CN1131909A

CN1131909A - 含有巯基化合物的脱毛发组合物

Info

Publication number: CN1131909A
Application number: CN95190751.4A
Authority: CN
Inventors: 格雷格·G·希勒布尔德; 弗拉迪米·加特斯坦
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1994-06-09
Filing date: 1995-06-08
Publication date: 1996-09-25
Also published as: EP0719127B1; MX9600547A; WO1995033440A1; CA2169098A1; ES2160168T3; DE69522788T2; EP0719127A1; AU2769795A; PT719127E; CZ38696A3; DE69522788D1; ATE205699T1; JPH09501446A; AU692886B2; GR3036732T3; CA2169098C; AU2517495A; WO1995033439A1; TW402503B; DK0719127T3

Abstract

本发明涉及pH为7或更低的含有巯基化合物的局部脱毛发组合物。本发明还涉及从哺乳动物皮肤上除去毫毛毛发的方法，包括局部使用一种pH为7或更低的含有巯基化合物或其化妆品-和/或药学上可接受盐的组合物。

Description

含有巯基化合物的脱毛发组合物

本发明涉及脱去哺乳类动物皮肤毛发的领域。特别是，本发明涉及脱去人皮肤毫毛毛发的方法。

对于脱去人体的毛发，不论是从医学还是从化妆原因考虑，都受到很大的重视。已经有各种方法以除去不需要的毛发。惯用方法主要是机械脱除和化学脱毛发，通过这些手段，在毛发长出皮肤时就去除不需要的毛发。其他的方法包括通过改变毛发生长的速度和特性来防止、抑制或延缓毛发的生长。

用于脱毛发的机械方法包括镊、拔、电解剃和X线技术。镊和拔的方法由于限于局部使用，因而应用受到限制。电解和X线技术会产生疼痛，并且需要使用昂贵的设备，而剃除会导致皮肤刺激。

化学脱毛发组合物在脱除皮肤较大面积上的不需要毛发方面是有效的。这些组合物典型地断开毛发角蛋白中的二硫键，引起毛发纤维断裂。但是，大多数化学脱毛发组合物是强碱性的，引起皮肤刺激，特别是对敏感性的面部皮肤。

目前，一般称作“蜡”的组合物也用作脱毛发。这些物质是以熔融状态使用于皮肤的。在冷却和凝固后，该蜡质将毛发包含在其中。将蜡质以薄条的方式从皮肤上除去，从而将包容在其中的毛发连根拔掉。尽管用蜡的方法比其他化学方法脱毛发持续时间较长，但是由于此方法易于引起发炎，肿胀或可能灼伤，并不受到欢迎。

在用于改变毛发生长速度和特性的方法当中，大多数都使用抗雄性激素类物质以控制与雄激素依赖性疾病，如妇女多毛症，相关的皮肤病学状态。尽管如此，这些方法具有不需要的副作用，如系统性抗雄激素作用，致畸胎作用和垂体功能障碍，因此其使用受到限制。

鉴于上述原因，需要开发一种有效、易于使用、无刺激性和持续较长的脱毛发方法，该方法能够脱除不需要的毛发和/或调节不需要毛发的生长，而使得它们不会快速再生长。

本发明目的是提供用于去除哺乳动物皮肤上不需要的毫毛毛发的局部用组合物。

本发明的进一步目的是提供比现有组合物更柔和刺激性更小的组合物。

本发明另一个目的是提供去除哺乳动物皮肤上毫毛毛发的方法。

本发明涉及局部用组合物，它可用于除去那些容易出现或患有多毛症或不需要毛发的哺乳动物身上的不需要毛发，特别是毫毛毛发，和或调节毛发的生长，该组合物含有一种巯基化合物作为活性成分，并含有一种化妆品和/或药物载体，使得该组合物的PH值为7或更低。本发明还进一步涉及除去那些易于出现或患有多毛症或不需要毛发的哺乳动物身上的不需要毫毛毛发和/或调节毛发生长的方法，包括给哺乳动物的皮肤上局部使用一种“滞留性”的组合物，该组合物含有一种巯基化合物和一种化妆品-和/或药物载体，使得该组合物的PH为7或更低。

如本文所述，“巯基化合物”是指一种具有一个-S-H基团的化合物，它选自于下列一组：巯乙酸、半胱氨酸、高半胱氨酸(homocysteine)、谷胱甘肽、硫甘油、硫羟苹果酸、2-巯基丙酸、3-巯基丙酸、硫二甘醇、2-巯基乙醇、二硫苏糖醇、噻吨、硫代水杨酸、硫羟乳酸、硫代丙酸、亚硫基二乙酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、硫辛酸、和前述任何化合物的化妆品-和/或药学上可接受的盐。巯基化合物的混合物也适用于本发明。优选的巯基化合物包括巯乙酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、N-乙酰基-L-半胱氨酸、硫辛酸、硫代水杨酸、和硫羟乳酸以及这些化合物的化妆品-和/或药学上可接受的盐。更优选的巯基化合物包括巯乙酸、半胱氨酸、谷胱甘肽和N-乙酰基-L-半胱氨酸以及这些化合物的化妆品-和/或药学上可接受的盐。最优选的巯基化合物是N-乙酰基-L半胱氨酸及其化妆品-和/或药学上可接受的盐。

如本文所述，巯基化合物“化妆品-和/或药学上可接受的盐”包括，但不限于碱金属盐，如，钠、锂、铷和钾盐；碱土金属盐，如，镁、钙和锶盐；非毒性重金属盐，如，铝盐和锌盐；硼盐；硅盐；铵盐；三烷基铵盐，如，三甲基铵和三乙基铵；和四烷基铵盐(tetralkylonium)。巯基化合物的优选化妆品和/或药学上可接受的盐包括Na⁺、K⁺、Ca⁺⁺、Mg⁺⁺、Al₂(OH)₅ ⁺、NH₄ ⁺、(HOCH₂CH₂)₃NH⁺、(CH₃CH₂)₃NH⁺、(CH₃CH₂)₄N⁺、C₁₂H₂₅(CH₃)₃N⁺、和C₁₂H₂₅(C₅H₄N)₃N⁺盐。巯基化合物更优选的盐包括Na⁺、K⁺、NH₄ ⁺和(HOCH₂CH₂)₃NH⁺盐。巯基化合物最优选的盐包括Na⁺和NH⁺ ₄盐。巯基化合物的合适的盐在，例如，1994年3月22日出版的Hillebrand的美国专利No.5,296,500中有描述，该文献本文引用作为参考。

意外地发现含有巯基化合物的组合物在酸性或中性PH下表现出去除哺乳动物皮肤上不需要的毫毛毛发的作用，并且没有不需要的副作用，如一般与已知脱毛发剂相关的皮肤刺激和刺激性味道。尽管并不局限于任何特定的作用方式，据信巯基化合物是通过断裂存在于毫毛毛发角蛋白中的二硫键来去除不需要的毫毛毛发的。不受理论的约束和限制，本发明组合物也可以调节毛发的生长。

如本文所述，“毫毛毛发”是指含有很少或不含色素的，长度小于1厘米的纤细短毛发。本发明组合物能脱除毫毛毛发是因为存在于这种毛发中的二硫键易于被巯基断裂。

如本文所述，“末梢毛发”是指比毫毛毛发较长的、粗的、含有色素的、有髓鞘的毛发。末梢毛发典型地出现于头皮、眉、睫毛部位，并且包括出现于暴露区域，腹部，面部和腋窝部位的第二性特征毛发。本发明组合物可以软化末梢毛发。

本文所用“滞留性”是指一种在局部使用后较长时间而不会被冲洗掉的组合物。

如本文所述，“局部使用”是指直接涂敷于哺乳动物的皮肤上。

如本文所述，“安全和有效量”是指在所谓的医学判断范围内足以能够显著地诱导出对所治疗状态的阳性改变，但又尽可能低到避免严重副作用(达到合理的疗效/风险比)所需化合物或组合物的量。正如适用于本发明的某些应用中，化合物或组合物的安全和有效量因所治疗特定状态，所治疗病人的年龄和身体状况，疾病的严重程度，治疗的周期，伴随疗法的性质，所使用的特定化合物或组合物，所使用的特定化妆品-和/或药学上可接受的载体以及保健医生的知识和经验范围的类似因素等有所不同。

如本文所述，“化妆品-和/或药学上可接受的”是指该术语所描述的盐、药物、药剂、惰性成分或其他物质适用于和人的组织及较低级动物组织接触而没有过度的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等，与合理的收益/风险比相称。

如本文所述，“调节毛发生长”是指减小毛发生长的速度和/或诱导较少毛发发丝的形成，和/或减小毛发发丝的直径，和/或缩短毛发发丝和/或防止、延缓、抑制或阻止毛发的生长过程。

本发明组合物优选含有大约0.005％至大约25％，更优选大约0.1％至大约15％，更优选大约0.5％至大约10％，再优选大约1％至大约7％，再优选大约2％至大约5％，最佳大约2％的巯基化合物。

载体

本发明组合物含有固体、半固体或液体的化妆品可接受的-和/或药学上可接受的载体以能够将巯基活性成分以合适的浓度输送到所需目标位置。载体本身可以惰性的或者它具有自己的生理或药理学效果。活性成分局部使用于需要治疗部位的皮肤上。局部使用优选是使用洗剂、溶液、油膏剂、浆液、喷雾剂、滋补剂、乳膏、药棒、乳剂漂洗剂、凝胶剂、贴剂、奶油冻样、膏剂等形式的组合物。

本发明的局部用组合物可以制成液体剂型，例如，洗液、奶油冻样或奶液。这种液体组合物制剂可以与一种涂药器联合使用，例如，滚珠涂药器，垫状涂药器，或喷雾装置，如，含有推进剂的气雾剂，或带有泵装置的容器以调剂液体产品，或液体浸渗的纤维，如组织管。

或者，本发明组合物也可以是固体或半固体状，例如，棒剂，浆液剂，乳膏剂或凝胶剂。这种固体或半固体组合物制剂可以与一种合适的涂药器或简单的管、罐或其他方便容器一起使用。

根据该组合物的所需产品形式可以在很宽的范围内选择用于此目的的载体。合适的载体可按如下所述进行分类。

该术语“局部用载体”是指可以作为巯基活性成分的稀释剂、分散剂、或溶剂的物质，从而可以确保其能够以合适的浓度应用于并且均匀地分布所选择目标部位。适用于本发明组合物的局部用载体可以包括水作为一种载体，和除水以外的一种或多种化妆品-和/或药学上可接受的载体。

优选的局部用载体是一种能够有助于和/或加强巯基活性成分渗透皮肤到达毛囊紧靠环境的载体。适用于本发明局部用组合物的载体可以包括渗透加强剂，如，脂质体，胶乳晶格，微球体、环葡聚糖和各种形式的微胶囊活性成分。渗透加强剂的优选量是占组合物的大约1％至大约5％。

一般来说，载体的特性是水溶液或有机的，或一种水乳液，并且能够将巯基活性成分散或溶于其中。该载体可以包括化妆品-和/或药学上可接受的润肤剂、皮肤渗透加强剂、色素、香料、乳化剂、增稠剂、和/或溶剂。

本发明的局部用组合物可以制备成含有一种润肤剂的组合物。这种组合物典型地含有大约1％至大约50％，优选大约5％至大约20％的局部用化妆品-和/或药学上可接受的润肤剂；和一种安全和有效量的巯基活性成分。

如本文所述，“润肤剂”是指用于防止或缓解皮肤干燥，以及用于保护皮肤的物质。各种合适的润肤剂是已知的，并且可以用于本发明。这些润肤剂包括，但不限于，烃油和蜡、硅油、甘油三酯脂肪和油、乙酰甘油酯、乙氧基化甘油酯，具有10至20个碳原子的脂肪酸的烷基酯，具有10至20个碳原子的脂肪酸链烯基酯，具有8-22个碳原子脂肪酸，具有8-22个碳原子的脂肪醇、脂肪醇酯、醚酯、羊毛脂及其衍生物、多元醇及其聚醚衍生物、蜡酯、蜂蜡衍生物、植物蜡、磷脂、甾醇、和酰胺类。SAGARIN、COSMETICS、SCIENCE AND TECHNOLOGY，第二版，第1卷，32-43页(1972)记载了大量的合适润肤剂物质的例子，该书本文引用作为参考文献。

本发明的局部用组合物还可以制成乳膏。优选的本发明乳膏含有一种安全和有效量的巯基活性成分，大约5％至大约50％，优选大约10％至大约25％的润肤剂；和大约25％至大约95％的水。该乳膏剂型也可以选择性地含有一种合适的乳化剂。当含有乳化剂时，其在组合物中的含量是大约3％至大约50％，优选大约5％至大约20％。乳化剂可以是非离子型的，阴离子型的或阳离子型的。合适的乳化剂公开于，例如，1973年8月28日出版的Dickert等人的美国专利No.3,755,560；1983年12月20日出版的Dixon等人的美国专利No.4,421,769；和Mc Cutcheon′s的《(洗涤剂和乳化剂》(Detergen-ts and Emulsifiers)，北美版，317-324页(1986)；这些公开文献本文引用作为参考。优选的乳化剂是阴离子或非离子型。

本发明的局部用组合物也可以制成一种包含洗液的组合物。本发明优选的洗液含有一种安全和有效量的巯基活性成分；大约1％至大约50％，优选大约3％至大约15％的润肤剂；大约45％至大约85％，优选大约50％至大约75％的水。该洗液剂型也可以选择性地含有一种合适的乳化剂，占该组合物的大约3％至大约50％，优选大约10％至20％。合适乳化剂的例子包括在上述公开的乳膏剂型中。

本发明优选的溶液形式含有一种安全和有效量巯基活性成分，水和一种合适的有机溶剂。适用于作为溶剂或溶剂系统一部分的合适有机物质是如下物质：丙二醇、甘油、聚乙二醇(M.W.200-600)，聚丙二醇(M.W.425-2025)，山梨(糖)醇酯，1，2，6-己三醇、乙醇、异丙醇、酒石酸二乙酯、丁二醇、及其混合物。

通过将一种合适的增稠剂与前述的溶液组合物简单地混合物可以制成本发明的凝胶组合物。该凝胶组合物优选含有一种安全和有效量的巯基活性成分；大约5％至大约75％，优选大约10％至大约50％的如前所述用于溶液的有机溶剂；和大约0.5％至大约20％，优选大约1％至大约10％的增稠剂。

本发明的固体形式的组合物可用作应用于身体上的棒型组合物。这种组合物优选含有一种安全和有效量的巯基活性成分，和大约50％至98％，优选大约60％至大约90％的如前所述的润肤剂。这种组合物还可以进一步含有大约1％至大约20％，优选大约5％至大约15％的合适增稠剂，以及可选择性地含有乳化剂和水。

优选的洗液、溶液、棒剂、凝胶和乳膏更优选还含有一种防腐剂、防腐增强剂、锌、和/或本文所述的一种锌盐。这些试剂可以按本文所述的量加入到前述的制剂中。

本发明组合物优选制备成具有PH值为7或更低。这些组合物的PH值优选在大约2至大约7的范围内，更优选在大约3至大约6，最优选在大约4.5至大约5.5的范围内。PH值在大约4.5至7范围的组合物相对于PH大于8.5的相应组合物而言倾向于表现出更小的皮肤刺激性，更小的刺激味，和较高的储存稳定性。

其他成分

本发明组合物可以含有其他成分，包括但不限于防腐剂、防腐增强剂、和除巯基活性成分以外的活性成分。尽管如此，但是某些试剂可以降低局部用制剂中巯基化合物，特别是N-乙酰基-L-半胱氨酸的活性。首先，过量的微生物试剂可以降低巯基化合物的活性，例如，通过微生物代谢该化合物。第二，已发现甲醛可以与巯基化合物发生化学反应以降低其活性。因此，当含有巯基化合物的组合物与一种甲醛或形成甲醛的防腐剂或其他物质一起制成制剂时，该组合物相对于不含甲醛或能形成甲醛的化合物的相应制剂而言在一定时间内降低了巯基化合物的活性。因此，希望提供一种含有巯基化合物的组合物，它具有防腐效果，并且不含有甲醛或能形成甲醛的防腐剂或其他物质。

因此，该组合物优选基本上不含有甲醛和存在于组合物中时能形成或释放甲醛的物质，包括在组合物中能够形成或释放甲醛的防腐剂。甲醛及能够在组合物中形成或释放甲醛的物质在本文也可以称作“甲醛供体”。如本文所述，“基体上不含有甲醛供体”是指没有可检测出的甲醛，优选没有甲醛供体。可以是通过任何合适的分析技术，例如高压液相色谱分析，检测出组合物中存在甲醛而表明甲醛供体的存在。这种供体的存在可以在开始检测出来或者在一般时间后产生甲醛而得以证实。

本发明的局部用组合物优选含有一种或几种防腐剂。优选的防腐剂是那些基本不含甲醛供体的防腐剂。因此，用于本发明的优选防腐剂是那些在防腐过程中或在一种不相关过程中不能在组合物中形成或释放甲醛的物质。相反，甲醛形成或释放性防腐剂在防腐过程或不相关过程中能在组合物中形成或释放甲醛。

更优选的防腐剂包括苯甲醇、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丁酯、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸苯甲酯、对羟苯甲酸异丁酯、苯氧基乙醇、乙醇、山梨酸、安息香酸、甲基氯异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮(一种含有甲基氯异噻唑啉酮和甲基异噻唑啉酮混合物的防腐剂，商业上，例如，可从Rohm & Haas以Kathon CG名称购得)、甲基二溴戊二腈(商业上，例如，可从Calgon以Tektamer 38名称购得)，脱氢乙酸、邻-苯基苯酚、亚硫酸氢钠、二氯芬，上述任何化合物的盐，以及上述任何化合物的混合物。

更优选的防腐剂选自下列一组：苯甲醇、对羟苯甲酸丙酯、羟苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇、甲基氯异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮、苯甲酸，上述任何防腐剂的盐，以及上述任何化合物的混合物。

进一步更优选的防腐剂是苯甲醇、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇及其混合物。还可以进一步优选的是，该防腐剂是对羟苯甲酸丙酯和对羟苯甲酸甲酯与苯甲醇和苯氧基乙醇之一或二者的混合物。除了提供了巯基化合物的稳定性之外，这些混合物还提供宽的防腐效能，对使用者没有或只有最小的皮肤刺激性。最优选的是，该防腐剂是苯甲醇，对羟苯甲酸丙酯和对羟苯甲酸甲酯的混合物。这种混合物除了提供巯基化合物的稳定性和广泛的防腐效率之外，对使用者只有一种特别低的皮肤刺激危险性。

对于前述的基本不含甲醛供体的防腐剂使用的更为详细描述参见1995年6月7日以Greg.G.Hillebrand和Marcia S.Schnicker名义申请的题为“含有N-乙酰基-L-半胱氨酸局部用组合物”的未决美国专利申请，该申请全文引用作为参考文献。优选用于本发明组合物的前述防腐剂的量与刚才所引用专利申请的组合物的所述用量相同。

本发明组合物优选含有一种安全和有效量的防腐增强剂。如本文所述，该术语“防腐增强剂”是指一种其目的是用来加强防腐剂活性的试剂。正如本领域普通技术人员所能够理解的，防腐增强剂本身一般不提供足够效果；它倾向于增加防腐剂的效果。防腐效果的加强可以包括螯合作用。适用于本发明的优选防腐增强剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、丁二醇、丙二醇、乙醇，及其混合物。如果防腐剂包括一种对羟苯甲酸酯，如，对羟苯甲酸甲酯或丙酯，EDTA是优选的防腐增强剂。这种增强剂的使用在上述引用参考的以Greg.G.Hillebrand和Marcia S.Schicker名义于1995年6月7日申请的题为“含有N-乙酰基-L-半胱氨酸的局部用组合物”的未决美国专利申请中有更为详细的描述。用于本发明组合物中的防腐增强剂的量优选与刚才引用的专利申请的组合物中所记载的用量相同。

本发明组合物优选含有可以与巯基化合物配合的锌或锌盐。在不受理论的约束的情况下，锌很有可能通过与在巯基化合物分解时形成的微量恶臭味的H₂S进行配合而除去臭味。锌也可以另外或选择性地增加巯基化合物稳定性。对于适用于本发明的锌盐的使用方式在1994年3月22日出版的Hillebrand的美国专利No.5,296,500中有进一步的描述在此引入作为参考。

本发明组合物可以选择性地含有能够以不同方式起到加强巯基活性成分效力作用的其他活性成分(因此，其他活性成分不应当明显地降低巯基化合物的活性)。这些物质的例子包括，但不限于抗炎剂，抗雄性激素物质，脱毛发剂/毛发生长抑制剂、遮光剂、阳光阻挡剂，和湿润剂。A.抗炎剂

抗炎剂可以作为一种活性成分包括在本发明中，优选占组合物的大约0.1％至大约10％，更优选大约0.5至大约5％。用于该组合物中抗炎剂的确切用量要根据所用特定抗炎剂而定，因为这类成分在效力上有很大的不同。合适的抗炎剂包括甾类抗炎剂，如，氢化可的松、α-甲基地塞米松、二丙酸氯地米松、和戊酮缩去炎松；非甾类抗炎剂，如，奥柯斯卡姆(Oxicams)、水杨酸盐、醋酸衍生物、灭酸盐、吡唑和丙酸衍生物；以及“天然”抗炎剂，如小烛树蜡、α-红没药醇、芦荟、Manjistha(从茜根属植物中提取的物质)，和Guggal(从没药属植物中的提取物)。B.抗雄激素物质

在用于本发明的优选组合物中，可以含有一种抗雄激素物质作为活性成分与组合物活性分一起使用。如本文所述，“抗雄激素物质”是指能够通过干扰雄激素在其目标器官的作用而纠正雄激素相关疾病的化合物。对于本发明来说目标器官是哺乳动物的皮肤。

可以向用于本发明的组合物中加入一种安全和有效量的抗雄激素物质，优选为大约0.001％至大约1％，更优选为大约0.01％至大约0.1％。

作为雄激素受体拮抗剂的抗雄激素物质和是5-α还原酶抑制剂的抗雄激素物质都适用于本发明组合物。对于这些抗雄激素物质的例子的更为详细描述参见1989年12月19日公开的Holt，Metcalf和Levy的美国专利No.4,888,3 36；1992年5月5日公开的Holt，Met-calf和Levy的美国专利No.5,110,939；1992年6月9日公开的Rasmu-sson和Reynolds的美国专利No.5,120,742和1989年8月22日公开的Rasmusson和Reynolds的美国专利No.4,859,681；所有这些专利被引用作为参考文献。还参见Stewart，M.和P.Pochi的“Ante-and-rogers and the skin”Internationd Society of Tropical Derm-atology，Vol.17，No.3，PP 167-179(1978)；该文献被引用作为参考。

适用于本发明组合物的优选抗雄激素物质是环丙氧地孕酮、菲那得瑞(finasteride)、氯地孕酮、17-α丙基-1-甲氢睾酮、17-α醋酸雌二醇、己二烯雌酚双醋酸酯、苯甲酸雌二醇、醋酸伊诺可待隆(inocterone acetate)，安体舒通、11-α羟孕酮和硫代乙酸环丙氯地孕酮(Cyproterone acetate thioacetate)。C.脱毛发剂/毛发生长抑制剂

在适用于本发明的优选组合物中，可以包含一种脱毛发剂或毛发生长抑制剂作为活性组分与其他活性成分一起使用。正如本文所述，“脱毛发剂”是指能够通过断裂毛发角蛋白中的二硫键从而导致毛发纤维断裂而除去皮肤上毛发的试剂。可以向用于本发明的组合物中加入的一种安全有效量的脱毛发剂，优选含有大约0.001％至大约1％，更优选大约0.05％至大约0.5％。

适用于本发明的优选脱毛发剂包括巯基乙酸铵(ammonium thi-oglycate)，硫酸钡、巯基乙酸钙(Calcium thioglycate)、巯基乙酸乙醇胺、巯基丙酸、巯基乙酸钾(Potassium thioglycate)，巯基乙酸钠(Sodium thioglycate)、硫甘油、巯基乙酸(thioglycicacid)和硫代乙酸。

如本文所述，“毛发生长抑制剂”是指能够延缓毛发生长的试剂。适用于本发明的优选毛发生长抑制剂是二乙基二硫代氨基甲酸。D.遮光剂和阳光阻挡剂

在本发明优选的组合物中可以包括一种遮光剂或阳光阻挡剂作为活性成分与本发明的活性成分一起使用。有许多种不同的惯用遮光剂适合于与脱除剂一起使用。Sagarin等人在《化妆品科学与技术》(Cosmetics Science and Tehnology)一书第189页起的第VIII章中公开了许多合适的试剂，包括，例如，对氨基苯甲酸，及其盐和衍生物(乙基、异丁基、甘油酯；对二甲基氨基苯甲酸)；邻氨苯甲酸盐(或酯)(即：邻氨苯甲酸盐；甲基、基、苯基、苄基、苯乙基、里哪基、萜品基、和环己烯基酯)；水杨酸酯(戊基、苯基、辛基、苄基、基、甘油基、和二丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(基和苄基酯、α-苯基肉桂腈(α-phenyl cinnamonitrile)；肉桂酰丙酮酸丁酯)；二羟基肉桂酸衍生物(伞形酮、羟甲香豆素、甲醋-伞形酮)；三羟肉桂酸衍生物(马栗树皮素、甲基马果树皮素、瑞香内酯、和葡萄糖甙、七叶灵、和瑞香甙)，烃类(二苯基丁二烯、茋)；二亚苄基丙酮、亚苄基乙酰苯；萘酚磺酸盐(2-萘酚-3，6-二磺酸钠盐和2-萘酚-6，8-二磺酸钠盐)；二羟基-萘甲酸及其盐；间-或对-羟联苯基二磺酸盐(或酯)；香豆素衍生物(7-羟基、7-甲基、3-苯基)；二唑类(2-乙酰基-3-溴吲唑、苯基苯并噁唑，甲基萘噁唑，各种芳基苯并噻唑)；奎宁盐(硫酸氯盐、硫酸盐、盐酸盐、油酸盐、和单宁酸盐)；喹啉衍生物(8-羟基喹啉盐、2-苯基喹啉)；羟基或甲氧基取代的二苯(甲)酮；尿酸和Vilouricacid；单宁酸及其衍生物(例如，六乙基醚)；(丁基卡必醇)(6-丙基胡椒基)醚；氢醌、二苯(甲)酮(羟苯、磺异苯酮、二羟苯酮、苯并间苯二酚、2，2′，4，4′-四羟基二苯(甲)酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯(甲)酮、辛苯酮、4-异-丙基联苯甲酰甲烷；丁基甲氧基二苯甲酰甲烷；氰双苯丙烯酸乙酯；[3-(4′-甲基亚苄基莰烷-2-酮)和4-异丙基-二-苯甲酰甲烷)。

在这些化合物中，2-乙基己基-P-甲氧基肉桂酸盐、4，4′-叔-丁基甲氧基二苯甲酰甲烷、2-羟基-4-甲氧基二苯(甲)酮、辛基-二甲基-对-氨基苯甲酸、双没食子酰基三油酸盐(digall-oyltrioleate)、2，2-二羟基-4-甲氧基二苯(甲)酮、乙基-4-(双(羟丙基)氨基苯甲酸盐、2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯、2-乙基己基水杨酸盐、甘油基-对-氨基苯甲酸盐、3，3，5-三甲基环己基水杨酸盐、甲基氨茴酸盐、对-二甲基-氨基苯甲酸或氨基苯甲酸盐、2-乙基己基-对-二甲基氨基-苯甲酸盐、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸、2-(对-二甲基-氨基苯基)-5-磺酰苯氧杂酸(Sulfonicbenoxazoic acid)以及这些化合物的混合物是优选的。

适用于本发明组合物的更优选的遮光剂是2-乙基己基-对-甲氧基肉桂酸、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、2-羟基-4-甲氧基二苯(甲)酮、辛基二甲基-对-氨基苯甲酸及其混合物。

另外还有一些特别适用于本发明组合物的遮光剂是在1990年6月26日出版的Sabatelli的美国专利No.4,937,370和1991年3月12日出版的Sabatelli和Spirnak的美国专利No.4,999,186中所描述的那些，这两篇文献被引用作为参考。这些文献中公开的遮光剂在单个分子中具有两种不同的发色基团，可以表现出不同的紫外辐射吸收光谱。其中一种发色基团主要在UVB辐射范围吸收而另一种在UVA辐射范围有强的吸收峰。

这类遮光剂的优选成员是2，4-二羟二苯(甲)酮的4-N，N(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯；N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯；4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸与4-羟基二苯甲酰甲烷形成的酯；2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)二苯(甲)酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯；4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷与4-N，N-(2-乙基己基)-甲基氨基苯甲酸形成的酯；2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)二苯(甲)酮的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯；和4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷与N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯，及其混合物。

可以以添加的活性成分形式向适用于本发明的组合物中加入安全有效量的遮光剂。该遮光剂必须是与巯基活性成分相容的。该组合物优选含有大约1％至大约20％，更优选大约2％至大约10％的遮光剂。实际加入量要根据所选择的遮光剂以及所需的阳光防护因子(SPF)而确定。

也可以向本发明的任何组合物中加入一种改善这些组合物皮肤牢固性的试剂，尤其是加强其对水的冲洗或摩擦的抵抗性。能够带来此效果的优选试剂是乙烯与丙烯酸的共聚物。含有这种共聚物的组合物在1987年5月5日公开的Brock的美国专利4,663,157中有所描述，在此引入作为参考。E.湿润剂

在适用于本发明的优选组合物中，可以加入一种湿润剂活性成分与巯基活性成分一起使用。适用于本发明的优选湿润剂包括甘油，矿物油，凡士林，肉豆蔻酸异丙酯和透明质酸。更优选的湿润剂包括甘油和凡士林。

一般是通过常用方法如现有技术制备局部用组合物的已知方法来制备本发明的组合物。这些方法典型地包括在加热或不加热以及冷却、应用真空等的情况下将组分混合到一种相对均匀的状态。

出于对巯基化合物的最佳稳定性考虑，本发明的这些组合物在生产、包装和储存过程中应当避免巯基化合物的简单空气氧化，这在本领域中是公知的。因此，在生产、包装和储存过程中应当尽可能减少该组合物直接暴露于空气。

局部组合物的给药方法

适用于本发明方法的局部用组合物可以通过各种给药设备进行给药。下面是两种非限制性的例子。A.加药的清洁垫

适用于本发明的组合物可以加入到一种医用垫中。这种垫优选含有大约50％至大约75％重量的一层或几层无纺纤维材料和20％至大约50％的液体组合物(可从无纺纤维材料上给药)，优选含有大约0.01％至大约20％的活性成分，更优选含有大约1％至大约10％，更优选含有大约2％至7％，再优选5％的活性成分。这种垫在1990年1月2日出版的Thaman等人的美国专利No.4,891,228和1990年1月2日公开的Thaman等人的美国专利No.4,891,227中有所描述，这两篇文献被引用作为参为文献。B.涂药器

适用于本发明的组合物可以加入到一种带有软的末端的或可弯曲的涂药设备中，并且可以从中排出给药。这种设备适用于控制将组合物涂于皮肤表面，并且具有不需要使用者直接接触治疗组合物本身的优点。这些设备的非限制性例子包括一种带嘴的储液器，一个涂药装置，将涂药装置固定于储液器嘴中的结构，和一种通常是闭合的压力感应阀，当对该阀施加一定的压力时可允许液体从储液器中流到涂药装置上。

该阀门包括一个由弹性液体不透性材料制成的隔膜，上面有许多不交叉的弓形裂缝，每个裂缝有一个基底，该基底与至少另一个其他裂缝交叉，且每个裂缝与其自己的基底没有交叉关系，并且有一个装置用来处理储液品中涂药器内部的阀门。对这些涂药器的例子的描述参见1987年9月15日公开的Schwartzman的美国专利No.4,693,623；1987年9月15日公开的Schwartzman的美国专利No.4,620,648；1972年6月13日公开的Harker等人的美国专利No.3,669,323；1968年12月24日公开的Schwartzman的美国专利No.3,418,055和1968年11月12日公开的Schwartzman的美国专利No.3,410,645。所有这些被引用作为参考文献。适用于本发明的涂药器的例子可从Dab-O-Matic，Mount Vernon NY购得。

使用方法

本发明组合物适用于除去不需要的毫毛毛发，和/或调节毛发生长，和/或软化末梢毛发。

使用本发明的优选方法包括在有不需要毛发可能生长的面部、腋下、腿和其他区域处多处涂用。一旦涂上，该组合物即留在上面。使用组合物的量及频率根据所涂区域、所需效果和/或个人需要而有很大的差别，作为举例建议优选从每天局部使用5次到每隔一天一次，更优选的使用范围是每天大约三次至每天一次。最优选大约每天两次。该局部用组合物的使用优选每平方厘米接受该局部组合物的皮肤含有大约0.001至大约50毫克的活性成分，更优选是大约0.01至大约30mg/cm²，更优选大约0.05至大约10mg/cm²，还优选大约0.1至大约2mg/cm²。局部使用的周期应当根据个人需要而定，可以是伴随患者的成年期，以不断地调节毛发生长和/或除去不需要的毫毛毛发。

实施例

本发明的组合物实施方案通过下面的非限制性实施例得以说明。除非另有说明本文所有的份，百分比和比率均是重量单位。

实施例I

使用常规的混合技术将下述组分混合，并加入NaOH调PH至6.0，来制备一种局部用组合物。

组分重量％

N-乙酰基-L-半胱氨酸 5.0

丙二醇 45.0

乙醇 30.0

水 20.0

向面部皮肤以每100cm²皮肤涂用1000毫克的组合物，每天两次，以除去不需要的毫毛毛发。

实施例II

使用常规的混合技术将下述组分混合，并加入NaOH调PH至4.5，来制备一种局部用组合物。

组分％，重量

巯基乙酸 2.0

丙二醇 57.0

乙醇 20.0

水 10.0

苄醇 4.0

甘油 5.0

十四烷基醇 2.0

每天一次在腿的皮肤上以每100cm²皮肤涂用4000毫克组合物的方式局部使用以软化来梢毛发。

实施例III

使用常规的混合技术将下述组分混合，并加入NaOH调PH至3.0，来制备一种局部用组合物。

组分％，重量

谷胱甘肽 1.0

丙二醇 30.0

甘油 3.0

水 66.0

向面部每天两次局部使用该组合物，每100cm²皮肤使用2000毫克的组合物，以除去不需要的毫毛毛发。

实施例IV

使用常规的混合物技术将下列组分混合，加入NaOH调PH至5.0，来制备一种局部用组合物。

组分％，重量

N-乙酰基-L-半胱氨酸 0.5

丙二醇 30.0

丙二醇月桂酸酯 1.0

异丙醇 20.0

水 48.5

向面部每天1次局部使用该组合物，每100cm²皮肤使用500毫克的组合物，以除去不需要的毫毛毛发。

实施例V

使用常规的混合物技术将下述组分混合，并加入NaOH调PH至4.0，来制备一种洗液。

组分％，重量

半胱氨酸 5.0

二-部分氢化的牛脂

二甲基氯化铵 4.0

十六烷基三甲基氯化铵 2.0

DC-200流体(12500 csk)^* 1.0

柠檬酸 3.5

乙二醇二硬脂酸酯 1.5

PEG-3C₁₂烷基酰胺 3.0

水 80.0

^*从Dow Chemical Co.得到的二甲基聚硅氧烷。

每天三次向面部局部使用该组合物，每100cm²皮肤使用100毫克的组合物，以除去不需要的毫毛毛发。

实施例VI-VIII

使用常规的混合技术并通过加NaOH调PH至4.5来制备含有下述组合物的洗液。

组分实施例号

VI VII VIII

％，重量％，重量％，重量

N-乙酰基-L-半胱氨酸 0.1 0.5 2.0

羟基乙基纤维素 0.4 --- 0.4

无水乙醇 15.0 15.0 15.0

丙烷-1，2-二醇 --- --- 30.6

丁烷-1，3-二醇 33.4 33.4 ---

对甲基苯甲酸酯 0.2 0.2 0.2

香料 0.5 0.5 0.5

水 50.4 50.4 48.7

在腋下第一次剃除毛发之后，每天一次使用一定量的上述任何一种组合物涂于腋下，每100cm²使用750毫克的组合物是合适的。取代的毛发比除去的毛发更柔软。

实施例IX

使用常规的混合技术混合将下列组分，并通过加入NaOH调PH至6.5，来制备一种油包水型乳剂。

组分％，重量

油相

硫辛酸 5.0

十六醇(Cetearyl alcohol) 5.0

硅油，200流体 1.0

肉豆蔻酸异丙酯 2.0

硬脂酰-2-乳酰乳酸钠

(Sodium stearoyl-2-Lactylate) 2.0

水相

丙二醇 5.0

柠檬酸钠 0.2

香料 0.1

水 79.9

取10份油相，搅拌缓慢加入到90份(体积)的水相中，来制备乳剂。在腿部第一次剃除毛发之后，使用一定量的乳剂，合适的是每天三次向腿部使用，每100cm²使用大约1000毫克的乳剂。替代的末梢毛发比除去的毛发更柔软。

实施例X

通过混合如下组分并加入NaOH调PH至3.5，来制备一种水包油型乳膏。

组分％，重量

油相

N-乙酰基-L-半胱氨酸 5.0

脱水山梨(糖)醇单油酸酯 20.0

Quaternium-18-hectonite 5.0

液体石蜡 60.0

水相

黄原胶(Xanthan gum) 1.0

防腐剂 0.3

香料 0.2

水 8.5

混合油相并加热至65℃来制备乳膏。混合水相并加热至70℃。在适当搅拌下将水相加入到油相中。轻轻搅拌并冷却。在面部每天一次使用该乳膏，每100cm²使用大约5毫克的乳膏，以除去不需要的毫毛毛发。

实施例XI

通过混合下列组分，并调PH至4.5制备一种水包油型乳膏。按实施例X所述制备乳膏。

组分％重量

油相

香料 0.20

鲸蜡醇，NF 1.00

十八烷醇，NF 1.00

聚氧乙烯(50∶50-12/20)鲸蜡基/十八烷基(50∶50) 1.00

丙二醇二辛酯/二癸酯 3.00

单硬脂酸甘油酯 2.00

单硬脂酸-棕榈酸甘油酯 2.00

水相

N-乙酰基-L-半胱氨酸 5.25

蒸馏水 77.19

甘油 3.00

柠檬酸 0.50

苄醇 0.50

对羟苯甲酸丙酯 0.1

对羟苯甲酸甲酯，NF 0.25

氧化锌，USP 0.26

丁二醇 1.50

氢氧化钠 1.12

乙二胺四乙酸二钠 0.13

在面部每天一次使用该乳膏，每100cm²使大约5毫克的乳膏，以除去不需要的毫毛毛发。

与含有甲醛供体的相应组合物相比，如含有在防腐或其他过程中向组合物中释放或形成甲醛的防腐剂的组合物，该乳膏表现出增强的贮存稳定性。特别是N-乙酰基-L-半胱氨酸。因此，该乳膏与相同的相应组合物相比表现出增强的N-乙酰基-L-半胱氨酸效果。

虽然描述了本发明的特定具体实施方案，但在不脱离本发明精神和范围的情况下对本发明作出各种变化和修改对于本领域熟练技术人员来说是显而易见的。在所带的权利要求书中倾向于覆盖所有这些在本发明范围内的修改。

Claims

1、一种局部脱毛发组合物，其特征在于该组合物含有：

a)一种安全有效量的，优选0.1％至15％，更优选0.5％至10％，再优选1％至7％，最优选2％至5％的选自下列一组中的巯基化合物：巯基乙酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽、硫甘油、硫羟苹果酸、2-巯基丙酸、3-巯基丙酸、硫二甘醇、2-巯基乙醇、二硫苏糖醇、噻吨、硫代水杨酸、硫羟乳酸、硫代丙酸、亚硫基二乙酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、硫辛酸、及其化妆品-和/或药学上可接受的盐；

优选巯基乙酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、N-乙酰基-L-半胱氨酸、硫辛酸、硫代水杨酸和硫羟乳酸及其化妆品-和/药学上可接受的盐；

更优选巯基乙酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、N-乙酰基-L-半胱氨酸及其化妆品-和/或药学上可接受的盐；

最优选N-乙酰基-L-半胱氨酸或其化妆品-和/或药学上可接受的盐；和

b)一种安全有效量的局部用载体，以使得该组合物PH为7或更低，优选3至6，更优选4.5至5.5。

2、根据权利要求1的组合物，所说的局部用载体含有一种润肤剂。

3、根据权利要求1或2的组合物，其中所说的组合物进一步还含有一种毛发生长抑制剂。

4、一种除去哺乳动物上的不需要毫毛毛发的方法，其特征在于该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物局部使用一种组合物，优选使用每天5次至每两天一次，更优选每天3次至每天一次，该组合物含有：

a)一种安全有效量的选自下列一组中的巯基化合物：巯基乙酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽、硫甘油、硫羟苹果酸、2-巯其丙酸、3-巯基丙酸、硫二甘醇、2-巯基乙醇、二硫苏糖醇、噻吨、硫代水杨酸、硫巯乳酸、硫代丙酸、亚硫基二乙酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、硫辛酸、及其化妆品-和/或药学上可接受的盐；

优选巯基乙酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、N-乙酰基-L-半胱氨酸、硫辛酸、硫代水杨酸、和硫羟乳酸及其化妆品-和/或药学上可接受的盐；

更优选N-乙酰基-L-半胱氨酸或其化妆品-和/或药学上可接受的盐；和

b)一种安全有效量的局部用载体，以使该组合物的PH为7或更低，优选3至6；

应用于皮肤的巯基化合物的量优选每平方厘米皮肤使用0.01毫克至30毫克，更优选每平方厘米皮肤使用0.05毫克至10毫克。

5、一种软化哺乳动物皮肤上末梢毛发的方法，其特征在于该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物局部使用一种组合物，它含有：

a)一种安全有效量的选自下列一组的巯基化合物：巯基乙酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、谷胱甘肽、硫甘油、硫羟苹果酸、2-巯基丙酸、3-巯基丙酸、硫二甘醇、2-巯基乙醇、二硫苏糖醇、噻吨、硫代水杨酸、硫羟乳酸、硫代丙酸、亚硫基二乙酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、硫辛酸、及其化妆品-和/或药学上可接受的盐；

优选N-乙酰基-L-半胱氯酸或其化妆品-和/或药学上可接受的盐；和

b)一种安全有效量的局部用载体，以使得该组合物的PH为7或更低，优选3至6。