다. 이러한 세균의 치료 효과는 세균의 대사 프로파일, 즉 세균에 의해 생성된 대사물질에 기인할 수 있다. 일부 경우, 세균은 장벽 기능의 회복 및 면역 반응의 조절에 유리한 효과를 가진 지질을 생성할 수 있다.
본원은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 완화시키는 하나 이상의 대사물질을 투여함으로써 이러한 질환을 치료하는 요법을 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 완화시키는 하나 이상의 대사물질은 상기 피부 질환을 가진 개체로부터의 세균 종에 비해 상기 피부 질환을 갖지 않은 개체의 피부에 존재하는 세균 종으로부터의 생성이 증가된 대사물질일 수 있다. 하나 이상의 대사물질은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 갖지 않은 기증자 대상체로부터 수득되거나 유래한 세균 종도 포함하는 조합 요법의 부분일 수 있다. 예를 들면, 대사물질은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 갖지 않은 기증자 대상체로부터 수득되거나 유래한 세균 종으로부터 수득될 수 있다. 본원에 기재된 조성물에서 사용되는, 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료를 위한 본원에 기재된 대사물질은 하기 표 1에 나열된 대사물질들을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 본원은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 피부 질환을 치료하기 위해, 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 세균 종의 투여 이외에, 표 1에 나열된 대사물질을 포함하는 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 대사물질 투여가 공-요법의 부분일 때, 대사물질은 투여된 하나 이상의 세균의 치료 효과를 향상시킬 수 있다. 미생물불균형과 관련된 예시적 피부 질환은 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진, 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 피부염, 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염, 지루성 피부염, 주사 및 여드름을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
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조합 요법
본원은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 치료하는 조합 요법을 제공한다. 제1 디자인에서, 조합 요법은 피부 질환을 치료하기 위해 제1 치료제 및 제2 치료제를 투여하는 단계를 포함하고, 이때 상기 제1 치료제는 하나 이상의 대사물질을 포함하고, 상기 치료제들의 투여의 조합은 어느 한 작용제만의 투여보다 향상된 치료 효과를 제공한다. 추가 경우, 제1 치료제는 제2 치료제의 치료 효과를 증가시키는 양으로 존재한다. 일부 경우, 하나 이상의 대사물질은 제2 치료제의 치료 효과를 향상시킨다. 표 1에 나열된 대사물질을 비롯한 예시적 대사물질은 본원에 기재되어 있다. 조합 요법은 피부 질환을 치료하기 위해 제3 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 포함될 예시적 치료제는 표 2에 나열되어 있다. 제2 디자인에서, 조합 요법은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 치료하기 위해 제1 치료제 및 제2 치료제를 투여하는 단계를 포함하고, 이때 제1 치료제는 상기 피부 질환을 치료하기 위해 본원에 기재된 세균 종 또는 균주를 포함하고, 제2 치료제는 표 2에 나열되어 있고, 치료제의 조합은 어느 한 작용제만의 투여보다 향상된 치료 효과를 제공한다. 추가 경우, 제1 치료제는 제2 치료제의 치료 효과를 증가시키는 양으로 존재하거나, 제2 치료제는 제1 치료제의 치료 효과를 증가시키는 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 살아있는 세균의 혼합물을 추가로 포함하고, 이때 상기 혼합물은 피부 미생물불균형을 갖지 않은 기증자로부터 유래한 적어도 하나의 그람 음성 세균 균주; 및 피부 미생물불균형을 갖지 않은 제2 기증자로부터 유래한 적어도 하나의 그람 양성 세균 균주를 포함하고, 상기 적어도 하나의 그람 음성 세균 균주 및 상기 적어도 하나의 그람 양성 세균 균주는 피부 미생물불균형의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 미생물불균형을 치료하기에 충분한 양으로 존재한다.
본원은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 치료하는 조성물로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 아토피성 피부염을 감소시키기에 충분한 양으로 존재하고 아토피성 피부염을 가진 대상체의 피부에 있는 그람 음성 세균 종의 존재도에 비해 아토피성 피부염을 갖지 않은 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종으로부터 생성된 대사물질; 그람 양성 세균 균주인 제1 작용제; 및 그람 음성 세균 균주인 제2 작용제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 조합 요법은 기증자 유래 세균 균주를 포함할 수 있고, 이때 상기 기증자는 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 징후를 보이지 않는다. 일부 경우, 본원에 기재된 조합 요법을 위한 조성물은 이 조성물에 포함된 각각의 종에 대한 복수의 균주들을 포함한다. 일부 경우, 치료제의 조합은 혼합물 중의 어느 한 작용제만의 투여에 비해 향상된 치료 효과를 제공한다. 일부 경우, 그람 양성 세균 균주는 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 앓고 있는 대상체의 동일한 세균 종에 비해 증가된 상대적 존재도에 근거하여 선택된다. 포함될 예시적 그람 양성 세균 종은 스타필로코커스, 스트렙토코커스, 엔테로코커스, 코리네박테리움 또는 프로피오니박테리움 속 내의 하나 이상의 종이나, 이들로 제한되지 않는다. 본원에 기재된 그람 음성 종과 조합될 예시적 스타필로코커스 종은 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 헤모라이티커스, 스타필로코커스 아우리쿨라리스, 스타필로코커스 와르네리, 스타필로코커스 호미니스, 스타필로코커스 에피데르미디스, 스타필로코커스 시뮬란스, 스타필로코커스 스키우리, 스타필로코커스 캐피티스, 스타필로코커스 사프로파이티커스, 스타필로코커스 자일로시스, 스타필로코커스 코니이 및 스타필로코커스 렌터스를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 본원에 기재된 그람 음성 종과 조합될 예시적 스트렙토코커스 종은 스트렙토코커스 보비스, 스트렙토코커스 아갈락태, 스트렙토코커스 비리디안스, 스트렙토코커스 뉴모니아, 스트렙토코커스 살리바리우스 및 스트렙토코커스 악시도미니무스를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 본원에 기재된 그람 음성 종과 조합될 예시적 엔테로코커스 종은 엔테로코커스 패칼리스, 엔테로코커스 패시움 및 엔테로코커스 갈리나리움을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 본원에 기재된 그람 음성 종과 조합될 예시적 코리네박테리움 종은 코리네박테리움 크세로시스 및 코리네박테리움 미누티시뭄을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 본원에 기재된 그람 음성 종과 조합될 예시적 프로피오니박테리움 종은 프로피오니박테리움 아크네스를 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 본원에 기재된 그람 음성 종과 조합될 예시적 그람 양성 세균은 스타필로코커스 에피데르미디스, 스타필로코커스 호미니스, 스타필로코커스 코니이 또는 프로피오니박테리움 아크네스를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 일부 경우, 스타필로코커스 에피데르미디스는 ATCC 12228 균주이거나 이 균주로부터 유래한다. 일부 경우, 프로피오니박테리움 아크네스는 ATCC 6919 균주이거나 이 균주로부터 유래한다. 그람 음성 세균의 예시적 속은 추가로 슈도모나스, 판토에아, 모락셀라, 로세오모나스, 비트레오스실라 및 메틸로박테리아 종을 포함한다. 로세오모나스 속의 예시적 종은 로세오모나스 애릴라타, 로세오모나스 애로필라, 로세오모나스 애스투아리이, 로세오모나스 알칼리테라에, 로세오모나스 아쿠아틱, 로세오모나스 세르비칼리스, 로세오모나스 파우리애, 로세오모나스 프리기다쿠애, 로세오모나스 길라르디이, 로세오모나스 라커스, 로세오모나스 루디푸에리티애, 로세오모나스 뮤코사, 로세오모나스 페쿠니애, 로세오모나스 리조스패래, 로세오모나스 리구일로시, 로세오모나스 로세아, 로세오모나스 솔리, 로세오모나스 스타그니, 로세오모나스 테라에 및 로세오모나스 비나세아를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 슈도모나스 속의 예시적 종은 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 및 슈도모나스 오리지하비탄스를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 판토에아 속의 예시적 종은 판토에아 셉티카를 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 모락셀라 속의 예시적 종은 모락셀라 오슬로엔시스를 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다. 비트레오스실라 속의 예시적 종은 비트레오스실라 필리포르미스, 비트레오스실라 베기아토이데스 및 비트레오스실라 베기아토이데스를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
치료제는 미생물, 소분자, 항체, 칼시뉴린 억제제, 면역 조절제 또는 스테로이드일 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 이러한 치료제의 예는 표 2에 제공되어 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 제1 치료제, 제2 치료제 또는 제3 치료제 각각은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 제1 치료제, 제2 치료제 또는 제3 치료제 각각은 유사한 또는 상이한 제형(경구, 직장 또는 국소)으로 투여될 수 있다. 미생물불균형과 관련된 예시적 피부 질환은 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진, 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 피부염, 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염, 지루성 피부염, 주사 및 여드름을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
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치료적 적용: 미생물불균형과 관련된 피부 질환
본원은 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 치료하는 방법 및 조성물을 제공한다. 이러한 질환은 종종 피부 장벽의 파괴 및 피부의 영역 내의 염증과 종종 관련되어 있다. 영향을 받은 대상체는 피부의 발진, 가려움, 발적, 종창, 소포 형성(미세 블리스터), 균열, 처짐, 각화 및 벗겨짐을 가질 수 있다. 미생물불균형과 관련된 피부 질환을 치료하는, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 피부 질환과 관련된 피부의 발진, 가려움, 발적, 종창, 소포 형성(미세 블리스터), 균열, 처짐, 각화 및 벗겨짐을 감소시킬 수 있다. 미생물불균형과 관련된 예시적 피부 질환은 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진, 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 피부염, 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염, 지루성 피부염, 주사 및 여드름을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 본원에 기재된 치료는 치료되는 일차 질환과 관련된 이차 질환 상태의 치료도 제공할 수 있다. 예를 들면, 아토피성 피부염 치료의 경우, 본원에 기재된 조성물은 천식, 알레르기 및 알레르기성 비염(건초열)의 치료 또는 예방도 제공한다.
제형
본원에 의해 제공된 조성물 및 약학 조성물은 국소, 경구 또는 직장 투여용으로 제제화될 수 있다. 도 1A는 세균(101) 및 대사물질(102)을 위한 국소 투여 경로, 또는 세균(103)을 위한 경구 투여 경로를 도시하고, 도 1B는 세균(104)을 위한 직장 투여 경로를 도시한다. 예시적 경구 제형은 정제, 로젠지, 향정 캡슐, 탭(tab), 과립제, 산제, 액체, 유화액, 현탁액 및 시럽을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 예시적 직장 제형은 좌약제 및 관장 용액, 직장 폼 또는 직장 겔을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 예시적 국소 제형은 크림, 연고, 로션, 및 멸균 수용액 또는 현탁액을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 조성물은 수성 담체를 포함할 수 있고, 피부에 분무제로서 적용될 수 있다.
크림은 수중유 또는 유중수 유형의 점성 액체 또는 반고체 유화액이다. 크림 기제는 물 세척 가능하고, 오일 상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. 오일 또는 "내부" 상은 일반적으로 바셀린 및 지방 알코올, 예컨대, 아세틸 또는 스테아릴 알코올을 함유한다. 수성 상은 부피가 오일 상을 초과할 수 있고, 보습제를 함유할 수 있다. 크림 제제 중의 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다.
로션은 마찰 없이 피부 표면에 적용될 제제를 포함할 수 있다. 로션은 전형적으로 입자가 물 또는 알코올 기제에 존재하는 액체 또는 반고체 제제이다. 로션은 고체의 현탁액 또는 수중유 유형의 액체 유성 유화액일 수 있다. 로션은 더 많은 유체 조성물을 적용하기 용이하기 때문에 큰 신체 영역을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로 로션 중의 불용성 물질이 미세하게 분리되어 있을 필요가 있다. 로션은 전형적으로 활성 작용제를 피부에 위치시키고 피부와 접촉된 상태로 유지하는 데 유용한 화합물, 예를 들면, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스 등뿐만 아니라, 더 우수한 분산액을 생성하기 위해 현탁제도 함유한다.
용액은 용해된 물질의 분자가 용매의 분자들 사이에 분산되도록 하나 이상의 화학물질(용질)을 액체에 용해시킴으로써 제조된 균질한 혼합물이다. 용액은 용질을 완충시키거나, 안정화시키거나 보존하기 위해 다른 약학적으로 또는 미용학적으로 허용 가능한 화학물질을 함유할 수 있다. 국소 용액의 제조에 사용되는 용매의 일반적인 예는 에탄올, 물, 프로필렌 글리콜 또는 임의의 다른 허용 가능한 비히클이다. 이 용액은 임의의 방식, 예컨대, 이를 피부 상에 분무하거나, 이를 피부 상에 도포하거나, 붕대를 상기 용액으로 적심으로써 적용될 수 있다.
겔은 반고체 현탁액 유형의 시스템이다. 단일 상 겔은 수성을 띨 수 있거나, 알코올을 함유할 수 있거나 소수성을 띨 수 있는 담체 액체 전체에 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 함유한다. 겔화제를 포함하는 유기 거대분자는 가교결합된 아크릴산 중합체, 예를 들면, 카르복시폴리알킬렌(CARBOPOL®)일 수 있다. 겔의 비제한적 예는 친수성 중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 산화물, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 폴리비닐알코올; 셀룰로스성 중합체, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 메틸 셀룰로스; 검, 예컨대, 트라가칸쓰 및 잔탄 검; 알긴산나트륨; 및 젤라틴일 수 있다. 균일한 겔을 제조하기 위해, 분산제, 예컨대, 알코올 또는 글리세린을 첨가할 수 있거나, 분쇄, 기계적 혼합 또는 교반, 또는 이들의 조합으로 겔화제를 분산시킬 수 있다.
연고도 개시된 방법에서 사용될 수 있다. 연고는 전형적으로 바셀린 또는 다른 바셀린 유도체를 기제로 한 반고체 제제이다. 당분야에서 숙련된 자에 의해 인식될 바와 같이, 사용되는 구체적 연고 기제는 다수의 바람직한 특성들, 예를 들면, 연화성 등을 제공할 연고 기제이다. 연고 기제는 일반적으로 불활성 상태이고 안정하고 비자극적이며 비감작적이다. 연고 기제는 유성 기제, 유화 가능한 기제, 유화액 기제 또는 수용성 기제일 수 있다.
유성 연고는 예를 들면, 식물유, 동물로부터 수득된 지방, 및 바셀린으로부터 수득된 반고체 탄화수소를 포함한다. 흡수 연고 기제로서도 공지되어 있는 유화 가능한 연고 기제는 물을 거의 또는 전혀 함유하지 않고, 예를 들면, 하이드록시스테아린 설페이트, 무수 라놀린 및 친유성 바셀린을 포함한다. 유화액 연고 기제는 유중수(W/O) 유화액 또는 수중유(O/W) 유화액이고, 예를 들면, 아세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함한다. 수용성 연고 기제는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조된다.
페이스트는 활성 작용제가 적합한 기제에 현탁되어 있는 반고체 제형이고, 마찬가지로 유용하다. 페이스트는 기제의 성질에 따라 지방 페이스트와 단일 상 수성 겔로 만들어진 페이스트로 나누어진다. 지방 페이스트의 기제는 바셀린 또는 친수성 바셀린 등일 수 있다. 단일 상 수성 겔로 만들어진 페이스트는 기제로서 카르복시메틸셀룰로스 등을 포함할 수 있다.
국소 투여는 예를 들면, 크림, 로션, 분무제, 용액, 겔, 폼, 연고, 페이스트, 고약(plaster), 페인트, 생체접착제, 붕대, 분무제, 현탁액을 포함하고 리포좀, 마이셀 및/또는 마이크로스피어를 함유하는, 신체 표면에 적용되기에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 국소 조성물은 신체 표면으로부터 증발되는 수분이 신체 표면에 적용될 때 및 그 이후 제제 내에 유지될 수 있도록 차단 피복층과 함께 사용될 수 있다. 영향을 받은 표면 상에 크림, 로션, 겔, 연고, 페이스트 등을 바를 수 있다.
용액은 동일한 방식으로 적용될 수 있으나, 보다 전형적으로 점적기, 면봉, 분무기 등에 의해 적용될 것이고, 영향을 받은 영역에 조심스럽게 적용될 것이다. 조성물은 예를 들면, 국소 제제, 예컨대, 연고 형태로, 또는 드레싱 또는 붕대의 부분으로서 표적 위치에 직접 적용될 수 있다. 조성물은 피부에의 투여를 위한 임의의 디바이스에 의한 투여를 위해 유닛 용량으로서 제제화될 수 있다. 유닛 용량은 담체, 예를 들면, 원하는 시간, 예컨대, 적어도 하루 이상 동안 피부에 접착될 수 있는 접착제 담체 중의 활성 작용제의 저장소일 수 있다.
본원에 의해 제공된 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있고, 추가 화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단일 용량 유닛 또는 다회 용량 포맷으로서 제조될 수 있는 약학 조성물은 추가 활성 물질 및/또는 불활성 물질을 포함한다.
본원에 기재된 약학 조성물은 완충제, 보존제, 안정화제, 결합제, 압착제, 윤활제, 분산 향상제 및/또는 착색제 중 하나 이상을 포함하는 담체를 포함할 수 있다. 적합한 완충제의 비제한적 예는 구연산나트륨, 탄산마그네슘, 중탄산마그네슘, 탄산칼슘 및 중탄산칼슘을 포함한다. 적합한 보존제의 비제한적 예는 항산화제, 예컨대, 알파 토코페롤 및 아스코르베이트, 파라벤, 클로로부탄올 및 페놀을 포함한다. 적합한 결합제의 비제한적 예는 수크로스, 전분, 전호화 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐옥소아졸리돈, 폴리비닐알코올, C12-C18 지방산 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리올, 사카라이드, 올리고사카라이드 및 이들의 조합을 포함한다. 적합한 윤활제의 비제한적 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 수소첨가된 식물성유, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘 및 경질 광유를 포함한다. pH 완충제(들)는 사용된 경우 조성물의 수성 성분에 용해될 때 5 내지 7의 범위 내의 pH(5, 예를 들면, pH 5.5)를 제공할 수 있다.
본원에 기재된 약학 조성물은 예를 들면, 세균의 성장을 지속시킬 수 있는 성분을 포함하는 다른 성분을 포함하는 담체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 영양분을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 하나의 탄수화물 또는 사카라이드를 포함한다. 탄수화물은 모노사카라이드, 디사카라이드, 트리사카라이드, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드일 수 있다. 탄수화물의 비제한적 예는 글루코스, 수크로스, 갈락토스, 만노스, 리보스, 아라비노스, 자일로스, 프럭토스, 말토스, 셀로바이오스, 락토스, 라피노스, 스타키오스, 전분, 글리코겐 및 셀룰로스를 포함한다. 탄수화물은 예를 들면, 하이드록실 기가 제거되어 있는 2'-데옥시리보스, 하이드록실 기가 불소로 치환되어 있는 2'-플루오로리보스, 및/또는 글루코스의 질소 함유 형태인 N-아세틸글루코스아민(예를 들면, 2'-플루오로리보스, 데옥시리보스 및 헥소스)을 비롯한 변형된 사카라이드 유닛을 함유할 수 있다. 탄수화물은 많은 상이한 형태, 예를 들면, 형태이성질체(conformer), 환형 형태, 비환형 형태, 입체이성질체, 호변이성질체, 아노머 및 이성질체로 존재할 수 있다.
본원에 기재된 약학 조성물은 하나 이상의 지질을 포함하는 담체를 포함할 수 있다. 지질은 지방, 오일, 트리글리세라이드, 콜레스테롤, 인지질 및 지방산을 포함할 수 있다. 지방, 오일 및 지방산은 포화될 수 있거나, 불포화될 수 있거나(시스 또는 트랜스), 부분적으로 불포화될 수 있다(시스 또는 트랜스). 지방산의 비제한적 예는 라우르산(12:0), 미리스트산(14:0), 팔미트산(16:0), 팔미톨레산(16:1), 마르가르산(17:0), 헵타데센산(17:1), 스테아르산(18:0), 올레산(18:1), 리놀레산(18:2), 리놀렌산, α-리놀렌산 및 γ-리놀렌산을 포함한다.
본원에 기재된 약학 조성물은 적어도 하나의 보충 무기물 또는 무기물 공급원을 포함하는 담체를 포함할 수 있다. 무기물의 비제한적 예는 염화물, 나트륨, 칼슘, 철, 크로뮴, 구리, 요오드, 아연, 마그네슘, 망간, 몰리브데눔, 인, 칼륨 및 셀레늄을 포함한다. 상기 무기물들 중 임의의 무기물의 적합한 형태는 가용성 무기물 염, 약한 가용성 무기물 염, 불용성 무기물 염, 킬레이팅된 무기물, 무기물 착물, 비반응성 무기물, 예컨대, 카르보닐 무기물 및 환원된 무기물, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 하나의 보충 비타민을 포함한다. 보충 비타민은 지용성 또는 수용성을 나타낼 수 있다. 비타민의 비제한적 예는 비타민 C, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 B12, 비타민 K, 리보플라빈, 니아신, 비타민 D, 비타민 B6, 엽산, 피리독신, 티아민, 판토텐산 및 바이오틴을 포함한다. 상기 비타민들 중 임의의 비타민의 적합한 형태는 비타민의 염, 비타민의 유도체, 비타민과 동일한 또는 유사한 활성을 가진 화합물, 및 비타민의 대사물질이다.
다양한 다른 첨가제들이 조성물에 포함될 수 있다. 첨가제의 비제한적 예는 항산화제, 수렴제, 향수, 보존제, 연화제, 색소, 안료, 보습제, 추진제 및 자외선차단제뿐만 아니라, 존재 자체가 약학적으로 또는 다른 방식으로 바람직할 수 있는 다른 부류의 물질도 포함한다. 임의적 첨가제의 비제한적 예는 보존제, 예컨대, 소르베이트; 용매, 예컨대, 이소프로판올 및 폴리에틸렌 글리콜; 수렴제, 예컨대, 멘톨 및 에탄올; 연화제, 예컨대, 폴리알킬렌 메틸 글루코사이드; 보습제, 예컨대, 글리세린; 유화제, 예컨대, 글리세롤 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, 폴리글리세릴-3 하이드록시라우릴 에테르 및 폴리소르베이트 60; 소르비톨 및 다른 폴리하이드록시알코올, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜; 자외선차단제, 예컨대, 옥틸 메톡실 신나메이트(Parsol MCX) 및 부틸 메톡시 벤조일메탄(Parsol 1789); 항산화제, 예컨대, 아스코르브산(비타민 C), α-토코페롤(비타민 E), β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, ε-토코페롤, ζ1-토코페롤, ζ2-토코페롤, η-토코페롤 및 레티놀(비타민 A); 필수유, 세라마이드, 필수 지방산, 광유, 식물유(예를 들면, 대두유, 팜유, 시어 버터의 액체 분획, 해바라기유), 동물유(예를 들면, 퍼하이드로스쿠알렌), 합성유, 실리콘유 또는 왁스(예를 들면, 사이클로메티콘 및 디메티콘), 플루오르화유(일반적으로 퍼플루오로폴리에테르), 지방 알코올(예를 들면, 세틸 알코올), 및 왁스(예를 들면, 밀랍, 카르나우바 왁스 및 파라핀 왁스); 피부 촉감 변형제; 및 증점제 및 구조화제(structurant), 예컨대, 팽윤 점토 및 가교결합된 카르복시폴리알킬렌을 포함한다.
다른 첨가제는 피부를 컨디셔닝하는 물질을 포함한다. 이러한 물질은 피부의 수분 함량의 감소를 지연시킴으로써 피부를 부드럽게 할 수 있고/있거나 피부를 보호할 수 있다. 컨디셔너 및 보습제는 예를 들면, 피롤리딘 카르복실산 및 아미노산; 유기 항균제, 예컨대, 트리클로산 및 벤조산을 포함한다. 추가 첨가제는 소염제, 예컨대, 아세틸살리실산 및 글리시레틴산; 항지루성 작용제, 예컨대, 레티노산; 혈관확장제, 예컨대, 니코틴산; 멜라닌생성의 억제제, 예컨대, 코지산; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 알파 하이드록시산, 알파 케토산, 중합체성 하이드록산, 보습제, 콜라겐, 해양 추출물 및 항산화제, 예컨대, 아스코르브산(비타민 C) 및 α-토코페롤(비타민 E)을 포함한다. 자외선차단제도 포함될 수 있다. 추가 성분, 예컨대, 효소, 허브, 식물 추출물, 및 분비선 또는 동물 추출물이 조성물에 첨가될 수 있다. 이 다양한 첨가제들의 양은 미용 분야에서 통상적으로 사용되는 양이고, 예를 들면, 국소 제제의 총 중량의 약 0.01% 내지 약 20%이다.
본원에 기재된 조성물은 저장 시 부패를 방지하기 위해, 예를 들면, 미생물, 예컨대, 효모 및 곰팡이의 성장을 억제하기 위해 항균제도 포함할 수 있다. 적합한 항균제는 전형적으로 p-하이드록시벤조산의 메틸 및 프로필 에스테르(즉, 메틸 및 프로필 파라벤), 벤조산나트륨, 소르브산, 이미두레아(imidurea) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 조성물은 투여되는 화학물질 또는 조성물의 다른 성분으로부터 비롯된 피부 자극 또는 피부 손상의 가능성을 감소시키거나 제거하기 위해 자극 경감 첨가제도 함유할 수 있다. 적합한 자극 경감 첨가제는 예를 들면, α-토코페롤; 모노아민 산화효소 억제제, 특히 페닐 알코올, 예컨대, 2-페닐-1-에탄올; 글리세린; 살리실레이트; 아스코르베이트; 이노포어, 예컨대, 모넨신; 양친매성 아민; 염화암모늄; N-아세틸시스테인; 캡사이신; 및 클로로퀸을 포함한다. 존재하는 경우, 자극 경감 첨가제는 전형적으로 제제의 약 20 wt% 이하, 보다 전형적으로 약 5 wt% 이하를 차지하는, 자극 또는 피부 손상을 경감시키기에 효과적인 농도로 조성물 내에 포함될 수 있다. 본 제제 내에 포함될 수 있는 적합한 약리학적 활성 작용제의 비제한적 예는 착색된 또는 착색되지 않은 검버섯, 각질증 및 주름을 개선하거나 제거하는 작용제; 국소 마취제 및 진통제; 코르티코스테로이드; 레티노이드; 및 호르몬을 포함할 수 있다. 국소 약리학적 활성 작용제의 일부 예는 아시클로비르(acyclovir), 암포테리신(amphotericin), 클로르헥시딘(chlorhexidine), 클로트리마졸(clotrimazole), 케토코나졸(ketoconazole), 에코나졸(econazole), 미코나졸(miconazole), 메트로니다졸(metronidazole), 미노사이클린(minocycline), 페니토인(phenytoin), 파라-아미노 벤조산 에스테르, 옥틸 메톡시신나메이트, 옥틸 살리실레이트, 옥시벤존, 디옥시벤존, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 아연 피리티온(pyrithione), 디펜하이드라민(diphenhydramine), 프라목신(pramoxine), 리도카인(lidocaine), 프로카인(procaine), 크로타미톤(crotamiton), 하이드로퀴논 및 이의 모노메틸 및 벤질 에테르, 나프록센(naproxen), 이부프로펜(ibuprofen), 크로몰린(cromolyn), 레티놀, 레티닐 팔미테이트, 레티닐 아세테이트, 콜타르(coal tar), 그리세오풀빈(griseofulvin), 에스트라디올, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 21-아세테이트, 하이드로코르티손 17-발레레이트, 하이드로코르티손 17-부티레이트, 프로게스테론(progesterone), 베타메타손(betamethasone) 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 클로베타솔(clobetasol) 프로피오네이트, 미녹시딜(minoxidil), 디피리다몰(dipyridamole), 디페닐하이단토인(diphenylhydantoin), 벤조일 퍼록사이드, 5-플루오로우라실, 타클로리무스(tacrolimus), 및 국소 스테로이드, 예컨대, 알클로메타손(alclometasone), 암시노나이드(amcinonide), 베타메타손, 클로베타솔, 데소나이드(desonide), 덱소시메타손(dexoximetasone), 디플로라손(diflorasone), 플루시노나이드(flucinonide), 플루란드레놀라이드(flurandrenolide), 할로베타솔(halobetasol), 할시노나이드(halcinonide), 하이드로코르티손 및/또는 트리암시놀론을 포함한다.
국소 제제, 예컨대, 크림 및 연고가 피부 전달을 위해 제제화되지만, 전달 시스템은 시간 방출, 지연 방출 또는 지속 방출 전달 시스템을 포함할 수 있다. 이러한 시스템은 조성물의 반복된 투여를 피하여, 대상체 및 의사의 편의를 증가시킬 수 있다. 방출 전달 시스템의 비제한적 예는 활성 성분이 중합체로부터 조절된 속도로 투과하는 (a) 부식 시스템 및 (b) 확산 시스템을 포함한다. 전달 시스템은 예를 들면, 조성물이 피부에 투여되도록 제제화되어 있는 콜라겐, 피브린 또는 막 추출물, 예컨대, 기저 막 추출물을 포함할 수 있다. 적합한 기저 막 추출물은 중량부로 약 60% 내지 85%의 라미닌, 5% 내지 30%의 콜라겐 IV, 1% 내지 10%의 니도겐, 1% 내지 10%의 헤파란 설페이트 프로테오글리칸 및 1% 내지 5%의 엔탁틴(entactin)을 함유하는 생물학적 활성 중합 가능한 추출물을 포함한다. BME는 배양될 때 상피 세포를 포함하는 다양한 유형의 세포들의 정상적인 성장 및 분화를 뒷받침할 수 있다. 기저 막 추출물은 당분야에서 잘 공지되어 있고 시판되고 있다.
본원에 기재된 조성물은 단일(유닛) 용량의 세균을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 103 내지 1012 콜로니 형성 유닛(cfu)의 본원에 기재된 세균 또는 세균 균주를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 약 103 내지 1011 cfu, 103 내지 1010 cfu, 103 내지 109 cfu, 103 내지 108 cfu, 103 내지 107 cfu, 103 내지 106 cfu, 103 내지 약 105 cfu, 103 내지 104 cfu, 104 내지 1012 cfu, 104 내지 1011 cfu, 104 내지 1010 cfu, 104 내지 109 cfu, 104 내지 108 cfu, 104 내지 107 cfu, 104 내지 106 cfu, 105 내지 1012 cfu, 105 내지 1011 cfu, 약 105 내지 약 1010 cfu, 106 내지 1012 cfu, 107 내지 1012 cfu, 108 내지 1012 cfu, 109 내지 1012 cfu, 1010 내지 1012 cfu, 1011 내지 1012 cfu, 또는 106 내지 1010 cfu의 본원에 기재된 세균 또는 세균 균주를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 103 cfu, 약 104 cfu, 약 105 cfu, 약 106 cfu, 약 107 cfu, 약 108 cfu, 약 109 cfu, 약 1010 cfu, 약 1011 cfu 또는 약1012 cfu의 본원에 기재된 세균 또는 세균 균주를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 적어도 약 0.01 중량%, 적어도 약 0.05 중량%, 적어도 약 0.1 중량%, 적어도 약 0.2 중량%, 적어도 약 0.3 중량%, 적어도 약 0.4 중량%, 적어도 약 0.5 중량%, 적어도 약 0.6 중량%, 적어도 약 0.7 중량%, 적어도 약 0.8 중량%, 적어도 약 0.9 중량%, 적어도 약 1.0 중량%, 적어도 약 1.5 중량%, 적어도 약 2.0 중량%, 적어도 약 3.0 중량%, 적어도 약 4.0 중량%, 적어도 약 5.0 중량%, 적어도 약 6.0 중량%, 적어도 약 7.0 중량%, 적어도 약 8.0 중량%, 적어도 약 9.0 중량%, 적어도 약 10.0 중량%, 적어도 약 11.0 중량%, 적어도 약 12.0 중량%, 적어도 약 13.0 중량%, 적어도 약 14.0 중량%, 적어도 약 15.0 중량%, 적어도 약 16.0 중량%, 적어도 약 17.0 중량%, 적어도 약 18.0 중량%, 적어도 약 19.0 중량%, 적어도 약 20.0 중량%, 적어도 약 25.0 중량%, 적어도 약 30.0 중량%, 적어도 약 35.0 중량%, 적어도 약 40.0 중량%, 적어도 약 45.0 중량%, 또는 적어도 약 50.0 중량%의 본원에 기재된 세균 또는 세균 균주를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 0.01 중량% 내지 30 중량%, 약 0.01 중량% 내지 20 중량%, 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 30 중량%, 0.1 중량% 내지 20 중량%, 0.1 중량% 내지 약 15 중량%, 0.1 중량% 내지 10 중량%, 0.1 중량% 내지 5 중량%, 0.2 중량% 내지 5 중량%, 0.3 중량% 내지 5 중량%, 0.4 중량% 내지 5 중량%, 0.5 중량% 내지 5 중량%, 또는 1 중량% 내지 5 중량%의 본원에 기재된 세균 또는 세균 균주를 포함할 수 있다.
투여
미생물불균형과 관련된 피부 질환을 가진 대상체는 본원에 기재된 조성물을 사용함으로써 치료될 수 있다. 대상체는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 소아이다. 대상체는 12세, 11세, 10세, 9세, 8세, 7세, 6세, 5세, 4세, 3세, 2세 또는 1세일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 청소년이다. 대상체는 12세, 13세, 14세, 15세, 16세, 17세 또는 18세일 수 있다. 대상체는 유아 또는 1세 미만이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 성인이다. 대상체는 약 20세, 약 25세, 약 30세, 약 35세, 약 40세, 약 45세, 약 50세, 약 55세, 약 60세, 약 65세, 약 70세, 약 75세, 약 80세 또는 80세 초과의 대상체일 수 있다. 대상체는 면역손상될 수 있거나 온전한 면역 시스템(면역능력)을 가질 수 있다.
조성물은 피부, 예컨대, 병변 영역 및 둥근 병변 영역에 적용될 수 있거나, 병변이 형성되는 것을 방지하기 위해 온전한 피부의 영역(비병변 영역)에 적용될 수 있다. 조성물은 병변 크기를 감소시키는 데 사용될 수 있다. 조성물은 하루에 걸쳐 1회(매일) 또는 다회 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 하루에 2회, 3회, 4회 또는 5회 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 이틀마다, 1주에 걸쳐 매일, 1주에 걸쳐 이틀마다, 매주, 주당 2회, 주당 3회, 주당 4회, 주당 5회, 주당 6회 또는 주당 7회 적용될 수 있다. 조성물은 투여를 위해 유닛 용량으로서 제제화될 수 있다.
피부를 치료하기 위해, 치료 유효량의 조성물을 영향을 받은 영역에 국소 투여할 수 있다. 영향을 받은 영역은 예를 들면, 전주와, 목 및 팔뚝을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 약리학적 조성물은 아토피성 피부염의 치료를 위한 적어도 하나의 세균 종의 사용을 용이하게 한다. 이러한 조성물은 활성 성분을 인간 대상체와 같은, 그러나 이로 제한되지 않은, 임의의 적합한 대상체에게 전달하기에 적합할 수 있고, 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다. 약리학적 조성물은 하나 이상의 약리학적으로(생리학적으로 또는 약학적으로) 허용 가능한 담체뿐만 아니라, 상기 논의된 바와 같이, 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 프로세싱하는 것을 용이하게 하는 임의적 보조제도 사용함으로써 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법은 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료는 감소된 병변 크기, 감소된 병변 수 및/또는 관련 증상의 감소를 야기할 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 조성물 또는 방법을 사용한, 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체의 피부에서 스타필로코커스 아우레우스를 감소시킬 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 경표피 수분 손실에 의해 측정될 때 피부의 향상된 장벽 기능을 제공할 수 있다. 본원에 기재된 투여, 예를 들면, 국소, 경구 또는 직장 투여는 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 추가 발병의 수, 강도 또는 빈도가 감소되도록 재발을 감소시킬 수 있다. 투여는 관해 시간, 예컨대, 발병 사이의 시간의 길이를 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 추가 발병은 적용 후 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 12주 동안 일어나지 않는다. 일부 실시양태에서, 미생물불균형과 관련된 피부 질환의 추가 발병은 국소 적용 후 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월 동안 일어나지 않는다. 미생물불균형과 관련된 예시적 피부 질환은 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진, 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 피부염, 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염, 지루성 피부염, 주사 및 여드름을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
본원에 기재된 조성물 및 방법은 아토피성 피부염의 치료를 위해 사용될 수 있다. 아토피성 피부염의 치료는 감소된 병변 크기, 감소된 병변 수 및/또는 관련 증상의 감소를 야기할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 조성물 또는 방법을 사용한 아토피성 피부염의 치료는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체의 피부에서 스타필로코커스 아우레우스를 감소시킬 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 경표피 수분 손실에 의해 측정될 때 피부의 향상된 장벽 기능을 제공할 수 있다. 아토피성 피부염은 갑작스런 재발로서 발생할 수 있고, 관해의 기간이 있을 수 있다. 본원에 기재된 투여, 예를 들면, 국소, 경구 또는 직장 투여는 아토피성 피부염의 추가 발병의 수, 강도 또는 빈도가 감소되도록 재발을 감소시킬 수 있다. 투여는 관해의 시간, 예컨대, 발병 사이의 시간의 길이를 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 아토피성 피부염의 추가 발병은 적용 후 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주 또는 12주 동안 일어나지 않는다. 일부 실시양태에서, 아토피성 피부염의 추가 발병은 국소 적용 후 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 또는 12개월 동안 일어나지 않는다.
미생물불균형과 관련된 피부 질환의 치료를 위해 본원에 의해 제공된 방법은 대상체의 피부의 미생물총을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 구체적으로, 진단 어세이는 대상체의 피부에 있는 세균총이 원래의 평가에 비해 치료 후 변경되는지를 확인하기 위해 수행될 수 있다. 아토피성 피부염을 가진 대상체의 피부에서 세균 문, 세균 강, 세균 목, 세균 과, 세균 속 및/또는 세균 종의 변경이 확인될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 후 대상체의 피부에서 변형된 스타필로코커스 아우레우스의 양이 측정될 수 있다.
샘플에서 미생물총을 확인하는 이러한 방법은 샘플, 예컨대, 피부 샘플을 제공하는 단계, 및 샘플에서 적어도 하나의 미생물총을 검출하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 샘플에 존재하는 적어도 하나의 미생물총으로부터 정체성의 분자 지표를 포함하는 핵산 샘플을 준비하는 단계, 및 상기 정체성의 분자 지표를 검출하는 단계를 포함할 수 있다.
예를 들면, 상기 방법은 DNA 샘플을 준비함으로써 적어도 하나의 핵산 샘플을 준비하는 단계를 포함할 수 있다. 정체성의 분자 지표는 다형성 폴리뉴클레오타이드, 예컨대, rRNA 유전자(예를 들면, 16S rRNA 유전자)일 수 있다. 정체성의 분자 지표는 다형성 폴리뉴클레오타이드, 예컨대, 16S rRNA 유전자, 또는 이의 부분 또는 하위서열의 뉴클레오타이드 서열을 확인함으로써 검출될 수 있다. 추가 실시양태는 정체성의 분자 지표를 검출하기 위해 선택적 프라이머를 사용한 PCR, 선택적 프라이머를 사용한 정량 PCR, DNA-DNA 하이브리드화, RNA-DNA 하이브리드화, 제자리 하이브리드화 및 이들의 조합도 포함할 수 있다. 예를 들면, 다형성 폴리뉴클레오타이드는 특정 프로브에의 하이브리드화에 의해 검출될 수 있다. 이러한 예에서, 특정 프로브는 다형성 표적 핵산, 예컨대, 16S rRNA 유전자에 하이브리드화된다. 임의적으로, 상기 핵산은 복수의 특이적 프로브들, 예를 들면, 세균 종을 각각 식별하는 복수의 특이적 프로브들을 포함하는 적어도 하나의 어레이에 하이브리드화될 수 있다. 정체성의 분자 지표의 검출은 다형성 표적 단백질, 예를 들면, 미생물총을 식별하는 다형성 표적 단백질에 결합하는 단백질 프로브(예컨대, 항체)를 사용함으로써 달성될 수도 있다.
하나 이상의 세균, 예컨대, 스타필로코커스 아우레우스의 상대적 존재도는 대상체의 샘플에서 측정될 수 있다. 상대적 존재도는 한정된 위치 또는 공동체에서 다른 유기체들에 비해 한 유기체의 공통성 또는 희소성을 지칭할 수 있다. 예를 들면, 상대적 존재도는 일반적으로 샘플에서 유기체의 총 존재에 비해 특정 유기체의 존재를 측정함으로써 확인될 수 있다.
세균의 상대적 존재도는 직접적으로 또는 간접적으로 측정될 수 있다. 직접적인 측정은 배양 기반 방법을 포함할 수 있다. 간접적인 측정은 전체 샘플에 대해 하나의 유기체 또는 유기체의 군에 특이적인 정체성의 분자 지표, 예컨대, 리보좀 RNA(rRNA) 유전자 서열의 출현율을 비교하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 개별 대상체의 피부 내에서 미생물총, 예컨대, 스타필로코커스 아우레우스 및/또는 임의의 유형의 세균의 상대적 존재도는 개체의 샘플에서 하나 이상의 특정 세균의 비를 측정하여 대상체의 미생물총 프로파일을 수득함으로써 계산될 수 있다. 상대적 존재도는 샘플에 존재하는 세균의 총 존재도로부터 유도될 수 있다. 총 존재도는 샘플 중의 총 세균을 지칭할 수 있다. 미생물총 프로파일은 대상체 또는 대상체의 피부 샘플에서의 하나 이상의 미생물총의 상대적 존재도의 표시, 예컨대, 그래프를 지칭할 수 있다.
키트
개시된 조성물은 키트의 성분으로서 제공될 수 있다. 정제된 살아있는 세균은 성장 배지, 동결건조된 형태 또는 냉동된 세포로서 제공될 수 있다. 따라서, 키트는 치료 유효량의 정제된 살아있는 세균 및 대사물질을 포함하는 용기를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 키트는 약학 조성물을 생성하는 데 필요한 구성요소들, 예컨대, 세균을 포함하는 하나의 용기 및 이의 세균을 현탁하기 위해 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 하나의 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 예를 들면, 완충된 식염수 용액 또는 수크로스 용액일 수 있다. 다른 실시양태에서, 키트는 세균을 포함하는 용기 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제2 용기, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 측정하기 위한 주사기와 같은, 그러나 이것으로 제한되지 않는, 디바이스를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 일단 세균이 약학적으로 허용 가능한 담체에 현탁되면 세균을 국소 적용하기 위해 분무 노즐 또는 붕대와 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 디바이스를 포함한다.
임의적으로, 이러한 키트는 포장재, 설명서 및 다양한 다른 시약들, 예컨대, 추가 완충제 또는 다른 치료 성분을 포함하는 추가 구성요소를 포함한다. 키트는 용기를 포함할 수 있고, 용기 상에 있거나 용기와 결부된 표지 또는 포장 삽지를 포함할 수 있다. 적합한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 튜브 등을 포함할 수 있다. 용기는 다양한 물질들, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 아토피성 피부염의 치료에 효과적인 세균을 포함하는 조성물을 보유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용기는 멸균 출입구를 가질 수 있다. 예를 들면, 용기는 정맥내 용액 백, 또는 피하 주사 바늘에 의해 천공될 수 있는 마개를 가진 바이알일 수 있다.
표지 또는 포장 삽지는 조성물이 특정 질환, 예컨대, 아토피성 피부염의 치료에 사용될 수 있음을 표시한다. 표지 또는 포장 삽지는 사용을 위한 설명을 추가로 포함할 것이다. 포장 삽지는 전형적으로 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 용법, 용량, 투여, 사용금지사유 및/또는 경고에 대한 정보를 함유하는, 이러한 치료 제품의 상업용 포장재 내에 통상적으로 포함된 설명을 포함한다. 설명의 비제한적 예는 세균을 함유하는 바이알에 첨가되는 약학적으로 허용 가능한 담체의 양에 대한 정보, 세균을 약학적으로 허용 가능한 담체에 현탁하기 위한 설명, 및 피부에 국소 적용하기 위한 설명을 포함한다. 적용은 피부 상에의 분무, 피부 상에의 면봉도포, 또는 피부에 적용될 붕대 상으로의 현탁액의 도입일 수 있다.
하기 실시예는 본원에 개시된 실시양태의 원리 및 실시를 당분야에서 숙련된 자에게 더 명확히 예시하기 위해 기재되고 임의의 청구된 실시양태의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 모든 부 및 퍼센트는 중량을 기준으로 한 것이다.
실시예
실시예 1: 아토피성 피부염의 치료를 위한 경구 약학 조성물
본원에 기재된 로세오모나스 뮤코사 균주를 포함하는, 아토피성 피부염의 치료용 약학 조성물을 경구 제형인 캡슐로 디자인한다.
실시예 2: 아토피성 피부염의 치료를 위한 직장 약학 조성물
본원에 기재된 로세오모나스 뮤코사 균주를 포함하는, 아토피성 피부염의 치료용 약학 조성물을 직장 제형인 좌약제로 디자인한다.
실시예 3: 아토피성 피부염에 대한 마우스 모델에서의 조합 요법
비타민 D 유사체인 MC903은 마우스 귀에 적용될 때 AD 유사 피부염을 유도한다. 예방 연구를 위해, 1e7 CFU의 그람 음성 세균을 멸균 PBS에 현탁하고 10 mcL의 부피로 마우스 귀에 떨어드린다. 접종을 MC903 2일 전에 시작하고 MC903 노출 전체에 걸쳐 계속한다. 먼저 MC903을 배치하고, 에탄올이 세균 분리주의 배치 전에 2분 내지 5분 동안 증발되게 하였다. 14일째 날에 귀 두께를 측정한다. 절반의 마우스들을, 스타필로코커스 아우레우스, 즉 그람 음성 분리주를 사용한 접종 직전에 귀에 떨어뜨린 1e6 CFU의 스타필로코커스 아우레우스 SAAS9 균주로 공-접종시킨다. 치료 연구는 마우스를 14일 동안 매일 MC903에 노출시키고 13일째 날 내지 15일째 날에 "작용제 1"(표 3 참조)로 제공된 총 1e7 CFU의 균주로 접종함으로써 수행된다. 작용제 2 및 3도 13일째 날 내지 15일째 날에 투여한다. 21일째 날에 귀 두께를 측정하고 사진을 촬영한다. 혈청 총 IgE 분석: MC903의 14일째 날에 혈청을 채취하였다. MC903 치료의 14일째 날에 혈청을 채취하고, 총 IgE를 측정한다. 세균 균주는 기증자로부터 유래하고, 이때 기증자 대상체는 아토피성 피부염을 갖지 않은 인간 기증자이다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 4: 대사물질 및 미생물을 사용한 아토피성 피부염의 치료
비타민 D 유사체인 MC903은 마우스 귀에 적용될 때 AD 유사 피부염을 유도한다. 예방 연구를 위해, 1e7 CFU의 그람 음성 세균을 멸균 PBS에 현탁하고 10 mcL의 부피로 마우스 귀에 떨어드린다. 접종을 MC903 2일 전에 시작하고 MC903 노출 전체에 걸쳐 계속한다. 먼저 MC903을 배치하고, 에탄올이 세균 분리주의 배치 전에 2분 내지 5분 동안 증발되게 하였다. 14일째 날에 귀 두께를 측정한다. 절반의 마우스들을 스타필로코커스 아우레우스, 즉 그람 음성 분리주를 사용한 접종 직전에 귀에 떨어뜨린 1e6 CFU의 스타필로코커스 아우레우스 SAAS9 균주로 공-접종시킨다. 치료 연구는 마우스를 14일 동안 매일 MC903에 노출시키고 13일째 날 내지 15일째 날에 총 1e7 CFU의 "작용제 1"(표 4 참조)로 접종함으로써 수행된다. 작용제 2를 13일째 날 내지 15일째 날에 투여한다. 21일째 날에 귀 두께를 측정하고 사진을 촬영한다. 혈청 총 IgE 분석: MC903의 14일째 날에 혈청을 채취하였다. MC903 치료의 14일째 날에 혈청을 채취하고, 총 IgE를 측정한다. 작용제 2는 표 1에 나열된 대사물질들 중 임의의 대사물질일 수 있다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
실시예 5: 대사물질 및 추가 치료제를 사용한 아토피성 피부염의 치료
비타민 D 유사체인 MC903은 마우스 귀에 적용될 때 AD 유사 피부염을 유도한다. 예방 연구를 위해, 1e7 CFU의 그람 음성 세균을 멸균 PBS에 현탁하고 10 mcL의 부피로 마우스 귀에 떨어드린다. 접종을 MC903 2일 전에 시작하고 MC903 노출 전체에 걸쳐 계속한다. 먼저 MC903을 배치하고, 에탄올이 세균 분리주의 배치 전에 2분 내지 5분 동안 증발되게 하였다. 14일째 날에 귀 두께를 측정한다. 절반의 마우스들을 스타필로코커스 아우레우스, 즉 그람 음성 분리주를 사용한 접종 직전에 귀에 떨어뜨린 1e6 CFU의 스타필로코커스 아우레우스 SAAS9 균주로 공-접종시킨다. 치료 연구는 마우스를 14일 동안 매일 MC903에 노출시키고 13일째 날 내지 15일째 날에 총 1e7 CFU의 작용제 1(표 5 참조)로 접종함으로써 수행된다. 작용제 2 및 3을 13일째 날 내지 15일째 날에 투여한다. 21일째 날에 귀 두께를 측정하고 사진을 촬영한다. 혈청 총 IgE 분석: MC903의 14일째 날에 혈청을 채취하였다. MC903 치료의 14일째 날에 혈청을 채취하고, 총 IgE를 측정한다.
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Figure pct00011
Figure pct00012
실시예 6: 스타필로코커스 아우레우스 성장 억제를 평가하기 위한 건강한 기증자로부터의 그람 음성 세균의 배양
스타필로코커스 아우레우스의 과다성장 및 감염은 아토피성 피부염의 면역 불균형 및 좋지 않은 장벽 기능 특성에의 기여자 및 이의 결과이다. 건강한 기증자(HV)로부터 유래한 세균, 또는 아토피성 피부염, 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진, 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 피부염, 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염, 지루성 피부염, 주사 또는 여드름을 가진 대상체의 피부 병변으로부터 유래한 세균의 배양으로부터의 상청액의 존재 하에서 스타필로코커스 아우레우스의 다수의 분리주들을 성장시킨다. 스타필로코커스 아우레우스 성장을 평가한다.
배양된 HV 유래 세균 또는 피부 미생물불균형과 관련된 질환을 가진 대상체로부터 유래한 세균과, 스타필로코커스 아우레우스의 공-접종을 마우스 귀에 접촉시키고 스타필로코커스 아우레우스 수율을 기록한다. 리소포스파티딜콜린(LPC)에 대한 지질 대사물질 수준도 평가한다. 표 6에 언급된 HV 유래 세균을 평가한다.
Figure pct00013
실시예 7: 인간에서 선천성 면역을 유도하기 위한 건강한 기증자로부터의 그람 음성 세균의 배양
본원에 기재된 세균에 대한 생체내 인간 피부 면역 반응성을 측정하기 위해, 인간 포피 유래 일차 각질형성세포(KC)를, 살아있는 건강한 기증자 유래 세균 또는 아토피성 피부염, 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진, 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 피부염, 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염, 지루성 피부염, 주사 또는 여드름을 가진 대상체의 피부 병변으로부터 유래한 세균의 분리주로 감염시킨다. 감염시킨 지 20시간 내지 24시간 후, 데펜신 β4A, CYP27b1(비타민 D 전환 효소), 비타민 D 수용체(VDR) 및 항균 펩타이드 카텔리시딘의 mRNA 수준의 증가에 대해 피부 미생물불균형과 관련된 질환을 가진 대상체로부터 유래한 세균에 노출된 KC와 비교함으로써, HV 세균에 노출된 KC를 상대적 증가에 대해 스크리닝한다. 표 3에 언급된 HV 유래 세균을 평가한다.
실시예 8: 마우스에서 장벽 기능을 평가하기 위한 건강한 기증자로부터의 그람 음성 세균의 배양
AD의 장벽 기능의 상실은 경표피 수분 손실(TEWL) 및 항원에의 피부 감작으로 인해 건조하고 가려운 피부를 야기한다. 대상체들의 서브세트의 경우, 이 장벽 결함은 밀착 연접 단백질 필라그린의 기능이상과 관련되어 있다. 살아있는 HV 유래 세균 또는 아토피성 피부염을 가진 대상체의 피부 병변으로부터 유래한 세균의 분리주를 건강한 마우스 귀에 국소 적용한 후, 필라그린의 향상된 전사체 수준, 귀 두께 변화 및 TWEL에 대해 평가한다. 표 3에 언급된 HV 유래 세균을 평가한다. 표 5에 기재된 조합 작용제 전달도 평가한다.
실시예 9: 아토피성 피부염의 마우스 모델에서 결과를 평가하기 위한 건강한 기증자로부터의 그람 음성 세균의 배양
비타민 D 유사체인 MC903은 마우스 귀에 적용될 때 AD 유사 피부염을 유도한다. 살아있는 HV 유래 세균 또는 아토피성 피부염을 가진 대상체로부터 유래한 세균의 분리주를 MC903의 투여 전에 건강한 마우스 귀에 국소 적용한다. 귀 두께, 혈청 IgE 유도, (필라그린, 데펜신 β4A, CYP27b1, VDR 및 카텔리시딘에 대한) mRNA 수준을 MC903 투여 전과 후에 비교한다. 표 3에 언급된 HV 유래 세균을 평가한다. 표 5에 기재된 조합 작용제 전달도 평가한다.
실시예 10: 건강한 지원자로부터의 로세오모나스 뮤코사의 약학 제제의 생성 및 특징규명
3명의 인간 건강한 지원자(HV)들로부터의 로세오모나스 뮤코사의 3개의 분리주들을 24시간 내지 48시간 동안 최소 배지(R2A 브로쓰, Teknova; 또는 행크스(Hanks) 완충 염 용액, HBSS, Gibco)에서 성장시킨다. 스타필로코커스 아우레우스의 성장을 억제하고, 인간 각질형성세포에서 비타민 D 경로를 활성화시키고 AD의 마우스 모델에서 결과를 개선하는 능력에 근거하여 분리주를 선택한다. 분리주는 RM-A, RM-B 및 RM-C로서 지칭될 수 있다. 전달 가능한 임상적으로 유의미한 항생제 내성 유전자가 존재하지 않음을 입증하기 위해 모든 균주들에 대해 게놈 서열분석을 수행한다. 세균 세포를 PBS(Gibco)로 3회 세척하고 109 CFU/㎖의 농도로 물 중의 10% 내지 15% 수크로스에 재현탁한다. 10% 내지 15% 수크로스로 연속 희석을 수행하여 ㎖당 104, 105 및 106의 스톡을 생성한다. 희석된 세균 샘플의 분취액을 R2A 아가(Remel) 상에 플레이팅하고 48시간 내지 72시간 동안 32℃에서 인큐베이션하여 동결건조전 CFU 농도를 계산한다. 동결건조(Labconco) 전에 8백 마이크로리터(성인) 또는 1.5 ㎖(소아)의 세균 용액을 1.5 ㎖ 앰버 유리 바이알(Wheaton; 성인) 또는 3 ㎖ 자급식 분무기 시스템(Discount Vials; 소아)에서 냉동시킨다. 바이알/분무기를 밀봉하고 표지부착시키고 환자에게 분배될 때까지 -70℃에서 저장한다.
로세오모나스 뮤코사의 상기 3개의 분리주들로부터의 게놈은 표 7에 나타낸 바와 같이 상기 3개의 분리주들 각각에 특이적인 서열의 영역을 가진다(각각의 균주에 특이적인 염기는 굵은 밑줄 친 글자로 표시되어 있다).
Figure pct00014
균주 특이적 변이가 확인된 영역을 증폭하도록 프라이머를 디자인한다. 주문제작 TaqMan® SNP 유전형분석 어세이, 비인간, SM 키트 및 프로토콜을 이용하여 각각의 균주의 검출을 위한 분석을 수행한다. 요약하건대, 각각의 분리주로부터의 DNA에 대해 PCR을 수행하는데, 이때 프라이머는 서열번호 4(CACCGGACAGCAGGCT) 및 서열번호 5(GCGGTGGCTTAGCATCATC)이었다. 증폭 생성물에 대해 대립유전자 식별 어세이를 수행한다. 첫 번째 비교에서, 하기 리포터들을 사용한다: 서열번호 6(CACCCCATCCTCG) 및 서열번호 7(CACCCCGTCCTCG). 이것은 A/G 대립유전자 식별 어세이이다. 두 번째 비교에서, 하기 리포터들을 사용한다: 서열번호 8(CCCTCCACCCCATCCT) 및 서열번호 9(CCCTCCACTCCATCCT). 이것은 T/C 대립유전자 식별 어세이이다.
실시예 11: 마우스에서 MC903에 의해 유도된 아토피성 피부염 모델
Balb/c 수컷 마우스를 아토피성 피부염의 유도에 대한 모델로 만든다. MC903을 100% 에탄올에 용해시키고 14일 동안 마우스 귀에 국소 적용한다(귀당 25 ㎕ 중의 2 nmol 및 4 nmol). 대조군을 에탄올로만 치료한다. 귀 두께, 흉터의 출현 및 발적에 대해 점수를 매김으로써 마우스의 귀에서 병변의 점진적인 유도를 모니터링한다. 5일째 날 내지 15일째 날에 이틀마다 생활속 관찰을 수행하고, 질환의 조직병리학적 평가를 위해 15일째 날에 귀를 채취한다. 투여 경로는 매일 2회 경구 위관영양이다. 대상체를 하기 표 8에 요약된 바와 같이 나눈다.
Figure pct00015
치료 시작 전 순응 기간은 적어도 5일이다. 모델 유도의 시작 전 및 각각의 투약 전에 체중을 측정한다. 귀의 기준 두께를 디지털 칼리퍼로 측정하고 동물을 상이한 치료군들로 무작위배정한다. 5일째 날 내지 15일째 날, 귀 두께, 홍반 점수 및 피부 벗겨짐 점수의 평가를 수행한다. 15일째 날, 모든 동물들로부터 우측 귀를 채취하고 조직병리학적 평가를 위해 10% NBF로 고정시킨다. 좌측 귀를 채취하고 향후 유전자 또는 사이토카인 분석을 위해 급속 냉동시킨다. 비장 및 림프절도 채취한다. 종점 혈청을 채취하고 잠재적 IgE 항체 분석을 위해 보관한다. 우측 귀의 H&E 염색(하나의 슬라이드/동물)을 수행하고, 이미지-프로(Image-Pro) 시스템을 이용하여 표피 두께의 조직학적 평가를 수행한다. 실시예 3의 표 3에 기재된 단일 요법 및 조합 요법을 대상체에게 투약한다.
실시예 12: 마우스에서 이미퀴모드(IMQ)에 의해 유도된 건선 모델
Balb-c 수컷 마우스를 건선에 대한 모델로 만든다. 1일째 날 내지 11일째 날에 매일 1회 62.5 mg의 5% IMQ 크림을 동물의 등 피부 상에 국소 제공한다(본 발명자들은 시험 항목 이용 가능성에 대한 제한이 있는 경우 귀를 사용하여 이 모델을 수행할 수 있다). IMQ는 두께의 증가, 흉터의 출현 및 발적에 의해 입증된 바와 같이 마우스의 피부에서 건선 유사 병변의 점진적인 유도를 야기한다. 2일째 날 내지 12일째 날에 매일 생활속 관찰을 수행하고, 질환의 가능한 조직병리학적 평가를 위해 12일째 날에 등 피부를 채취한다. 투약법은 -3일째 날 첫 번째 IMQ 적용 3일 전에 시작하는 것이다. 투여는 매일 국소 투여이다. 대상체를 하기 표 9에 요약된 바와 같이 나눈다.
Figure pct00016
치료 시작 전 적어도 5일의 순응 기간을 대상체에게 제공한다. IMQ 적용 시작 전 및 각각의 투여 전에 체중을 1회 측정한다. 0일째 날, 등 피부의 기준 두께를 디지털 칼리퍼로 측정하고 동물을 상이한 치료군들로 무작위배정한다. 2일째 날 내지 12일째 날, 등 피부 두께, 피부 홍반 점수 및 피부 벗겨짐 점수의 매일 평가를 수행한다. 종점에서 모든 동물들로부터 피부 샘플을 채취하고 바이오-라드(Bio-Rad) 키트를 사용하여 IL13, TNFa, MIP-1a, G-CSF 및 IL-17(5plex)에 대해 분석한다. 종점 절차: 12일째 날, 등 피부를 모든 동물들로부터 채취하고 조직병리학적 평가를 위해 10% NBF로 고정시킨다. 요구된 경우, 사이토카인 분석을 위해 피부 샘플을 급속 냉동시킨다. 종점 혈액 혈장/혈청을 채취한다. 등 피부 및/또는 귀 박편의 H&E 염색(하나의 슬라이드/동물)을 수행한다. 표피 두께, 부전각화증, 가시세포증 및 염증 침윤물 점수 매김 및 종합 점수 매김을 수행한다. 실시예 3의 표 3에 기재된 단일 요법 및 조합 요법을 대상체에게 투약한다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기재되어 있지만, 이러한 실시양태는 예로써만 제공된다는 것은 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 다수의 변경, 변화 및 치환이 당분야에서 숙련된 자에 의해 인식될 것이다. 본원에 기재된 발명의 실시양태의 다양한 대안들이 본 발명의 실시에 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고 이 청구범위 및 이의 균등물의 범위 내에 있는 방법 및 구조는 이에 의해 커버된다.
SEQUENCE LISTING <110> FORTE BIOSCIENCES INC. <120> COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SKIN CONDITIONS <130> 53654-704.601 <140> <141> <150> 62/703,737 <151> 2018-07-26 <150> 62/670,341 <151> 2018-05-11 <160> 9 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 51 <212> DNA <213> Roseomonas mucosa <400> 1 cggcggcgga cagcccctcc accccatcct cgccgagccc gatgatgcta a 51 <210> 2 <211> 50 <212> DNA <213> Roseomonas mucosa <400> 2 cggcggcgga cagcccctcc actccacctc gccgagcccg atgatgctaa 50 <210> 3 <211> 51 <212> DNA <213> Roseomonas mucosa <400> 3 cggcggcgga cagcccctcc accccgtcct cgccgagccc gatgatgcta a 51 <210> 4 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 4 caccggacag caggct 16 <210> 5 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 5 gcggtggctt agcatcatc 19 <210> 6 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6 caccccatcc tcg 13 <210> 7 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 7 caccccgtcc tcg 13 <210> 8 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 8 ccctccaccc catcct 16 <210> 9 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 9 ccctccactc catcct 16

Claims (127)

  1. 피부 미생물불균형(dysbiosis)의 감소를 필요로 하는 대상체에서 피부 미생물불균형을 감소시키기에 충분한 양으로 존재하고 이러한 감소를 필요로 하는 대상체의 피부에 있는 그람 음성 세균 종의 존재도에 비해 피부 미생물불균형을 갖지 않은 제2 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종으로부터 생성된 대사물질; 및
    약학적으로 허용 가능한 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 그람 음성 세균 종은 로세오모나스(Roseomonas) 속 세균을 포함하는 것인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 로세오모나스 속 세균은 로세오모나스 뮤코사(Roseomonas mucosa)인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 그람 음성 세균 종은 슈도모나스(Pseudomonas) 속 세균을 포함하는 것인 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 슈도모나스 속 세균은 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 루테올라(Pseudomonas luteola) 또는 슈도모나스 오리지하비탄스(Pseudomonas oryzihabitans)인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 대사물질은 N4-아세틸아미노부탄알, 5-에틸펜타데칸-2,4-디온, 리시놀레산 메틸 에스테르, 트렌볼론 아세테이트, 또는 N-(2-하이드록시에틸)-11(12)-에폭시-5Z,8Z,14Z-에이코사트리엔아미드인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 대사물질은 지질인 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 지질은 포스파티딜에탄올아민 36:2, 포스파티딜콜린 37:0, 포스파티딜콜린 37:2, 포스파티딜콜린 38:2, 포스파티딜콜린(18:2(9Z,12Z)/18:0), 포스파티딜에탄올아민 14:0/20:1, 포스파티딜에탄올아민 22:1/14:1, 포스파티딜에탄올아민 36:2 또는 8-케토 팔미트산을 포함하는 것인 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 대사물질은 펩타이드인 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 펩타이드는 Tyr-Leu-Arg을 포함하는 것인 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 대사물질은 당인 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 당은 말토펜타오스를 포함하는 것인 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 대사물질은 뉴클레오타이드인 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 뉴클레오타이드는 2'-데옥시구아노신 5'-모노포스페이트를 포함하는 것인 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 피부 미생물불균형을 가진 대상체의 피부에 있는 동일한 또는 상이한 그람 음성 세균 종들의 존재도에 비해 피부 미생물불균형을 갖지 않은 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종들로부터 생성된 복수의 상이한 대사물질들을 포함하는 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 국소, 직장 또는 경구 제형인 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 국소 제형은 액체, 크림, 겔 또는 폼(foam)인 약학 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 살아있는 세균의 혼합물을 추가로 포함하며, 상기 혼합물이 피부 미생물불균형을 갖지 않은 제2 대상체로부터 유래한 적어도 하나의 그람 음성 세균 균주; 및 피부 미생물불균형을 갖지 않은 제2 대상체로부터 유래한 적어도 하나의 그람 양성 세균 균주를 포함하고, 상기 적어도 하나의 그람 음성 세균 균주 및 상기 적어도 하나의 그람 양성 세균 균주가 피부 미생물불균형의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 미생물불균형을 치료하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 대상체는 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진, 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 피부염, 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염, 지루성 피부염, 주사 또는 여드름을 가진 것인 약학 조성물.
  20. 피부 미생물불균형을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 약학 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 약학 조성물은 국소, 경구 또는 직장 투여되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 약학 조성물은 분무에 의해 국소 투여되는 것인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 약학 조성물은 대상체에게 주당 적어도 2회 투여되는 것인 방법.
  24. 제20항에 있어서, 약학 조성물은 대상체에게 1주에 걸쳐 이틀마다 투여되는 것인 방법.
  25. 제20항에 있어서, 약학 조성물은 대상체에게 하루에 1회 투여되는 것인 방법.
  26. 제20항에 있어서, 대상체는 성인인 방법.
  27. 제20항에 있어서, 대상체는 소아인 방법.
  28. 제20항에 있어서, 대상체는 유아인 방법.
  29. 피부 미생물불균형을 가진 제2 대상체의 피부에 있는 그람 음성 세균 종의 존재도에 비해 피부 미생물불균형을 갖지 않은 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종으로부터 생성된 대사물질인 제1 치료제; 및
    제2 치료제
    를 포함하는 약학 조성물로서, 제1 치료제가 피부 미생물불균형의 치료에 있어서 제2 치료제를 향상시키는 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 그람 음성 세균 종이 로세오모나스 속 세균을 포함하는 것인 약학 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 로세오모나스 속 세균은 로세오모나스 뮤코사인 약학 조성물.
  32. 제29항에 있어서, 그람 음성 세균 종은 슈도모나스 속 세균을 포함하는 것인 약학 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 슈도모나스 속 세균은 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 약학 조성물.
  34. 제29항에 있어서, 대사물질은 N4-아세틸아미노부탄알, 5-에틸펜타데칸-2,4-디온, 리시놀레산 메틸 에스테르, 트렌볼론 아세테이트, 또는 N-(2-하이드록시에틸)-11(12)-에폭시-5Z,8Z,14Z-에이코사트리엔아미드인 약학 조성물.
  35. 제29항에 있어서, 대사물질은 지질인 약학 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 지질은 포스파티딜에탄올아민 36:2, 포스파티딜콜린 37:0, 포스파티딜콜린 37:2, 포스파티딜콜린 38:2, 포스파티딜콜린(18:2(9Z,12Z)/18:0), 포스파티딜에탄올아민 14:0/20:1, 포스파티딜에탄올아민 22:1/14:1, 포스파티딜에탄올아민 36:2 또는 8-케토 팔미트산을 포함하는 것인 약학 조성물.
  37. 제29항에 있어서, 대사물질은 펩타이드인 약학 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 펩타이드는 Tyr-Leu-Arg을 포함하는 것인 약학 조성물.
  39. 제29항에 있어서, 대사물질은 당인 약학 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 당은 말토펜타오스를 포함하는 것인 약학 조성물.
  41. 제29항에 있어서, 대사물질은 뉴클레오타이드인 약학 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 뉴클레오타이드는 2'-데옥시구아노신 5'-모노포스페이트를 포함하는 것인 약학 조성물.
  43. 제29항에 있어서, 아토피성 피부염을 가진 대상체의 피부에 있는 동일한 또는 상이한 그람 음성 세균 종들의 존재도에 비해 아토피성 피부염을 갖지 않은 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종들로부터 생성된 복수의 상이한 대사물질들을 포함하는 약학 조성물.
  44. 제29항에 있어서, 제2 치료제는 미생물, 칼시뉴린 억제제, 항체, 소분자 또는 스테로이드인 약학 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 미생물은 그람 음성 세균 종인 약학 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 그람 음성 세균은 로세오모나스 속 세균을 포함하는 것인 약학 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 로세오모나스 속 세균은 로세오모나스 뮤코사인 약학 조성물.
  48. 제45항에 있어서, 그람 음성 세균은 슈도모나스 속 세균을 포함하는 것인 약학 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 슈도모나스 속 세균은 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 약학 조성물.
  50. 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 그람 음성 세균은 103 내지 1012 콜로니 형성 유닛의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  51. 제29항에 있어서, 국소, 직장 또는 경구 제형인 약학 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 국소 제형은 액체, 크림, 겔 또는 폼인 약학 조성물.
  53. 제29항에 있어서, 제2 치료제는 피부 미생물불균형을 갖지 않은 제3 대상체로부터 유래한 적어도 하나의 그람 음성 세균 균주; 및 피부 미생물불균형을 갖지 않은 제4 대상체로부터 유래한 적어도 하나의 그람 양성 세균 균주를 포함하고, 상기 적어도 하나의 그람 음성 세균 균주 및 상기 적어도 하나의 그람 양성 세균 균주는 피부 미생물불균형의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 미생물불균형을 치료하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  54. 제29항에 있어서, 피부 미생물불균형의 치료를 필요로 하는 대상체는 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진, 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 피부염, 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염, 지루성 피부염, 주사 또는 여드름을 가진 것인 약학 조성물.
  55. 아토피성 피부염을 치료하는 방법으로서, 제29항 내지 제54항 중 어느 한 항의 약학 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 약학 조성물은 국소, 경구 또는 직장 투여되는 것인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 약학 조성물은 분무에 의해 국소 투여되는 것인 방법.
  58. 제55항에 있어서, 약학 조성물은 대상체에게 주당 적어도 2회 투여되는 것인 방법.
  59. 제55항에 있어서, 약학 조성물은 대상체에게 1주에 걸쳐 이틀마다 투여되는 것인 방법.
  60. 제55항에 있어서, 약학 조성물은 대상체에게 하루에 1회 투여되는 것인 방법.
  61. 제55항에 있어서, 대상체는 성인인 방법.
  62. 제55항에 있어서, 대상체는 소아인 방법.
  63. 제55항에 있어서, 대상체는 유아인 방법.
  64. 피부 미생물불균형의 감소를 필요로 하는 대상체에서 피부 미생물불균형을 감소시키기에 충분한 양으로 존재하고, 이러한 감소를 필요로 하는 대상체의 피부에 있는 로세오모나스 종 또는 슈도모나스 종의 존재도에 비해 피부 미생물불균형을 갖지 않은 제2 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종으로부터 생성된 대사물질; 및
    약학적으로 허용 가능한 담체
    를 포함하는 약학 조성물.
  65. 제64항에 있어서, 로세오모나스 종은 로세오모나스 뮤코사인 약학 조성물.
  66. 제64항에 있어서, 슈도모나스 종은 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 약학 조성물.
  67. 제64항에 있어서, 대상체는 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진, 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 피부염, 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염, 지루성 피부염, 주사 또는 여드름을 가진 것인 약학 조성물.
  68. 제64항에 있어서, 대사물질은 N4-아세틸아미노부탄알, 5-에틸펜타데칸-2,4-디온, 리시놀레산 메틸 에스테르, 트렌볼론 아세테이트, 또는 N-(2-하이드록시에틸)-11(12)-에폭시-5Z,8Z,14Z-에이코사트리엔아미드인 약학 조성물.
  69. 제64항에 있어서, 대사물질은 지질인 약학 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 지질은 포스파티딜에탄올아민 36:2, 포스파티딜콜린 37:0, 포스파티딜콜린 37:2, 포스파티딜콜린 38:2, 포스파티딜콜린(18:2(9Z,12Z)/18:0), 포스파티딜에탄올아민 14:0/20:1, 포스파티딜에탄올아민 22:1/14:1, 포스파티딜에탄올아민 36:2 또는 8-케토 팔미트산을 포함하는 것인 약학 조성물.
  71. 제64항에 있어서, 대사물질은 펩타이드인 약학 조성물.
  72. 제71항에 있어서, 펩타이드는 Tyr-Leu-Arg을 포함하는 것인 약학 조성물.
  73. 제64항에 있어서, 대사물질은 당인 약학 조성물.
  74. 제73항에 있어서, 당은 말토펜타오스를 포함하는 것인 약학 조성물.
  75. 제64항에 있어서, 대사물질은 뉴클레오타이드인 약학 조성물.
  76. 제75항에 있어서, 뉴클레오타이드는 2'-데옥시구아노신 5'-모노포스페이트를 포함하는 것인 약학 조성물.
  77. 제64항에 있어서, 국소, 직장 또는 경구 제형인 약학 조성물.
  78. 제77항에 있어서, 국소 제형은 액체, 크림, 겔 또는 폼인 약학 조성물.
  79. 제64항에 있어서, 살아있는 세균의 혼합물을 추가로 포함하며, 상기 혼합물은 피부 미생물불균형을 갖지 않은 제2 대상체로부터 유래한 적어도 하나의 그람 음성 세균 균주; 및 피부 미생물불균형을 갖지 않은 제2 대상체로부터 유래한 적어도 하나의 그람 양성 세균 균주를 포함하고, 상기 적어도 하나의 그람 음성 세균 균주 및 상기 적어도 하나의 그람 양성 세균 균주는 피부 미생물불균형의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 미생물불균형을 치료하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  80. 피부 미생물불균형을 치료하는 방법으로서, 제64항 내지 제79항 중 어느 한 항의 약학 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  81. 제80항에 있어서, 대상체는 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진, 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 피부염, 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염, 지루성 피부염, 주사 또는 여드름을 가진 것인 방법.
  82. 제80항에 있어서, 약학 조성물은 국소, 경구 또는 직장 투여되는 것인 방법.
  83. 제82항에 있어서, 약학 조성물은 분무에 의해 국소 투여되는 것인 방법.
  84. 제80항에 있어서, 약학 조성물은 대상체에게 주당 적어도 2회 투여되는 것인 방법.
  85. 제80항에 있어서, 약학 조성물은 대상체에게 1주에 걸쳐 이틀마다 투여되는 것인 방법.
  86. 제80항에 있어서, 약학 조성물은 대상체에게 하루에 1회 투여되는 것인 방법.
  87. 제80항에 있어서, 대상체는 성인인 방법.
  88. 제80항에 있어서, 대상체는 소아인 방법.
  89. 제80항에 있어서, 대상체는 유아인 방법.
  90. 피부 미생물불균형의 감소를 필요로 하는 대상체에서 피부 미생물불균형을 감소시키기에 충분한 양으로 존재하고, 이러한 감소를 필요로 하는 대상체의 피부에 있는 로세오모나스 종 또는 슈도모나스 종의 존재도에 비해 피부 미생물불균형을 갖지 않은 제2 대상체의 피부에 훨씬 더 풍부한 상기 종으로부터 생성된 대사물질; 및
    제2 치료제
    를 포함하는 약학 조성물로서, 제1 치료제가 피부 미생물불균형의 치료에 있어서 제2 치료제를 향상시키는 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  91. 제90항에 있어서, 로세오모나스 종은 로세오모나스 뮤코사인 약학 조성물.
  92. 제90항에 있어서, 슈도모나스 종은 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 약학 조성물.
  93. 제90항에 있어서, 대상체는 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진, 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 피부염, 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염, 지루성 피부염, 주사 또는 여드름을 가진 것인 약학 조성물.
  94. 제90항에 있어서, 대사물질은 N4-아세틸아미노부탄알, 5-에틸펜타데칸-2,4-디온, 리시놀레산 메틸 에스테르, 트렌볼론 아세테이트, 또는 N-(2-하이드록시에틸)-11(12)-에폭시-5Z,8Z,14Z-에이코사트리엔아미드인 약학 조성물.
  95. 제90항에 있어서, 대사물질은 지질인 약학 조성물.
  96. 제95항에 있어서, 지질은 포스파티딜에탄올아민 36:2, 포스파티딜콜린 37:0, 포스파티딜콜린 37:2, 포스파티딜콜린 38:2, 포스파티딜콜린(18:2(9Z,12Z)/18:0), 포스파티딜에탄올아민 14:0/20:1, 포스파티딜에탄올아민 22:1/14:1, 포스파티딜에탄올아민 36:2 또는 8-케토 팔미트산을 포함하는 것인 약학 조성물.
  97. 제90항에 있어서, 대사물질은 펩타이드인 약학 조성물.
  98. 제97항에 있어서, 펩타이드는 Tyr-Leu-Arg을 포함하는 것인 약학 조성물.
  99. 제90항에 있어서, 대사물질은 당인 약학 조성물.
  100. 제99항에 있어서, 당은 말토펜타오스를 포함하는 것인 약학 조성물.
  101. 제90항에 있어서, 대사물질은 뉴클레오타이드인 약학 조성물.
  102. 제101항에 있어서, 뉴클레오타이드는 2'-데옥시구아노신 5'-모노포스페이트를 포함하는 것인 약학 조성물.
  103. 제90항에 있어서, 제2 치료제는 미생물, 칼시뉴린 억제제, 항체, 소분자 또는 스테로이드인 약학 조성물.
  104. 제103항에 있어서, 미생물은 그람 음성 세균인 약학 조성물.
  105. 제104항에 있어서, 그람 음성 세균은 로세오모나스 속 세균을 포함하는 것인 약학 조성물.
  106. 제105항에 있어서, 로세오모나스 속 세균은 로세오모나스 뮤코사인 약학 조성물.
  107. 제104항에 있어서, 그람 음성 세균은 슈도모나스 속 세균을 포함하는 것인 약학 조성물.
  108. 제107항에 있어서, 슈도모나스 속 세균은 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 루테올라 또는 슈도모나스 오리지하비탄스인 약학 조성물.
  109. 제90항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 그람 음성 세균은 103 내지 1012 콜로니 형성 유닛의 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  110. 제90항에 있어서, 국소, 직장 또는 경구 제형인 약학 조성물.
  111. 제110항에 있어서, 국소 제형은 액체, 크림, 겔 또는 폼인 약학 조성물.
  112. 제90항에 있어서, 제2 치료제는 피부 미생물불균형을 갖지 않은 제2 대상체로부터 유래한 적어도 하나의 그람 음성 세균 균주; 및 피부 미생물불균형을 갖지 않은 제2 대상체로부터 유래한 적어도 하나의 그람 양성 세균 균주를 포함하고, 상기 적어도 하나의 그람 음성 세균 균주 및 상기 적어도 하나의 그람 양성 세균 균주는 피부 미생물불균형의 치료를 필요로 하는 대상체에서 피부 미생물불균형을 치료하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  113. 피부 미생물불균형을 치료하는 방법으로서, 제90항 내지 제112항 중 어느 한 항의 약학 조성물을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  114. 제113항에 있어서, 대상체는 습진, 알레르기성 습진, 굴측 습진, 유아 습진, 화폐상 습진, 원반모양 루푸스, 베스니어 양진, 건선, 백반증, 피부염, 아토피성 피부염, 구주위 피부염, 신경피부염, 지루성 피부염, 주사 또는 여드름을 가진 것인 방법.
  115. 제113항에 있어서, 약학 조성물은 국소, 경구 또는 직장 투여되는 것인 방법.
  116. 제115항에 있어서, 약학 조성물은 분무에 의해 국소 투여되는 것인 방법.
  117. 제113항에 있어서, 약학 조성물은 대상체에게 주당 적어도 2회 투여되는 것인 방법.
  118. 제113항에 있어서, 약학 조성물은 대상체에게 1주에 걸쳐 이틀마다 투여되는 것인 방법.
  119. 제113항에 있어서, 약학 조성물은 대상체에게 하루에 1회 투여되는 것인 방법.
  120. 제113항에 있어서, 대상체는 성인인 방법.
  121. 제113항에 있어서, 대상체는 소아인 방법.
  122. 제113항에 있어서, 대상체는 유아인 방법.
  123. 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 세균 균주는 서열번호 1, 서열번호 2 또는 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물.
  124. 제123항에 있어서, 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주는 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3의 핵산 서열을 포함하는 것인 약학 조성물.
  125. 제123항에 있어서, 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주는 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C를 포함하는 것인 약학 조성물.
  126. 제123항에 있어서, 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주는 분리주 RM-A, RM-B 또는 RM-C인 약학 조성물.
  127. 제123항에 있어서, 적어도 하나의 로세오모나스 뮤코사 균주는 분리주 RM-A, RM-B 및 RM-C로 구성되는 것인 약학 조성물.
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