CN100493613C - 一种改善药片的表面性质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种改善片剂的表面性质的方法，所述片剂具有含至少55%的纤维素醚的基质，其特征在于，该方法包括，将所述片剂短暂地暴露于水性溶剂中。

Description

一种改善药片的表面性质的方法
本发明涉及一种改善片剂的表面性质的方法，所述片剂具有含至少55％的纤维素醚的基质。
有一些改善药片的表面性质的不同目的。它一般是通过对片剂进行包衣而达到的。该目的可能是为了影响活性组分的释放方式，影响胃肠系统中制剂被降解的或活性组分被释放的部位。再者，包衣可能具有改善表面性质的功能，目的是改良的外观，容易使用或者在使用过程中减少粉尘的形成或者为了掩蔽某些组分的味道。包衣技术具有悠久的历史并且长时间以来获得了很多精心改进(Gennaro等，Remington；The Science and Practice of Pharmacy；第20版，LippincottWilliams & Wilkins出版；Baltimore；USA；第46章：Coating ofpharmaceutical dosage forms)。因此，越发令人意外的是，该领域仍可增添全新的和极其简便的片剂表面处理方法。为了减少片剂加工、运输以及用户使用片剂和包装的片剂过程中的粉尘形成，现已发现，具有含至少55％的纤维素醚的基质的片剂的表面性质可通过将所述片剂短暂地暴露于水性溶剂中来改善。
当生产和包装片剂和运输包装好的片剂时，那些具有含至少55％的纤维素醚的基质的片剂要么通过摩擦(它是由于和其它物质接触而引起的片剂的损耗)要么通过磨耗(它是由于片剂彼此接触而引起的片剂的损耗)而损失颗粒。具有确定特性的片剂是通过不用制粒液体的干混方法制备的。迄今，这个问题一般是通过用包衣材料处理片剂表面从而对片剂添加一层另外的组合物而解决的。利用新发明的方法，表面性质被改变了，但是该改变不是通过添加其它材料引起的。将片剂表面暴露于也在加工过程中除去的溶剂中。该效果可优选通过用溶剂喷洒片剂达到。用喷洒技术使溶剂在接触片剂表面后迅速地挥发。在溶剂与表面的这种短暂接触过程中，所述表面变成减少了小颗粒损耗的表面。再者，未处理的片剂的较粗糙表面使着色的片剂外观更暗淡，在用水性溶剂喷洒和干燥后就变成不太暗淡了。
一种改善片剂的表面性质的方法应被理解为一种导致片剂上形成一层表层以便改变它的表面性质的方法。由本发明的方法改变的表面不必通过形成一层不同的化学成分而引起，因为它可能起因于通过暂时暴露于水性溶剂而改变片剂外层的物理性质。这样可能暂时导致形成凝胶型层，它在溶剂挥发后可能已被转化为具有所需性质的薄层。可以推测，新形成的层结构导致本发明的效果。
如果不用本发明的方法处理，具有含至少55％的纤维素醚的基质的片剂通常是具有麻烦的粉尘形成表面的片剂。正是载体的高含量和性质导致具有这种表面的片剂。纤维素醚被用作干混片剂中的载体，作为湿法制粒中的粘合剂并可作为成膜聚合物用于包衣技术中。
纤维素醚都是载体，它们与水形成凝胶。这类载体当外层中吸收水时倾向于保持其它组分达更长的时间，所以适合于延迟释放制剂。这类载体的实例可见于下组：羟基-(1C-3C)烷基(1C-3C)烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和优选的羟丙基甲基纤维素。其它凝胶-形成载体可见于药物上可接受的载体和赋形剂的标准汇编，theHandbook of Pharmaceutical Excipients(由Arthur H.Kibbe编辑的第3版；the American Pharmaceutical Association，Washington D.C.和The Pharmaceutical Press，London于2000年出版)。
在Alderman，A.，A review of cellulose ethers in hydrophilicmatrices for oral controlled release dosage forms，国际制药技术和药物制造杂志(Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.)，Vol 5，pp.1～9，1984中讨论了纤维素醚和对它们的性质的相关理论综述。
将片剂短暂地暴露于水性溶剂中可按常用于药物科学领域中的各种技术(例如参见前文引述的教科书Remington，the Science andPractice of Pharmacy中描述的技术)以各种方式进行。一种优选的方法是喷洒。在该过程中片剂通常短时间暴露于溶剂中。溶剂被以液滴形式喷洒在片剂上，液滴在碰到片剂表面后迅速挥发。这样设定喷洒过程中的条件，即，在表面被完全润湿而变粘以前使溶剂从片剂表面脱除。当太多溶剂在片剂表面保留太长时间时，它们就会过度地使表面变形或损坏表面。这只是一个优化设备部件和加工参数以获得令人满意的结果的问题。一旦已经知道该工艺的目的是短时间润湿片剂的表面以便修饰表面到减少粉尘形成的程度，它完全属于技术人员优化工艺的经验。在Lieberman，H.A.和Lachman(编辑)，L.该手册Parmaceutical dosage forms，Tablets，Volume 3的82～109页Porter，Bruno和Jackson提供的一段有益的论述解释了类似的湿法包衣技术中涉及的参数。本发明要实现的效果，即，通过加工片剂而减少粉尘形成，可通过本领域可获得的方法进行评估。该效果已经可通过目视观察粉尘形成和通过触觉检查片剂来观测，但更准确的测定可根据标准化的脆性/磨损试验进行。
水性溶剂是水或相当的极性、氢键溶剂或者这类溶剂的混合物。水以及水和乙醇的混合物是这些溶剂的最常用实例。当然，倾向于只应用药学中得到接受的这类溶剂(参见Kibbe，2000；上文引述的文献中)。
由于具有含纤维素醚的基质的片剂的粉尘形成问题更为严重，这取决于其它组分(例如填料或粘合剂和活性组分)的性质和量，所以本发明的方法优选适用于具有含至少65％的纤维素醚、而更优选含70～85wt％的纤维素醚的基质的片剂。特别是，用量为7～10wt％的碳水化合物粘合剂可能对未处理的片剂来说成问题。碳水化合物粘合剂例如是纤维素(微晶纤维素，例如Avicel pH101)，糖类，淀粉，支链淀粉，糊精，麦芽糖糊精，树胶和藻酸盐。
用于本发明方法的片剂可能具有至多450mg的总重量而且可能具有与纤维素聚合物基质材料相比还与碳水化合物粘合剂相比高相对含量的活性组分吉哌隆HCl(至多是片剂的13～21wt％)。采用本发明，仍能制造在后续处理过程中具有足够的稳定性的这类高含量片剂。
通过本发明方法获得的片剂在本领域是新颖的并且被视为本发明的实施方案。
实施例
片剂
制造了具有如下组成的片剂
Figure C03810203D00071
制造方法
活性预混合物：
将胶态二氧化硅、着色剂(Euroxide yellow E 7055和Euroxide RedE 7016)、吉哌隆HCl粉末和20％的羟丙基甲基纤维素转入一个2立方英尺行星式混合器(Hobart混合器)。在行星式混合器(Hobart混合器)中将这些组分混合15分钟。称为“活性预混合物”。
预压片用掺合物
利用多孔板No.0020在费兹磨(Fitzmill)中高速研磨所述活性预混合物，向前撞击使块状物(如果有的话)解体。
将该活性预混合物转移入一个10立方英尺的不带工字钢(I-bar)的“V”-掺合器，同时通过#12目筛并将余下的80％HPMC、微晶纤维素和50％的硬脂酸镁转移入所述不带工字钢的V-掺合器。在该V-掺合器中将各组分掺和24分钟并称为“预压片用掺合物”。
预压片
利用旋转式Kikusui-Hercules压制机应用7/8″圆的扁平面倾斜简易工具(round flat face bevelled plain tooling)将所述掺合物压制成预压片。
在操作中控制：
 
重量： 2250mg
硬度： 7kp
目标厚度： 0.255″
最终掺合
在带有螺旋进料器的S。S.费兹磨中利用多孔板No.0093以中速(刀片向前)研磨所述预压片。将研磨过的物料转移入一个10立方英尺的不带工字钢的V-掺合器。将余下的50％硬脂酸镁通过#18目筛筛分，也转移入所述V-掺合器。掺合6分钟。
利用旋转式Kikusui-Libra压制机应用0.338″×0.405″卵形矩形模具(Ovoid rectangular dies)压制片剂。
在操作中控制：
 
模铸重量(Run Weight)，mg 410±29
硬度，kp 20±8
厚度，英寸 0.235～0.265
在密闭容器中贮存直到进一步包衣。
表面处理
在Glatt涂布机中用1500ml水喷洒7kg量的片剂。
将包衣装置预热(进入的空气温度60℃～65℃)，随后向包衣锅装填片剂。将出来的空气温度设定在40℃，空气量是300m3/hr。在片剂的初始升温(1分钟)和包衣的前10分钟期间，应用低转速(6rpm)以减小片剂的损耗/摩擦。10分钟后，将转速增大到12 1/2rpm并在包衣后将片剂在1分钟内干燥(总的加工时间约为70分钟；喷洒量是20～25ml/min)。目视观察表面处理操作。每10分钟取样。
粉尘形成的测试方法
A)目视观察
B)机械测试10片/塑料容器：
设定值振动台：200rpm，水平振幅：45mm，测试时间：45分钟。通过称重测定质量损失。在称重前，通过真空吸尘器清洁片剂。
结果
目视观察
与水处理过的片剂相比，未处理过的片剂清楚地显示粉尘形成。没有采用水喷洒表面处理方法而制备的片剂呈红色/粉色。水处理过的片剂变暗，颜色是更深的红色。即使采取70分钟处理和随后在50℃烘炉中干燥2小时，水处理过的片剂颜色也保持恒定。将一个水处理过的片剂切开，可清楚地看到更深颜色的外层。
粉尘形成测试
下表给出了测试过程中形成的粉尘的平均量(n＝3)
 
处理 平均粉尘形成(n＝3，％)
未处理过的片剂 3.04
水处理过(10分钟)并且带有干燥 0.03
水处理过(70分钟)并且带有干燥 0.03
水处理过(70分钟，另外在50℃下干燥2小时) 0.04
从该表清楚可见，即使在10分钟的喷洒后，只用水喷洒也显著减少了粉尘形成，所述10分钟的喷洒后总量为200ml的水被喷到7kg片剂上。

Claims (15)

1.在药物片剂制备过程中减少片剂粉尘形成和/或加深片剂外层颜色的方法，所述片剂具有含相对于基质的总重量至少55wt％的纤维素醚的基质，其特征在于，该方法包括将所述片剂短暂地暴露于水性溶剂中，其中在片剂表面被完全润湿而变粘以前使所述水性溶剂从片剂表面脱除。
2.权利要求1的方法，其特征在于，所述基质包含至少65wt％的纤维素醚。
3.权利要求2的方法，其特征在于，所述基质包含70～85wt％的纤维素醚。
4.权利要求1～3任一项的方法，其特征在于，所述片剂还包含7～10wt％的量的碳水化合物粘合剂。
5.权利要求1～3任一项的方法，其特征在于，所述片剂中的活性组分是吉哌隆。
6.权利要求4的方法，其特征在于，所述片剂中的活性组分是吉哌隆。
7.权利要求1～3任一项的方法，其特征在于，所述片剂中的活性组分是吉哌隆HCl。
8.权利要求4的方法，其特征在于，所述片剂中的活性组分是吉哌隆HCl。
9.权利要求7的方法，其特征在于，所述片剂中吉哌隆HCl的含量是至多13wt％，基于片剂总重量。
10.权利要求8的方法，其特征在于，所述片剂中吉哌隆HCl的含量是至多13wt％，基于片剂总重量
11.权利要求7的方法，其特征在于，所述片剂中吉哌隆HCl的含量是至多21wt％，基于片剂总重量。
12.权利要求8的方法，其特征在于，所述片剂中吉哌隆HCl的含量是至多21wt％，基于片剂总重量。
13.权利要求7的方法，其特征在于，所述片剂中吉哌隆HCl的含量是13～21wt％，基于片剂总重量。
14.权利要求8的方法，其特征在于，所述片剂中吉哌隆HCl的含量是13～21wt％，基于片剂总重量。
15.一种通过权利要求1～14任一项的方法获得的片剂。
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