CN1131910A - 含碱金属和/或金属敏感性药用活性物质的泡腾体系及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

在含有至少一种对碱金属敏感的活性物质和一种泡腾体系的药物制剂中，所述活性物质被包埋于下列诸化合物中的至少一种化合物之内：食用有机酸、高级醇、水解胶体、长链聚乙烯吡咯烷酮，并优选用所述化合物中的至少一种化合物包覆。碳酸盐组分也优选包埋于至少一种食用有机酸中，并优选用同种或其他酸包覆。活性物质与泡腾体系间接触区域的pH值应最大为4.5。如此被包埋或必要时被包覆的泡腾体系和活性物质颗粒可涂在同种或另种酸制成的载体晶体上。优选将该混合物压成片剂。包埋或包覆所用的酸中，可含0.1至3mg乙二胺四乙酸每片。

Description

含碱金属和/或金属敏感性药用活 性物质的泡腾体系及其制造方法
本发明涉及一种按权利要求1前序部分所述的药物制剂及其制造方法。
现时的趋势是，越来越多地将新的活性物质置入泡腾颗粒中，特别是在将敏感性活性物质加工成泡腾颗粒时，愈来愈多地出现不稳定的问题。这种活性物质按泡腾情况来分，一般可分为二类：对碱金属极敏感的活性物质和对酸极敏感的活性物质。因此常常是对金属离子有很高的敏感性，在使用金属网筛时，可导致某种程度的分解或崩解。例如对碱金属敏感的活性物质是乙酰水杨酸、陪替丁、氯霉素、苯巴比妥、烟酰胺、苄基青霉素以及血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-Hemmer)依纳普利，派林都普利特丁胺和咯咪普利；例如对碱金属和重金属离子敏感的是吗啡、乙酰半胱胺酸、抗坏血酸、硫胺素(维他命B1)、核黄素(维他命B2)、吡哆醇(维他命B5)和氰钴铵(维他命B12)。
若对这种敏感性活性物质采取措施，将其掺加到一种现成的，必要时含有填料的泡腾混合物中，使之尽可能少地与泡腾混合物保持接触，则常常表现出仍有活性物质的分解。在这种体系情况下，B-组维他命，如核黄素、吡哆醇和硫胺素也已表明分解量最高达2％，6至12个月后这种分解则最高达5％！若以巯甲丙脯酸(Captopril)活性物质为例(该物质对碱金属和金属非常敏感)加到标准的泡腾混合物中，则二个月后通过二聚合已表明巯甲丙脯酸的分解约为6％。在过筛通过普通金属网筛时已有0.2％和更多的成为二聚物。另一方面，泡腾颗粒也还有足够的游离碱金属可与巯甲丙脯酸接触，既使这种活性物质借助一种粘结剂固定在酸的晶体上也不足以保护，二个月后仍表明还有约4％的分解。同样使活性物质包埋于中性填料中也不足以解决问题：
  表1：                                二个月后的分解率巯甲丙脯酸/泡腾基质                            6.06％巯甲丙脯酸－酒石酸－相/泡腾基质                3.88％巯甲丙脯酸－甘露醇－相/泡腾基质                3.18％
此外，一方面试验了用乙二胺四乙酸(EDTA)溶液来处理泡腾混合物以消解巯甲丙脯酸的金属敏感性，另一方面也用EDTA处理活性物质相本身。EDTA与重金属形成配合物，由配合物金属不再能起有害作用，这种措施和组合已经表明改善了分解状况，但仍不在令人满意的范围：
  表2：                                 二个月后的分解率
                                        在室温巯甲丙脯酸+酒石酸+EDTA/泡腾基质                 2.88％巯甲丙脯酸+酒石酸/泡腾基质+EDTA                 1.45％巯甲丙脯酸+酒石酸+EDTA/泡腾基质+EDTA            0.80％
由于这种过程方式本身不能达到目的，必须找到一些结构组织，该结构组织对活性物质提供足够的对碱金属的保护，现出乎意料地通过权利要求1特征部分中所述的措施，得到一种解决所提出问题的方案，它适用于所有对碱金属极敏感的及对碱金属和金属敏感的药物活性物质。本发明的其他有利方案在从属权利要求的限定部分中进行了描叙。
原理为：使活性物质被至少一种酸或一种中性物质包覆，优选是包埋于其中。有利的是，也可以将碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐涂覆在一种由含粉末状柠檬酸的晶状有机酸或与粉末状酸混合的晶态有机酸构成的载体上，在载体上的这层还可借助另一种粉末状食用有机酸(利用一种酸溶液作为粘结剂)包覆住，因此在活性物质和泡腾颗粒之间的接触区或泡腾体系的颗粒表面上pH值最高为4.5。确定该数值的方法为：使单个的颗粒在湿润的pH-试纸上滚动，以其出现的颜色来确定pH值。
人们也可这样来达到所确立的目标：将碳酸盐和/或碳酸氢盐与粉末柠檬酸一起成粒，因此它们被包埋于其中，并使这样制出的颗粒借助一种酸溶液再用粉末状食用有机酸层包覆。
根据包埋的好坏情况，必要时也可放弃附加的包覆层。若B-组维他命，例如吡哆醇，与这样制备的泡腾颗粒混合并压成片，则在贮存时已表明改善了稳定性，并且分解大约减少了一半。
另一方面，举例来说，事实表明，仅当泡腾原颗粒表面已用酸层包覆时，用一种或同一种巯甲丙脯酸相则显示出产品的稳定性才大大改善。
按实施例2由50％柠檬酸载体，30％碳酸钠-EDTA/柠檬酸溶液和7％含有柠檬酸粉末的包覆层组成的泡腾基质，三个月后显示至少有0.70％分解，而柠檬酸包覆层为20％的相同组成的泡腾基质在室温下3个月后显示出分解只为0.18％。
通过下述方法可得产物：(优选在真空中)使柠檬酸载体结晶与所需数量的碱金属碳酸氢盐和粉末有机酸通过加入水、乙醇或二者的混合物进行反应，使产物干燥，此后用柠檬酸溶液(以乙醇或水或二者混合物为溶剂)润湿，并用粉末柠檬酸、富马酸、己二酸或苹果酸(全面的封闭起来)包覆，为此所需的溶液应已含有EDTA或使EDTA分布于单独的溶液中。
虽然在包覆层中具有足够EDTA含量的活性物质相(例如在水溶液或悬浮液中掺加0.05至0.5重量份或干粉末包覆时至多达2重量份(以全部活性物质相为100重量份为准计)，特别是0.4至2重量份(以活性物质为100重量份为准计)，在与本发明被包覆的泡腾颗粒的混合物中已表明有很好的稳定性，但在许多情况下也仍显示出在泡腾颗粒包覆层中下述含量的EDTA是适合的，也就是说在水溶液或悬浮液中掺加0.01至0.5重量份或干粉末包覆0.1至2重量份(以泡腾颗粒为100重量份为准计)。但优选在水溶液中进行掺加。在泡腾片中EDTA的总量尤其是在0.1至3mg每片范围内。
如上所述制备泡腾颗粒有二种方法把碱金属包起来：
实施例1：
3000份结晶柠檬酸，1000份粉末柠檬酸，2000份碳酸氢钠和300份碳酸钠用乙醇按下述方法造粒：将碱金属包在结晶的柠檬酸和粉末柠檬酸中，接着，或在70℃或利用真空在60℃15毫巴干燥产物，得到的颗粒然后用400份柠檬酸和1至5份EDTA溶于200ml 1∶1的水－乙醇溶液所成的溶液润湿，用1000份粉末柠檬酸包覆并接着干燥。
实施例2：
若用粉末柠檬酸包埋碱金属或碱土金属，可采用下述措施：4000份粉末柠檬酸同1700份粉末碳酸氢钠和500份碳酸钠一起用200g柠檬酸溶于130ml乙醇所成的溶液处理，用这种溶液二次各80ml进行涂敷，期间进行干燥。
在第二次溶液干燥前，再次涂敷EDTA溶液，并接着用1000份柠檬酸粉末进行包覆。然后使颗粒在80℃温度下，或在10毫巴以下真空中进行干燥。
实施例3：
也可将酒石酸用作载体，则完全按实施例1制备颗粒。
实施例4：
也可将500份富马酸用于包覆，然后完全按实施例2制备颗粒。
实施例5：
按实施例2操作，但用碳酸钙代替碳酸氢钠和碳酸钠包埋于酸中。
第二步必要步骤在于，使对碱金属敏感的活性物质本身涂在有机酸上，并在其中固定，或者包埋于酸中，由此原理出发，表明活性物质固定在柠檬酸上还不够，还必须用一种酸和/或一种水解胶体和/或一种高级醇如甘露糖醇或山梨醇对活性物质进行包覆，以使活性物质不受碱金属的影响，为此可采用麦芽糊精、瓜耳胶、明胶、甚或阿拉伯胶。此外，在所需的溶液中添加EDTA是有益的。不同活性物质相与相同泡腾基质组合时，在稳定性方面显示出相应的差别：
  表3：                             室温下三个月后的分解实施例2的泡腾基质－巯甲丙脯酸相A1             0.54实施例2的泡腾基质－巯甲丙脯酸相A2             0.78实施例2的泡腾基质－巯甲丙脯酸相A10            0.28实施例2的泡腾基质－巯甲丙脯酸相A12            0.28
活性物质－相的说明：A1：巯甲丙脯酸与溶于EDTA的PVP-溶液固着在酒石酸表面上。A2：巯甲丙脯酸与溶于EDTA的PVP-溶液固着在柠檬酸上。A10：巯甲丙脯酸与EDTA的水溶液固着在酒石酸上，并接着包覆以麦
 芽糊精和富马酸。A12：巯甲丙脯酸与维他命C水溶液和EDTA-溶液固着在酒石酸上，
 并接着用富马酸和麦芽糊精包覆。
不仅酒石酸表面而且(只是微小的，但总还是有)巯甲丙脯酸表面都同样溶解，致使它们变粘，并且麦芽糊精及富马酸粘附其上。
在活性物质相中，维生素C或维生素E乙酸盐也可作为基团捕捉剂使稳定性得以改善。此时，事实表明，活性物质最佳地包埋于酸相中，对稳定性起了重要的作用。
下面各实施例指明了活性物质通过包埋得到最佳保护的原理：
实施例6：
使25份巯甲丙脯酸与90份研磨的维他命C混合，并借助一种由10份柠檬酸和0.2份EDTA溶于2份乙醇和4份水所成的溶液对混合物进行造粒。在其上涂敷25份麦芽糊精和10份富马酸并在60℃(优选用真空)干燥。
实施例7：
使25份巯甲丙脯酸与100份酒石酸混合，并用一种由10份麦芽糊精溶于5份水和0.2份EDTA所成的溶液润湿，然后用50份甘露醇和20份富马酸包覆，并干燥之。
实施例8：
使25份巯甲丙脯酸与100份柠檬酸粉末混合，并用由0.2份EDTA和1份水组成的溶液润湿，接着用由1份PVP溶于3份乙醇所成的溶液对之进行造粒，并用10份粉末维他命C包覆。
实施例9：
使10份核黄素与5份粉末苹果酸混合，用含1份PVP的乙醇溶液进行造粒，并接着用10份粉末山梨醇和10份柠檬酸包覆。
实施例10：
使10份吡哆醇盐酸盐与80份柠檬酸混合，并用一种由1份抗坏血酸和0.2份EDTA溶于3份水所成的溶液对之进行造粒；接着用10份粉末柠檬酸包覆颗粒。
该活性物质相与所列举的泡腾基料的组合，在室温存放2个月后，只分解0.03-0.2％。
本发明不限于所列举的实施例，它自然的适用于所有对碱金属敏感和/或对金属敏感的活性物质；也可使用其他食用有机酸。
权利要求书
按照条约第19条的修改
1.混合物形式的药物制剂，所述混合物由至少一种对碱金属及/或金属敏感的活性物质和一种泡腾体系组成，所述泡腾体系由至少一种碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐和至少一种固态食用有机酸组成，其特征在于，所述活性物质至少被下列化合物中的一种化合物包覆：富马酸以外的固态食用有机酸如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、己二酸；高级醇如甘露醇、山梨醇、木糖醇；水解胶体如麦芽糊精、瓜耳胶、明胶或阿拉伯胶；长链聚乙烯吡咯烷酮溶液；所述活性物质优选包埋于这些化合物中的一种化合物中，其中必要时将所述制剂压成片剂。
2.权利要求1所述的制剂，其特征在于，泡腾体系中的碳酸盐组分和至少一部分酸性组分涂在至少一种固态食用有机酸的载体晶体上，所述固态食用有机酸优选与同种或另种食用有机酸混合，或者包埋于同种或另种食用有机酸中，而且需要时也可用同种或另种固态食用有机酸包覆。
3.权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，活性物质颗粒涂在至少一种固态食用有机酸的载体晶体上，并且抑或包埋于至少一种所述化合物中，抑或以至少一种所述化合物包覆。
4.权利要求1所述的制剂，其特征在于，泡腾体系中的碳酸盐组分和至少一部分酸性组分经过造粒，并优选用同种或另种固态食用有机酸包覆。
5.权利要求1所述的制剂，其特征在于，活性物质颗粒以与所述诸化合物中的至少一种化合物混合的形式存在。

Claims (11)

1.混合物形式的药物制剂，所述混合物由至少一种对碱金属及/或金属敏感的活性物质和一种泡腾体系组成，所述泡腾体系由至少一种碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐和至少一种固态食用有机酸组成，其特征在于，所述活性物质至少被下列化合物中的一种化合物包覆：固态食用有机酸如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、己二酸；高级醇如甘露醇、山梨醇、木糖醇；水解胶体如麦芽糊精、瓜耳胶、明胶或阿拉伯胶；长链聚乙烯吡咯烷酮溶液；所述活性物质优选包埋于这些化合物中的一种化合物中，其中必要时将所述制剂压成片剂。
2.权利要求1所述的制剂，其特征在于，泡腾体系中的碳酸盐组分和至少一部分酸性组分涂在至少一种固态食用有机酸的载体晶体上，所述固态食用有机酸优选与同种或另种食用有机酸混合，或者包埋于同种或另种食用有机酸中，而且需要时也可用同种或另种固态食用有机酸包覆。
3.权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，活性物质颗粒涂在至少一种固态食用有机酸的载体晶体上，并且抑或包埋于至少一种所述化合物中，抑或以至少一种所述化合物包覆。
4.权利要求1所述的制剂，其特征在于，泡腾体系中的碳酸盐组分和至少一部分酸性组分经过造粒，并优选用同种或另种固态食用有机酸包覆。
5.权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述活性物质颗粒以与所述诸化合物中的至少一种化合物混合的形式存在。
6.前列诸权利要求中任何一项所述的制剂，其特征在于，规定用于包埋或包覆的酸中，含有乙二胺四乙酸，而且每包覆100重量份泡腾颗粒，优选含0.01至2重量份，或者每包覆100重量份活性物质相优选含0.05至2重量份。
7.前列诸权利要求中任何一项所述的制剂，其特征在于，所述
活性物质是血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-Hemmer)，尤其是巯甲丙脯酸(Captopril)。
8.前列诸权利要求中任何一项所述的制剂，其特征在于，泡腾体系外层的最高pH值为4.5。
9.前列诸权利要求中任何一项所述制剂的制备方法，其特征在于，分别制备泡腾相和活性物质相，并接着加以混合，以及必要时压制成片剂，其中经将粉末化碱金属及/或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐包埋于食用有机酸晶粒之间而形成泡腾相，经将粉末化活性物质颗粒包埋于食用有机酸晶粒之间而形成活性物质相。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于，必要时在乙二胺四乙酸的存在下，优选在真空混合滚筒中，将泡腾相及/或活性物质相的晶粒包覆一层由下列化合物中至少一种化合物构成的层：食用有机酸如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、己二酸；高级醇如甘露醇、山梨醇、本糖醇；水解胶体如麦芽糊精、瓜耳胶、明胶或阿拉伯胶；长链聚乙烯吡咯烷酮溶液。
11.权利要求10所述的方法，其特征在于，每片片剂的包覆层中包埋约1至约5mg乙二胺四乙酸。
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