WO2022141429A1 - 一种含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂及其制备方法 - Google Patents

一种含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂及其制备方法，其中，按重量份数计，该氨糖软骨素片包含活性肽50-250份、柠檬酸苹果酸钙180-550份、氨基葡萄糖硫酸钾盐80-520份、硫酸软骨素钠110-290份、稀释剂10-90份、干性粘合剂30-170份、吸附增硬剂1-20份、润滑剂1-14份、抗黏剂0.05-3份、成膜剂1-22份、增塑剂0.01-7份、遮蔽剂0.05-5份。

Description

一种含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂及其制备方法
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2020年12月29日提交的申请号为CN2020115860877的中国发明专利申请的优先权权益，在此将其全部内容引入作为参考。
技术领域
本发明涉及功能食品技术领域，具体涉及一种含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂及其制备方法。
背景技术
当前，人们已知补充氨基葡萄糖、硫酸软骨素钠、钙剂及钙的促吸收(CPP)、促附着(骨胶原蛋白肽)等膳食成分非常有利于骨质疏松病情的缓解和控制，因此，氨基葡萄糖与硫酸软骨素钠或其他组分的复合已成为治疗骨关节疾病中应用最为广泛的膳食补充剂。
然而，目前市场上用于增加骨密度的氨糖产品一般以氨基葡萄糖、硫酸软骨素、碳酸钙和胶原蛋白为主要成分，该类产品钙离子释放效率差，同时还存在稳定性差的问题，导致钙离子吸收利用率低，还可能伴随食品安全问题，较难满足骨质疏松患者的日常钙需求；并且在生产该类产品片剂的过程中，压片模具损害大，生产维护成本高，不利于工业化大规模生产。
发明内容
经过大量的实验，本申请人惊喜的发现，对活性肽、有机钙、氨基葡萄糖、硫酸软骨素进行科学配伍，同时将辅料中吸附增硬剂-多孔性二氧化硅的孔隙容积控制在0.4～1.6mL/g，能有效的提高钙离子在人工胃液和人 工肠液中的释放速率，并且还降低了生产过程中压片模具的损害，减少片面粉尘的产生。
基于上述发现，本发明要解决的技术问题在于如何克服现有技术的上述缺陷，提供一种含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂及其制备方法，本发明的发明人通过科学合理的设计该片剂中各组分，同时控制辅料中吸附增硬剂-多孔性二氧化硅的孔隙容积，提高了钙离子的释放效率，制备得到的产品稳定性好、钙离子吸收利用率高，并且降低了生产过程中对压片模具的损害，减少了片面粉尘，提高了产品收率。
因此，本发明的目的在于提供一种含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂。
本发明的另一目的在于提供一种制备上述氨糖软骨素片剂的方法。
用于实现上述目的的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂，其中，按重量份数计，所述氨糖软骨素片剂包含活性肽50～250份、柠檬酸苹果酸钙180～550份、氨基葡萄糖硫酸钾盐80～520份、硫酸软骨素钠110～290份、稀释剂10～90份、干性粘合剂30～170份、吸附增硬剂1～20份、润滑剂1～14份、抗黏剂0.05～3份、成膜剂1～22份、增塑剂0.01～7份、遮蔽剂0.05～5份；
在本发明所述的氨糖软骨素片剂中，优选地，按重量份数计，所述氨糖软骨素片剂包含活性肽70～200份、柠檬酸苹果酸钙210～410份、氨基葡萄糖硫酸钾盐100～410份、硫酸软骨素钠130～200份、稀释剂14～70份、干性粘合剂40～120份、吸附增硬剂1.5～14份、润滑剂2～11份、抗黏剂0.1～2.4份、成膜剂3～17份、增塑剂0.05～4.5份、遮蔽剂0.1～4.3份；
更优选地，按重量份数计，所述氨糖软骨素片剂包含活性肽130份、柠檬酸苹果酸钙330份、氨基葡萄糖硫酸钾盐220份、硫酸软骨素钠160份、稀释剂50份、干性粘合剂90份、吸附增硬剂5份、润滑剂5份、抗黏剂0.5份、成膜剂7份、增塑剂1份、遮蔽剂1.5份。
在本发明所述的氨糖软骨素片剂中，优选地，所述活性肽为驼血多肽、鲣鱼弹性蛋白肽、骨胶原蛋白肽、酪蛋白磷酸肽中的一种或几种；更优选地，所述活性肽为骨胶原蛋白肽和酪蛋白磷酸肽的混合物；进一步优选地，按重量份数计，所述活性肽包含骨胶原蛋白肽100份和酪蛋白磷酸肽30份。
优选地，所述稀释剂为异麦芽酮糖醇、塔格糖、无水颗粒乳糖和D-甘露糖醇中的一种或几种；更优选地，所述稀释剂为无水颗粒乳糖。
优选地，所述干性粘合剂为共聚维酮、微晶纤维素、硅化微晶纤维素和低取代羟丙纤维素中的一种或几种；更优选地，所述干性粘合剂为共聚维酮和微晶纤维素的混合物；进一步优选地，按重量份数计，所述干性粘合剂包含共聚维酮50份和微晶纤维素40份。
优选地，所述吸附增硬剂为由凝胶法制备的多孔性二氧化硅，所述多孔性二氧化硅的孔隙容积为0.4～1.6mL/g；更优选地，所述多孔性二氧化硅的孔隙容积为0.44mL/g。
优选地，所述润滑剂为十二烷基硫酸钠、山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡和硬脂酸镁中的一种或几种；更优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。
优选地，所述抗黏剂为滑石粉、磷酸氢钙和碳酸钙中的一种或几种；更优选地，所述抗黏剂为滑石粉。
优选地，所述成膜剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、普鲁兰多糖和阿拉伯胶中的一种或几种；更优选地，所述成膜剂为羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇混合物；进一步优选地，按重量份数计，所述成膜剂含羟丙基甲基纤维素5份和聚乙烯醇2份。
优选地，所述增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和十六醇中的一种或几种；更优选地，所述增塑剂为聚乙二醇。
优选地，所述遮蔽剂为二氧化钛、棕氧化铁和焦磷酸铁中的一种或几种；更优选地，所述遮蔽剂为二氧化钛。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂，其中，按重量份数计，所述氨糖软骨素片剂包含：骨胶原蛋 白肽100份、酪蛋白磷酸肽30份、柠檬酸苹果酸钙330份、氨基葡萄糖硫酸钾盐220份、硫酸软骨素钠160份、无水颗粒乳糖50份、共聚维酮50份、微晶纤维素40份、多孔性二氧化硅5份、硬脂酸镁5份、滑石粉0.5份、羟丙基甲基纤维素5份、聚乙烯醇2份、聚乙二醇1份、二氧化钛1.5份；其中所述多孔性二氧化硅的孔隙容积为0.44mL/g。
另一方面，本发明还提供一种制备上述氨糖软骨素片剂的方法，所述方法包含以下步骤：
(1)将活性肽、柠檬酸苹果酸钙、硫酸软骨素钠、稀释剂、干性粘合剂、润滑剂分别过40～80目筛，将抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂分别过80～400目筛，备用；
(2)将氨基葡萄糖硫酸钾盐、吸附增硬剂于转速10～20r/min条件下混合2～8分钟，得物料I；
(3)将物料I过50～80目筛，于转速10～20r/min条件下混合3～10分钟，得物料II；
(4)将过筛后的活性肽、柠檬酸苹果酸钙、硫酸软骨素钠、稀释剂、干性粘合剂、润滑剂与物料II于转速在5～20r/min条件下混合15～45分钟，得物料III；
(5)将片剂硬度控制为80～250N，将物料III压制成片，得物料IV；
(6)将步骤(1)过筛后的抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂于转速10～30r/min条件下混合8～55分钟，得物料V；
(7)将物料V加纯化水配制成固含量为8～20％的溶液，过100～200目筛，得物料VI；
(8)将薄膜包衣锅内压力控制为-0.1Mpa～-0.3Mpa，薄膜包衣锅内片床温度控制为30～50℃，喷液速度控制为30～200mL/min，雾化压力控制为0.1～0.5Mpa，将物料VI喷洒包覆于步骤(5)得到的物料IV上，得物料VII，控制物料VII的水分为2～5％，即得所述含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂。
优选地，所述方法包含以下步骤：
(1)将活性肽、柠檬酸苹果酸钙、稀释剂、干性粘合剂分别过60目筛，将硫酸软骨素钠、润滑剂分别过80目筛，将抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂分别过100目筛，备用；
(2)将氨基葡萄糖硫酸钾盐、吸附增硬剂于转速10r/min条件下混合5分钟，得物料I；
(3)将物料I过80目筛，于转速10r/min条件下混合5分钟，得物料II；
(4)将过筛后的活性肽、柠檬酸苹果酸钙、稀释剂、干性粘合剂、硫酸软骨素钠、润滑剂与物料II于转速在10r/min条件下混合30分钟，得物料III；
(5)将片剂硬度控制为200N，将物料III压制成片，得物料IV；
(6)将步骤(1)过筛后的抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂于转速30r/min条件下混合55分钟，得物料V；
(7)将物料V加纯化水配制成固含量为10％的溶液，过150目筛，得物料VI；
(8)将薄膜包衣锅内压力控制为-0.1Mpa，薄膜包衣锅内片床温度控制为50℃，喷液速度控制为50mL/min，雾化压力控制为0.3Mpa，将物料VI喷洒包覆于步骤(5)得到的物料IV上，得物料VII，控制物料VII的水分为2％，即得所述含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂。本发明的有益效果至少包括以下方面：
(1)本发明提供的氨糖软骨素片剂，通过科学合理的搭配抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂，对所述片剂包衣，有效提高了产品稳定性，避免由于产品不稳定带来的食品安全问题，进一步为患者的身体健康提供了有力保障；
(2)本发明提供的氨糖软骨素片剂，通过对活性肽、有机钙、氨基葡萄糖、硫酸软骨素进行科学配伍，同时控制辅料中吸附增硬剂-多孔性二氧化硅的孔隙容积，提高了钙离子的释放效率，有效提高了钙离子的人体吸收利用率。
(3)本发明提供的氨糖软骨素片剂，通过对活性肽、有机钙、氨基葡萄糖、硫酸软骨素进行科学配伍，同时控制辅料中吸附增硬剂-多孔性二氧化硅的孔隙容积，有效降低生产过程中对压片模具的损害，降低了生产维护成本；还同时降低出片时片面粉尘，提高产品收率，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于说明本发明但不限制本发明。下述实施例中所用的原料，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中部分原料购买情况和质量标准如下：
氨基葡萄糖硫酸钾盐：以氨基葡萄糖盐酸盐为主要原料，配加硫酸钾，通过溶解、脱色、过滤、结晶、离心、干燥等工艺制成的。在本发明的具体实施方案中，氨基葡萄糖硫酸钾盐来自浙江金壳药业有限公司，按外标法，按重量百分比计，氨基葡萄糖硫酸钾盐含量98.0～102.0％，比旋度[α]20D为+47.0°～+53.0°。
硫酸软骨素钠：自猪的喉骨、鼻中骨、气管等软骨组织中提取制得的硫酸化链状粘多糖钠盐。硫酸软骨素钠主要为N-乙酰半乳糖胺和D-葡萄糖醛酸的共聚物的硫酸酯钠盐，共聚物内己糖通过β-1,3及β-1,4糖苷键交替连接。在本发明的具体实施方案中，硫酸软骨素钠来自嘉兴恒杰生物制药有限公司，符合中国药典2020年版二部标准要求，按外标法，按重量百分比计，硫酸软骨素钠含量≥90％。
鲣鱼弹性蛋白肽：以鲣鱼心脏蛋白为原料，经蛋白酶酶解制成。在本发明的具体实施方案中，鲣鱼弹性蛋白肽来自日本林兼产业株式会社，符合卫食新终字[2014]第0014号要求，锁链素和异锁链素之和≥0.1％。
无水颗粒乳糖：符合GB 25595标准要求，且粒径＜150μm的重量比为55～80％，粒径＜400μm的重量比≥99％。
在本发明的具体实施方案中使用的二氧化硅符合GB 25576标准要求，其中孔隙容积为0.44mL/g的二氧化硅，其编码为SYLYSIA 770，由凝胶 法生产；孔隙容积为0.80mL/g的二氧化硅，其编码为SYLYSIA 530，由凝胶法生产；孔隙容积为1.25mL/g的二氧化硅，其编码为SYLYSIA450，由凝胶法生产；孔隙容积为1.60mL/g的二氧化硅，其编码为SYLYSIA 350，由凝胶法生产；孔隙容积为1.80mL/g的二氧化硅，其编码为SYLYSIA 250，由凝胶法生产；由气相法生产，孔隙容积为0mL/g的二氧化硅，其编码为QX-1；由沉淀法生产，孔隙容积为0mL/g的二氧化硅，其编码为CD-1。
在本发明的具体实施方案中使用的柠檬酸苹果酸钙符合GB 1903.18标准要求、共聚维酮符合中国药典2020年版四部标准要求、微晶纤维素符合GB 1886.103标准要求、硅化微晶纤维素符合中国药典2015年版四部标准要求、低取代羟丙纤维素符合中国药典2020年版四部标准要求、异麦芽酮糖醇符合QB/T 5206标准要求、塔格糖符合QB/T 4613标准要求、D-甘露糖醇符合GB 1886.177标准要求、十二烷基硫酸钠符合GB/T 15963标准要求、山嵛酸甘油酯符合中国药典2015年版四部标准要求、巴西棕榈蜡符合GB 1886.84标准要求、硬脂酸镁符合GB 1886.91标准要求、滑石粉符合GB 5009.269标准要求、磷酸氢钙符合GB 1886.3标准要求、碳酸钙符合GB 1886.214标准要求、羟丙基甲基纤维素符合GB 1886.109标准要求、聚乙烯醇符合GB 31630标准要求、普鲁兰多糖符合GB 28402标准要求、阿拉伯胶符合GB 29949标准要求、聚乙二醇符合中国药典2020年版四部标准要求、柠檬酸三乙酯符合GB 29967标准要求、十六醇符合中国药典2020年版四部标准要求、二氧化钛符合GB 25577标准要求、棕氧化铁符合中国药典2020年版四部标准要求、焦磷酸铁符合GB 1903.16标准要求、骨胶原蛋白肽符合Q/BDBS 0002S标准要求、驼血多肽符合T/CAAA 018标准要求、酪蛋白磷酸肽符合GB 31617标准要求。
实施例1至30
在以下的实施例1-30中，提供了一种含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂及其制备方法。其中，
配方：所述含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂的配方组成见表1。
制备方法：按照如下方法制备实施例1-30相应的含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂：
(1)将活性肽、柠檬酸苹果酸钙、稀释剂、干性粘合剂分别过60目筛，将硫酸软骨素钠、润滑剂分别过80目筛，将抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂分别过100目筛，备用；
(2)将氨基葡萄糖硫酸钾盐、吸附增硬剂于转速10r/min条件下混合5分钟，得物料I；
(3)将物料I过80目筛，于转速10r/min条件下混合5分钟，得物料II；
(4)将过筛后的活性肽、柠檬酸苹果酸钙、稀释剂、干性粘合剂、硫酸软骨素钠、润滑剂与物料II于转速在10r/min条件下混合30分钟，得物料III；
(5)将片剂硬度控制为200N，将物料III压制成片，得物料IV；
(6)将步骤(1)过筛后的抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂于转速30r/min条件下混合55分钟，得物料V；
(7)将物料V加纯化水配制成固含量10％的溶液，过150目筛，得物料VI；
(8)将薄膜包衣锅内压力控制为-0.1Mpa，薄膜包衣锅内片床温度控制为50℃，喷液速度控制为50mL/min，雾化压力控制为0.3Mpa，将物料VI喷洒包覆于步骤(5)得到的物料IV上，得物料VII，控制物料VII的水分为2％，即本发明所述的含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂。
表1实施例1-30配方具体原辅料(1.0g/片)配方量(单位：g)
Figure PCTCN2020142222-appb-000001
Figure PCTCN2020142222-appb-000002
Figure PCTCN2020142222-appb-000003
Figure PCTCN2020142222-appb-000004
Figure PCTCN2020142222-appb-000005
Figure PCTCN2020142222-appb-000006
Figure PCTCN2020142222-appb-000007
注：“--”表示不含相应成分，制备时不添加相应成分。
实施例31
配方：同实施例16配方组成。
制备方法：
(1)将活性肽、柠檬酸苹果酸钙、硫酸软骨素钠、稀释剂、干性粘合剂、润滑剂分别过40目筛，将抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂分别过80目筛，备用；
(2)将氨基葡萄糖硫酸钾盐、吸附增硬剂于转速10r/min条件下混合2分钟，得物料I；
(3)将物料I过50目筛，于转速20r/min条件下混合3分钟，得物料II；
(4)将过筛后的活性肽、柠檬酸苹果酸钙、硫酸软骨素钠、稀释剂、干性粘合剂、润滑剂与物料II于转速在5r/min条件下混合45分钟，得物料III；
(5)将片剂硬度控制为80N，将物料III压制成片，得物料IV；
(6)将步骤(1)过筛后的抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂于转速10r/min条件下混合55分钟，得物料V；
(7)将物料V加纯化水配制成固含量为8％的溶液，过100目筛，得物料VI；
(8)将薄膜包衣锅内压力控制为-0.1Mpa，薄膜包衣锅内片床温度控制为30℃，喷液速度控制为30mL/min，雾化压力控制为0.1Mpa，将物料VI喷洒包覆于步骤(5)得到的物料IV上，得物料VII，控制物料VII的水分为2％，即本发明所述的含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片。
实施例32
配方：同实施例30配方组成。
制备方法：(1)将活性肽、柠檬酸苹果酸钙、硫酸软骨素钠、稀释剂、干性粘合剂、润滑剂分别过80目筛，将抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂分别过400目筛，备用；
(2)将氨基葡萄糖硫酸钾盐、吸附增硬剂于转速20r/min条件下混合8分钟，得物料I；
(3)将物料I过80目筛，于转速10r/min条件下混合10分钟，得物料II；
(4)将过筛后的活性肽、柠檬酸苹果酸钙、硫酸软骨素钠、稀释剂、干性粘合剂、润滑剂与物料II于转速在20r/min条件下混合15分钟，得物料III；
(5)将片剂硬度控制为250N，将物料III压制成片，得物料IV；
(6)将步骤(1)过筛后的抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂于转速30r/min条件下混合8分钟，得物料V；
(7)将物料V加纯化水配制成固含量为20％的溶液，过200目筛，得物料VI；
(8)将薄膜包衣锅内压力控制为-0.3Mpa，薄膜包衣锅内片床温度控制为50℃，喷液速度控制为200mL/min，雾化压力控制为0.5Mpa，将物料VI喷洒包覆于步骤(5)得到的物料IV上，得物料VII，控制物料VII的水分为5％，即本发明所述的含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片。
实施例33
配方：同实施例29配方组成。
制备方法：(1)将活性肽、柠檬酸苹果酸钙、硫酸软骨素钠、稀释剂、干性粘合剂、润滑剂分别过60目筛，将抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂分别过200目筛，备用；
(2)将氨基葡萄糖硫酸钾盐、吸附增硬剂于转速15r/min条件下混合6分钟，得物料I；
(3)将物料I过60目筛，于转速15r/min条件下混合5分钟，得物料II；
(4)将过筛后的活性肽、柠檬酸苹果酸钙、硫酸软骨素钠、稀释剂、干性粘合剂、润滑剂与物料II于转速在12r/min条件下混合30分钟，得物料III；
(5)将片剂硬度控制为150N，将物料III压制成片，得物料IV；
(6)将步骤(1)过筛后的抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂于转速20r/min条件下混合35分钟，得物料V；
(7)将物料V加纯化水配制成固含量为14％的溶液，过150目筛，得物料VI；
(8)将薄膜包衣锅内压力控制为-0.2Mpa，薄膜包衣锅内片床温度控制为40℃，喷液速度控制为120mL/min，雾化压力控制为0.35Mpa，将物料VI喷洒包覆于步骤(5)得到的物料IV上，得物料VII，控制物料VII的水分为3.5％，即本发明所述的含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片。
实施例34
配方：吸附增硬剂为二氧化硅(SYLYSIA 530，孔隙容积为0.80mL/g)，其它同实施例16配方组成。
制备方法：同实施例1-30。
实施例35
配方：吸附增硬剂为二氧化硅(SYLYSIA 450，孔隙容积为1.25mL/g)，其它同实施例16配方组成。
制备方法：同实施例1-30。
实施例36
配方：吸附增硬剂为二氧化硅(SYLYSIA 350，孔隙容积为1.60mL/g)，其它同实施例16配方组成。
制备方法：同实施例1-30。
对比例1-5
在以下的对比例1-5中，提供了含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片及其制备方法。其中，配方：所述氨糖基软骨素胶原钙片的配方组成见表2。
制备方法：按照如下方法制备对比例1-5相应的含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片：
(1)将活性肽、柠檬酸苹果酸钙、稀释剂、干性粘合剂分别过60目筛，将硫酸软骨素钠、润滑剂分别过80目筛，将抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂分别过100目筛，备用；
(2)将氨基葡萄糖硫酸钾盐、吸附增硬剂于转速10r/min条件下混合5分钟，得物料I；
(3)将物料I过80目筛，于转速10r/min条件下混合5分钟，得物料II；
(4)将过筛后的活性肽、柠檬酸苹果酸钙、稀释剂、干性粘合剂、硫酸软骨素钠、润滑剂与物料II于转速在10r/min条件下混合30分钟，得物料III；
(5)将片剂硬度控制为200N，将物料III压制成片，得物料IV；
(6)将步骤(1)过筛后的抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂于转速30r/min条件下混合55分钟，得物料V；
(7)将物料V加纯化水配制成固含量为10％的溶液，过150目筛，得物料VI；
(8)将薄膜包衣锅内压力控制为-0.1Mpa，薄膜包衣锅内片床温度控制为50℃，喷液速度控制为50mL/min，雾化压力控制为0.3Mpa，将物料VI喷洒包覆于步骤(5)得到的物料IV上，得物料VII，控制物料VII的 水分为2％，即本发明所述的含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂。
表2对比例1-5配方具体原辅料(1.0g/片)配方量(单位：g)
Figure PCTCN2020142222-appb-000008
注：“--”表示不含相应成分，制备时不添加相应成分
对比例6-10
在以下的对比例6-10中，提供了含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片及其制备方法。其中，配方：所述氨糖基软骨素胶原钙片的配方组成见表 3。
制备方法：按照如下方法制备对比例6-10相应的含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片：
(1)将活性肽、柠檬酸苹果酸钙、稀释剂、干性粘合剂分别过60目筛，将硫酸软骨素钠、润滑剂分别过80目筛，将抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂分别过100目筛，备用；
(2)将氨基葡萄糖硫酸钾盐、吸附增硬剂于转速10r/min条件下混合5分钟，得物料I；
(3)将物料I过80目筛，于转速10r/min条件下混合5分钟，得物料II；
(4)将过筛后的活性肽、柠檬酸苹果酸钙、稀释剂、干性粘合剂、硫酸软骨素钠、润滑剂与物料II于转速在10r/min条件下混合30分钟，得物料III；
(5)将片剂硬度控制为200N，将物料III压制成片，得物料IV；
(6)将步骤(1)过筛后的抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂于转速30r/min条件下混合55分钟，得物料V；
(7)将物料V加纯化水配制成固含量为10％的溶液，过150目筛，得物料VI；
(8)将薄膜包衣锅内压力控制为-0.1Mpa，薄膜包衣锅内片床温度控制为50℃，喷液速度控制为50mL/min，雾化压力控制为0.3Mpa，将物料VI喷洒包覆于步骤(5)得到的物料IV上，得物料VII，控制物料VII的水分为2％，即本发明所述的含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂。
表3对比例6-10配方具体原辅料(1.0g/片)配方量(单位：g)
Figure PCTCN2020142222-appb-000009
Figure PCTCN2020142222-appb-000010
注：“--”表示不含相应成分，制备时不添加相应成分
对比例11-15
在以下的对比例11-15中，提供了含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片及其制备方法。其中，配方：所述氨糖基软骨素胶原钙片的配方组成见表4。
制备方法：按照如下方法制备对比例11-15相应的含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片：
(1)将活性肽、柠檬酸苹果酸钙、稀释剂、干性粘合剂分别过60目筛，将硫酸软骨素钠、润滑剂分别过80目筛，将抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂分别过100目筛，备用；
(2)将氨基葡萄糖硫酸钾盐、吸附增硬剂于转速10r/min条件下混合5分钟，得物料I；
(3)将物料I过80目筛，于转速10r/min条件下混合5分钟，得物料II；
(4)将过筛后的活性肽、柠檬酸苹果酸钙、稀释剂、干性粘合剂、硫酸软骨素钠、润滑剂与物料II于转速在10r/min条件下混合30分钟，得物料III；
(5)将片剂硬度控制为200N，将物料III压制成片，得物料IV；
(6)将步骤(1)过筛后的抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂于转速30r/min条件下混合55分钟，得物料V；
(7)将物料V加纯化水配制成固含量为10％的溶液，过150目筛，得物料VI；
(8)将薄膜包衣锅内压力控制为-0.1Mpa，薄膜包衣锅内片床温度控制为50℃，喷液速度控制为50mL/min，雾化压力控制为0.3Mpa，将物料VI喷洒包覆于步骤(5)得到的物料IV上，得物料VII，控制物料VII的水分为2％，即本发明所述的含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂。
表4对比例11-15配方具体原辅料(1.0g/片)配方量(单位：g)
Figure PCTCN2020142222-appb-000011
Figure PCTCN2020142222-appb-000012
注：“--”表示不含相应成分，制备时不添加相应成分
对比例16
配方：碳酸钙55g、硫酸氨基葡萄糖50g、硫酸软骨素5g、胶原蛋白15g、姜黄提取物8g、糊精44g、玉米淀粉29.5g、硬脂酸镁1g、羧甲基淀粉钠4g。
制备方法：将配方量的碳酸钙、硫酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素、胶原蛋白与糊精混合35分钟，加入14％淀粉浆搅拌25分钟，18目筛制粒，52℃干燥35分钟，18目筛整粒，加入姜黄提取物、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠，混合均匀后压片，每片1.0g，即得。
实验例1稳定性考察
试验样品：实施例1-33及对比例1-5项下样品。
试验方法：2,5-果糖嗪及2,5-脱氧果糖嗪容易在产品贮存过程中受热 降解产生，选择其作为考察指标。将试验样品分别封装于透明PET瓶，铝箔封口，然后置于温度37℃±2℃，相对湿度75±5％的条件下放置3个月，分别于0月、3月测定样品中的有关物质。
检测方法：
(1)仪器及试剂：仪器：安捷伦液相色谱仪1260型号；色谱柱：正相NH2色谱柱(4.6mm×250mm，3μm)；柱温：35℃；流动相A：乙腈，流动相B：磷酸缓冲溶液(取磷酸氢二钾7.0g，用2L水溶解，加氨水0.5mL，用磷酸调节pH至7.5)；流动相比例：流动相A：流动相B＝76：24；流速：1.5m L/min；紫外检测波长：196nm；进样体积：20μL。
(2)供试品溶液：取乙腈和水适量，混匀，制成乙腈水溶液(1:1)的溶剂(即溶剂)。取试验样品20片，研磨，过100目筛。精密称取内容物适量(以硫酸氨基葡萄糖计为500mg)，置25mL容量瓶中，加溶剂20mL，超声振摇10min，用溶剂稀释至刻度，摇匀，0.45μm滤过，取滤液作为供试品溶液。
(3)对照品溶液：精密称取2,5-果糖嗪20mg，置20mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质A储备液，取杂质A储备液0.1mL，置25mL容量瓶中，加溶剂定容，摇匀，0.45μm滤过，取滤液作为杂质A溶液。称取2,5-脱氧果糖嗪5.0mg，置5mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质B储备液，取杂质B储备液0.1mL，置25mL容量瓶中，加溶剂定容，摇匀，0.45μm滤过，取滤液作为杂质B溶液。精密称取内容物适量(以硫酸氨基葡萄糖计为500mg)mg，置25mL容量瓶中，加溶剂适量，超声溶解，取杂质A、杂质B储备液各约0.1mL，转移至上述容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
(4)测定方法：分别取溶剂、杂质A、杂质B及系统适用性溶液、供试品溶液进样，分别记录色谱峰面积，外标法计算杂质A、杂质B含量。结果见表5。
表5稳定性考察结果
Figure PCTCN2020142222-appb-000013
Figure PCTCN2020142222-appb-000014
由表5稳定性数据可以看出，实施例1-33样品加速试验有关物质检测 结果表明，样品稳定性良好，样品在温度37℃±2℃，相对湿度75±5％的条件下放置3个月后，杂质A均未超过0.5％，杂质B均未超过0.7％，其中以实施例16的稳定性最好。
实验例2冲模保护及改善片面浮粉考察
试验物料的制备：据实施例15、16、21、26～33及对比例6～10项下配方(不添加各项下配方中的抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂，其它物料与各项所示相同)，分别按照其制备方法配制2万片物料(制成物料III)。
试验方法：将配制的物料(物料III)置于ZP-10A旋转式压片机中，控制环境湿度为40％，环境温度22℃，控制片剂硬度为20～22kg，压片机产能为0.4万片/h；将64套冲模(含上冲杆、下冲杆、中模)随机分为编号为1～16组，每组4套，置于ZP-10A旋转式压片机上，分别将对应的物料全部压制成片。
测试方法：(1)表面粗糙度：采用手持式粗糙度测试仪(分辨率0.001μm)，配置天然金刚石触针，触针半径：5μm，测力：3mN，顶尖角度：90°，设置取样长度0.8mm，移动速度0.5mm/sec，分别测定压片前及压片后每组冲模中上冲杆片形面表面粗糙度Rα值。结果见表6。
(2)片面浮粉率：精密称取50片压片机出料口的片剂，置于洁净托盘中，测定质量为M1，然后采用0.05Mpa的干燥压缩空气吹扫5min，测定质量为M2，计算浮粉率＝(M1-M2)/M1×100％。结果见表7。
表6压片前及压片结束后冲模上冲杆片形面表面粗糙度Rα测试结果
Figure PCTCN2020142222-appb-000015
Figure PCTCN2020142222-appb-000016
表7片面浮粉率测试结果
Figure PCTCN2020142222-appb-000017
Figure PCTCN2020142222-appb-000018
由表6、表7结果数据表明实施例15、16、21、26～33中，在同样的片剂硬度时减少对冲模的损害，有效改善上冲杆片形面的磨损。同时能够降低出片时片面粉尘，降低损耗，提高产品收率。
实验例3钙离子的体外溶出度考察
试验样品制备：实施例3-4、7-10、15、16、31和34-36，对比例6～8、对比例10～15及对比例16样品。
测试方法：照中国药典2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”之第三法。
(1)人工胃液：取稀盐酸16.4ml，加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释成1000ml，即得。
(2)人工肠液：取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8；另取胰酶10g，加水适量使溶解，将两液混合后，加水稀释至1000ml，即得。
(3)供试样品：取样品6片，分别以人工胃液、人工肠液200ml为溶出介质进行溶出度测试，温度37℃，转速75转/分钟，溶出时间30min，即得。
(4)精密量取供试样品25ml，加10％三乙醇胺10ml，去离子水50ml，以1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为13，加钙指示剂少许，用EDTA标准液(0.05mol/L)进行滴定，直至无色透明药液由紫红变为纯蓝时为止。根据标准液消耗量计算钙离子含量或溶出率。结果见表8、9和10。
表8钙离子的体外溶出率考察结果
Figure PCTCN2020142222-appb-000019
Figure PCTCN2020142222-appb-000020
由表8数据可以看出，实施例3、4、7、8、9、10、15、16样品钙离子在人工胃液和人工肠液中均有很好的体外溶出效果，在人工胃液中钙离子的溶出率均高于91％，在人工肠液中钙离子的溶出率均高于30％；其中实施例15、16钙离子在人工胃液和人工肠液中均有很好的体外溶出效果最好，钙离子在人工胃液的溶出率分别为95.86％、96.22％，在人工肠液中的溶出度分别为35.84％、36.14％；对比例16采用碳酸钙为钙剂，同时未添加吸附增硬剂，钙离子在人工胃液和人工肠液中的体外溶出溶出效果较差，分别为74.20％、1.94％。
表9钙离子的体外溶出度考察结果一
Figure PCTCN2020142222-appb-000021
由表9数据可以看出，实施例16、31～36样品钙离子在人工胃液和人工肠液中均有很好的体外溶出效果，其中以实施例16、实施例31的体外溶出效果最好，钙离子在人工胃液的浓度分别为38.26mg/100mL、37.54mg/100mL，在人工肠液中的浓度分别为14.37mg/100mL、13.92mg/100mL；对比例6使用孔隙容积为1.80mL/g的二氧化硅作为吸附增硬剂，钙离子在人工胃液和人工肠液中的体外溶出浓度明显降低，分别为26.37mg/100mL、8.84mg/100mL；对比例7、8使用孔隙容积为0mL/g的二氧化硅作为吸附增硬剂，钙离子在人工胃液和人工肠液中的体外溶出浓度低，人工胃液中的钙离子浓度均小于20mg/100mL、人工肠液中的钙离子浓度均小于9mg/100mL；对比例10未使用吸附增硬剂，钙离子在人工胃液和人工肠液中的体外溶出浓度处于最低水平，分别为13.04mg/100mL、5.27mg/100mL。
表10钙离子的体外溶出度考察结果二
Figure PCTCN2020142222-appb-000022
由表10数据可以看出，实施例16、实施例31样品钙离子在人工胃液和人工肠液中均有很好的体外溶出效果，钙离子在人工胃液的浓度分别为38.26mg/100mL、37.54mg/100mL，在人工肠液中的浓度分别为14.37mg/100mL、13.92mg/100mL；对比例11未添加活性肽，钙离子在人工胃液和人工肠液中的体外溶出浓度同样处于最低水平，分别为12.36mg/100mL、4.83mg/100mL；对比例12～15添加了过多(≥260)或过少(≤40)量的活性肽，钙离子在人工胃液和人工肠液中的体外溶出浓度提升不明显，人工胃液中的钙离子浓度均小于21mg/100mL、人工肠液中的钙离子浓度均小于9mg/100mL。
由此可见，本发明所述一种含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂，在生物活性肽及二氧化硅协同作用下，有效提高了钙离子在人工胃液和人工肠液中的释放效率，有效提高了钙离子的人体吸收利用率。
本发明包括但不限于上述实施方式，任何符合本权利要求书描述的产品、方法，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (10)

  1. 一种含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂，其中，按重量份数计，所述氨糖软骨素片剂包含活性肽50～250份、柠檬酸苹果酸钙180～550份、氨基葡萄糖硫酸钾盐80～520份、硫酸软骨素钠110～290份、稀释剂10～90份、干性粘合剂30～170份、吸附增硬剂1～20份、润滑剂1～14份、抗黏剂0.05～3份、成膜剂1～22份、增塑剂0.01～7份、遮蔽剂0.05～5份。
  2. 根据权利要求1所述的氨糖软骨素片剂，其中，按重量份数计，所述氨糖软骨素片剂包含活性肽70～200份、柠檬酸苹果酸钙210～410份、氨基葡萄糖硫酸钾盐100～410份、硫酸软骨素钠130～200份、稀释剂14～70份、干性粘合剂40～120份、吸附增硬剂1.5～14份、润滑剂2～11份、抗黏剂0.1～2.4份、成膜剂3～17份、增塑剂0.05～4.5份、遮蔽剂0.1～4.3份；
    优选地，按重量份数计，所述氨糖软骨素片剂包含活性肽130份、柠檬酸苹果酸钙330份、氨基葡萄糖硫酸钾盐220份、硫酸软骨素钠160份、稀释剂50份、干性粘合剂90份、吸附增硬剂5份、润滑剂5份、抗黏剂0.5份、成膜剂7份、增塑剂1份、遮蔽剂1.5份。
  3. 根据权利要求1或2所述的氨糖软骨素片剂，其中所述活性肽为驼血多肽、鲣鱼弹性蛋白肽、骨胶原蛋白肽、酪蛋白磷酸肽中的一种或几种；
    优选地，所述活性肽为骨胶原蛋白肽和酪蛋白磷酸肽的混合物；进一步优选地，按重量份数计，所述活性肽包含骨胶原蛋白肽100份和酪蛋白磷酸肽30份。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的氨糖软骨素片剂，其中，所述稀释剂为异麦芽酮糖醇、塔格糖、无水颗粒乳糖和D-甘露糖醇中的一种或几种；优选地，所述稀释剂为无水颗粒乳糖；
    优选地，所述干性粘合剂为共聚维酮、微晶纤维素、硅化微晶纤维素和低取代羟丙纤维素中的一种或几种；更优选地，所述干性粘合剂为共聚维酮和微晶纤维素的混合物；进一步优选地，按重量份数计，所述干性粘合剂包含共聚维酮50份和微晶纤维素40份。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的氨糖软骨素片剂，其中，所述吸附增硬剂为由凝胶法制备的多孔性二氧化硅，所述多孔性二氧化硅的孔隙容积为0.4～1.6mL/g；更优选地，所述多孔性二氧化硅的孔隙容积为0.44mL/g。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的氨糖软骨素片剂，其中，所述润滑剂为十二烷基硫酸钠、山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡和硬脂酸镁中的一种或几种；更优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁；
    优选地，所述抗黏剂为滑石粉、磷酸氢钙和碳酸钙中的一种或几种；更优选地，所述抗黏剂为滑石粉。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的氨糖软骨素片剂，其中，所述成膜剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、普鲁兰多糖和阿拉伯胶中的一种或几种；优选地，所述成膜剂为羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇混合物；进一步优选地，按重量份数计，所述成膜剂含羟丙基甲基纤维素5份和聚乙烯醇2份。
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的氨糖软骨素片剂，其中，所述增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和十六醇中的一种或几种；更优选地，所述增塑剂为聚乙二醇；
    优选地，所述遮蔽剂为二氧化钛、棕氧化铁和焦磷酸铁中的一种或几种；更优选地，所述遮蔽剂为二氧化钛。
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述的氨糖软骨素片剂，其中，按重量份数计，所述氨糖软骨素片剂包含：骨胶原蛋白肽100份、酪蛋白磷酸肽30份、柠檬酸苹果酸钙330份、氨基葡萄糖硫酸钾盐220份、硫酸软骨素钠160份、无水颗粒乳糖50份、共聚维酮50份、微晶纤维素40份、多孔性二氧化硅5份、硬脂酸镁5份、滑石粉0.5份、羟丙基甲基纤维素5 份、聚乙烯醇2份、聚乙二醇1份、二氧化钛1.5份；其中所述多孔性二氧化硅的孔隙容积为0.44mL/g。
  10. 一种制备权利要求1-9中任一项所述的氨糖软骨素片剂的方法，其中，所述方法包含以下步骤：
    (1)将活性肽、柠檬酸苹果酸钙、硫酸软骨素钠、稀释剂、干性粘合剂、润滑剂分别过40～80目筛，将抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂分别过80～400目筛，备用；
    (2)将氨基葡萄糖硫酸钾盐、吸附增硬剂于转速10～20r/min条件下混合2～8分钟，得物料I；
    (3)将物料I过50～80目筛，于转速10～20r/min条件下混合3～10分钟，得物料II；
    (4)将过筛后的活性肽、柠檬酸苹果酸钙、硫酸软骨素钠、稀释剂、干性粘合剂、润滑剂与物料II于转速在5～20r/min条件下混合15～45分钟，得物料III；
    (5)将片剂硬度控制为80～250N，将物料III压制成片，得物料IV；
    (6)将步骤(1)过筛后的抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂于转速10～30r/min条件下混合8～55分钟，得物料V；
    (7)将物料V加纯化水配制成固含量为8～20％的溶液，过100～200目筛，得物料VI；
    (8)将薄膜包衣锅内压力控制为-0.1Mpa～-0.3Mpa，薄膜包衣锅内片床温度控制为30～50℃，喷液速度控制为30～200mL/min，雾化压力控制为0.1～0.5Mpa，将物料VI喷洒包覆于步骤(5)得到的物料IV上，得物料VII，控制物料VII的水分为2～5％，即得所述含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂；
    优选地，所述方法包含以下步骤：
    (1)将活性肽、柠檬酸苹果酸钙、稀释剂、干性粘合剂分别过60目筛，将硫酸软骨素钠、润滑剂分别过80目筛，将抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂分别过100目筛，备用；
    (2)将氨基葡萄糖硫酸钾盐、吸附增硬剂于转速10r/min条件下混合5分钟，得物料I；
    (3)将物料I过80目筛，于转速10r/min条件下混合5分钟，得物料II；
    (4)将过筛后的活性肽、柠檬酸苹果酸钙、稀释剂、干性粘合剂、硫酸软骨素钠、润滑剂与物料II于转速在10r/min条件下混合30分钟，得物料III；
    (5)将片剂硬度控制为200N，将物料III压制成片，得物料IV；
    (6)将步骤(1)过筛后的抗黏剂、成膜剂、增塑剂、遮蔽剂于转速30r/min条件下混合55分钟，得物料V；
    (7)将物料V加纯化水配制成固含量为10％的溶液，过150目筛，得物料VI；
    (8)将薄膜包衣锅内压力控制为-0.1Mpa，薄膜包衣锅内片床温度控制为50℃，喷液速度控制为50mL/min，雾化压力控制为0.3Mpa，将物料VI喷洒包覆于步骤(5)得到的物料IV上，得物料VII，控制物料VII的水分为2％，即得所述含有活性肽、有机钙的氨糖软骨素片剂。
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