CN113181114A - 一种橙皮素乳剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种橙皮素乳剂及其制备方法，属于药剂学技术领域。本发明的橙皮素乳剂包含如下质量百分比的组分：橙皮素0.3～3％、油相溶剂10～30％、乳化剂3.0～20％、稳定剂0.03～0.6％、等渗调节剂1～5％，所述注射乳剂还包含pH调节剂，橙皮素增溶剂，余量为注射用水，所述注射乳剂的pH值为7.0～8.5，大大提高了橙皮素载药量，改善了口服吸收迅速代谢的问题。

Description

一种橙皮素乳剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种橙皮素乳剂及其制备方法。
背景技术
橙皮素主要存在于芸香科柑橘属植物果实中，属于二氢黄酮类化合物，结构式如图1所示。已证实橙皮素具有多种药理活性，包括抗菌、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗变态反应、调节血脂及增强免疫等。近年来，有研究报道橙皮素及其衍生物还具有抗阿尔茨海默病、抗帕金森病、降血糖、抗蛇毒血凝酶、抗纤维化等作用。然而橙皮素在体内易代谢，难以维持血药浓度，因此通过口服给药或者传统的注射给药均无法保证其在血药中维持原形，其治疗效果也无法保证。
橙皮素的难溶性是其临床应用的主要障碍，研究结果表明，橙皮素在水中的溶解度不足20ug/mL。为解决橙皮素难溶性问题，不同学者进行多种方法的尝试，例如CN110105409A公开了一种糖基化橙皮素的制备方法，能够明显改善橙皮素的溶解度，但是由于糖基化后改变了橙皮素的结构，其在体内的药效有待考证。此外还有学者采用了环糊精包埋法进行提高橙皮素的溶解度，例如CN109821027A公开了一种制备橙皮素/HP-β-CD包合物的方法，其制备的橙皮素/HP-β-CD包合物在一定程度上改善了橙皮素的溶出度，克服了传统技术普遍存在的有机溶剂残留问题，但是采用环糊精包埋法，其载药量较低，对于制备成口服固体制剂而言，难以制备高规格的剂型，同时其120min溶出80％以上，完全不能够满足药用要求。
从生物利用度而言，静脉注射能够保证100％的生物利用度，因此将橙皮素制备成可供静脉注射的制剂，不但能克服口服吸收的降解，还可以保证药物以原形进入血液，进而保证其药效的发挥。然而，橙皮素极差的溶解性，导致其无法寻找合适的溶媒制备成注射液或者合适的递释系统。即使是借助一些两亲性物质可以制备成纳米胶束，但是其载药量较小，不能满足临床的用药的剂量需求。因此，如何制备高剂量规格的，可供注射的橙皮素制剂，目前尚未有相关的技术报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术所存在的橙皮素载药量低、口服代谢快等问题，提供一种橙皮素乳剂及其制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种橙皮素乳剂，包括橙皮素增溶剂，所述橙皮素增溶剂包括碱性氨基酸、有机碱、低毒类醇中的一种或多种。
橙皮素的溶解性较差，猜测是因为其随着体系一旦存在橙皮素，体系外的橙皮素继续溶解的效率就会迅速降低至几乎停滞。研究中意外发现，乙醇和甲醇这类低毒类醇对于橙皮素有极好的增溶效果，其次是三乙醇胺类，最后是碱性氨基酸。而当甲醇或乙醇于碱性氨基酸合用时，对于橙皮素在油相中的溶解度能得到大大的提升。而加入的增溶剂最后的是经过减压除去的(碱性氨基酸以外的增溶剂的残留，均小于0.03％)，推测增溶剂的加入加快了橙皮素后续的溶解效率，一旦溶解，在油相中便不会再析出
碱性氨基酸、有机碱、低毒类醇三种如果共同使用，体系是浑浊的，可能与有机碱和氨基酸不互溶有关。而氨基酸具有较高的安全性，所以最佳的选择应该是醇与氨基酸的组合，氨基酸(碱性)不但可以提高橙皮素的溶解性，同时也是人体必须的营养物质。
优选的，包括如下质量百分比的组分：橙皮素0.3～3.0％、油相溶剂10～30％、所述橙皮素增溶剂0.3～5.0％。
优选的，还包括如下质量百分比的组分：乳化剂3.0～20％、稳定剂0.03～0.6％、等渗调节剂1～5％，pH调节剂调节pH值为7.0～8.5，余量为注射用水。
优选的，包括如下质量百分比的组分：所述橙皮素0.5～2.5％、所述油相溶剂10～20％、所述橙皮素增溶剂0.3～3.0％、所述乳化剂4.8～18％、所述稳定剂0.03～0.3％、所述等渗调节剂2～3％，所述pH调节剂调节pH值为7.0～8.5，余量为注射用水。
橙皮素的溶解性极差，常规处方组成很难制备成0.5～2.5％的橙皮素含量。本发明技术方案的处方中通过添加合适的橙皮素增溶剂，能够实现高含量橙皮素乳剂的制备，且规格能够达到10mg/mL。
乳化剂如卵磷脂等，是制备乳剂的关键成分，其用量对乳剂的品质产生至关重要的影响。如果用量过小，则难以形成乳剂；如果用量过多，体系会变得特别粘稠，其实不利于乳剂的制备，需要加入大量助剂进行粘度调节。
优选的，所述碱性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或多种；所述有机碱包括三乙醇胺、三乙胺、二乙胺中的一种或多种；所述低毒类醇包括甲醇、乙醇中的一种或多种。
优选的，所述油相溶剂包括大豆油、橄榄油、茶籽油、鱼油、蓖麻油、氢化蓖麻油、辛癸酸甘油酯、三癸酸甘油酯中的一种或多种。
优选的，所述乳化剂包括蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰胆碱、大豆磷脂、多烯磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述稳定剂包括油酸、油酸钠、泊洛沙姆、吐温80中的一种或多种；所述等渗调节剂包括甘油、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、蔗糖中的一种或多种；所述pH调节剂包括盐酸、氢氧化钠中的一种。
优选的，所述橙皮素乳剂的规格为3mg/mL～50mg/mL，平均粒径为100～350nm，载药量为98.5～100.5％，ZETA电位为-20～-50mV。
使用稳定剂，使乳剂的ZETA电位维持在-20～-50mV。
一种上述橙皮素乳剂的制备方法，包括如下步骤：
A、按比例称取所述油相溶剂、所述乳化剂、所述橙皮素增溶剂，水浴加热，待所述乳化剂全部溶解，按比例加入所述橙皮素，搅拌溶解，作为初步油相；
B、将所述初步油相经过减压干燥，除去所述橙皮素增溶剂，得到最终油相；
C、按比例称取所述稳定剂、所述等渗调节剂，加入部分注射用水中，水浴加热，作为水相；
D、将所述最终油相缓慢加入所述水相中，在搅拌下高速剪切，加入剩余注射用水，制成初乳，再加入所述pH调节剂调节pH值；
F、将所述初乳进行均质处理，使粒径均一化，得到终乳；
E、将所述终乳进行灌装，充氮、封口，灭菌，即得橙皮素乳剂。
pH调节剂通常是采用0.1mol/L的氢氧化钠或者0.1mol/L的稀盐酸溶液。乳剂的pH调节通常有三种方法：
①直接在水相中加入固定质量或体积的pH调节剂；
②在初乳制备完成后加入pH调节剂，一般是高于目标pH1个单位(因为在高压均质和高温灭菌过程pH会有一定程度降低)；
③在高压均质结束后进行pH调节；
上述三种方法各有适用的情况。其中①比较适用于成熟的或者处方组成单一的乳类，因为可以通过前期加入不同的质量或体积，确定与最终的pH的关系，进而可以得到一个固定的质量或体积。很显然，并不适合本发明；方法②其实比较适合大多数情况，因为油相已经加入，剩下影响的只有均质和灭菌过程，而这个关系也是可以确定的(跟①比较类似)，适用于油相对于pH影响较大的情况；③其实很少用到，因为终乳已经制备好，此时加入pH调节剂很容易破坏乳的局部稳定性(乳化膜破裂)进而引起后续的破乳，分层等稳定性相关的问题。
综上，由于本发明的油相中含有较多的碱性物质，对于pH的影响比较大，采用方法②进行pH调节更适用于本发明。
优选的，步骤A中，水浴加热的温度为50～80℃；步骤B中，减压干燥后，所述橙皮素增溶剂残留量小于0.05％；步骤C中，水浴加热的温度为50～80℃，注射用水的加入量为总量的40～70％；步骤D中，搅拌转速为5000～20000rpm，剪切时间为5～25min；步骤F中，均质温度为20～40℃，均质在400～1600bar下循环4～10次；步骤E中，采用置于旋转灭菌锅内灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为15min。
与现有技术相比较，实施本发明，具有如下有益效果：
本发明的橙皮素乳剂通过添加能够保证终产品质量及安全性的增溶剂，大大提高了橙皮素载药量(99％以上)，实现了高规格剂量的橙皮素制剂的制备，改善了口服吸收迅速代谢的问题。同时该乳剂用于静脉注射，保证了血药维持原形，不改变药物的结构，以及避免了口服给药的带来的药物降解，克服了橙皮素因为口服降解以及溶解度差带来的生物利用度低以及血药形式的改变。
发明内容
图1为橙皮素的结构式；
图2为效果例2的试验组1赖氨酸用量考察结果图；
图3为效果例2的试验组2橙皮素耐载量的考察结果图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。
实施例1
本实施例的橙皮素乳剂中，每100mL乳剂中含有:橙皮素(结构式如图1)0.3g，大豆油10g，精制蛋黄卵磷脂3.0g，油酸钠0.03g，甘油2.25g，赖氨酸0.3g，无水乙醇1mL，注射用水定容至100mL。其中油相比例为10％，橙皮素增溶剂用量1.3％。
本实施例的橙皮素乳剂的制备方法为：
1)称取处方量的精制蛋黄卵磷脂加入处方量的大豆油中，60℃加热搅拌溶解；称取处方量的赖氨酸，用无水乙醇溶解后，加入到大豆油中，60℃加热搅拌混合均匀，向上述大豆油中加入橙皮素，60℃继续加热搅拌，使充分溶解，作为油相待用；
2)将上述油相进行减压浓缩除去无水乙醇，得载药油相，继续60℃加热搅拌；
3)称取处方量的油酸钠，甘油，加入总体积60％的注射用水(60mL)，60℃加热搅拌使其充分溶解，作为水相待用；
4)将油相缓慢加入水相中，进行高速剪切，剪切速度为5000rpm/min，剪切温度维持在60℃，持续5min，得橙皮素初乳并调节pH值；
5)将4)中所述初乳进行高压均质粒径均一化处理，均质温度为20℃，均质压力为400bar，循环次数为4次，均质结束得到橙皮素终乳；
6)将上述终乳进行高温灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为15min。
本实施例制备的橙皮素乳剂灭菌前后稳定性良好，乳剂略带淡蓝色乳光，考察了其平均粒径，粒径分布指数，D90值，载药量等指标，考察结果如实施例5所示。
实施例2
本实施例的橙皮素乳剂中，每100mL乳剂中含有:橙皮素(结构式如图1)1.0g，大豆油10g，辛癸酸甘油酯10g，精制蛋黄卵磷脂12.0g，油酸钠0.06g，吐温80 0.5g，甘油5.0g，精氨酸0.6g，甲醇3.4mL，注射用水定容至100mL。其中油相比例为20％，橙皮素增溶剂用量4％。
本实施例的橙皮素乳剂的制备方法为：
1)称取处方量的精制蛋黄卵磷脂加入处方量的大豆油和辛癸酸甘油酯中，70℃加热搅拌溶解；称取处方量的精氨酸，用甲醇溶解后，加入到大豆油和辛癸酸甘油酯中，70℃加热搅拌混合均匀，向上述大豆油和辛癸酸甘油酯中加入橙皮素，70℃继续加热搅拌，使充分溶解，作为油相待用；
2)将上述油相进行减压浓缩除去甲醇，得载药油相，继续70℃加热搅拌；
3)称取处方量的油酸钠，吐温80，甘油，加入总体积70％的注射用水(70mL)，70℃加热搅拌使其充分溶解，作为水相待用；
4)将油相缓慢加入水相中，进行高速剪切，剪切速度为10000rpm/min，剪切温度维持在70℃，持续15min，得橙皮素初乳并调节pH值；
5)将4)中所述初乳进行高压均质粒径均一化处理，均质温度为40℃，均质压力为1000bar，循环次数为6次，均质结束得到橙皮素终乳；
6)将上述终乳进行高温灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为15min。
本实施例制备的橙皮素乳剂灭菌前后稳定性良好，乳剂略带淡蓝色乳光，考察了其平均粒径，粒径分布指数，D90值，载药量等指标，考察结果如实施例5所示。
实施例3
本实施例的橙皮素乳剂中，每200mL乳剂中含有:橙皮素(结构式如图1)1.0g，大豆油10g，橄榄油10g，精制蛋黄卵磷脂10.0g，油酸钠0.1g，甘油5.0g，三乙醇胺0.6g，甲醇4.4mL，注射用水定容至200mL。其中油相比例为20％，橙皮素增溶剂用量5％。
本实施例的橙皮素乳剂的制备方法为：
1)称取处方量的精制蛋黄卵磷脂加入处方量的大豆油和橄榄油中，65℃加热搅拌溶解；称取处方量的三乙醇胺，用甲醇溶解后，加入到大豆油和橄榄油中，65℃加热搅拌混合均匀，向上述大豆油和橄榄油中加入橙皮素，65℃继续加热搅拌，使充分溶解，作为油相待用；
2)将上述油相进行减压浓缩除去甲醇，得载药油相，继续65℃加热搅拌；
3)称取处方量的油酸钠，甘油，加入总体积70％的注射用水(70mL)，65℃加热搅拌使其充分溶解，作为水相待用；
4)将油相缓慢加入水相中，进行高速剪切，剪切速度为8000rpm/min，剪切温度维持在65℃，持续10min，得橙皮素初乳并调节pH值；
5)将4)中所述初乳进行高压均质粒径均一化处理，均质温度为30℃，均质压力为800bar，循环次数为6次，均质结束得到橙皮素终乳；
6)将上述终乳进行高温灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为15min。
本实施例制备的橙皮素乳剂灭菌前后稳定性良好，乳剂略带淡蓝色乳光，考察了其平均粒径，粒径分布指数，D90值，载药量等指标，考察结果如实施例5所示。
实施例4
本实施例的橙皮素乳剂中，每200mL乳剂中含有:橙皮素(结构式如图1)1.2g，蓖麻油20g，精制蛋黄卵磷脂15.0g，油酸钠0.2g，泊洛沙姆188 0.3g，甘油5.0g，三乙胺0.5g，乙醇2.5mL，注射用水定容至200mL。其中油相比例为20％，橙皮素增溶剂用量3％。
本实施例的橙皮素乳剂的制备方法为：
1)称取处方量的精制蛋黄卵磷脂加入处方量的蓖麻油中，65℃加热搅拌溶解；称取处方量的三乙胺，用乙醇溶解后，加入到蓖麻油中，65℃加热搅拌混合均匀，向上述蓖麻油中加入橙皮素，65℃继续加热搅拌，使充分溶解，作为油相待用；
2)将上述油相进行减压浓缩除去乙醇，得载药油相，继续65℃加热搅拌；
3)称取处方量的油酸钠，泊洛沙姆188，甘油，加入总体积70％的注射用水(70mL)，65℃加热搅拌使其充分溶解，作为水相待用；
4)将油相缓慢加入水相中，进行高速剪切，剪切速度为12000rpm/min，剪切温度维持在65℃，持续8min，得橙皮素初乳并调节pH值；
5)将4)中所述初乳进行高压均质粒径均一化处理，均质温度为35℃，均质压力为1200bar，循环次数为5次，均质结束得到橙皮素终乳；
6)将上述终乳进行高温灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为15min。
本实施例制备的橙皮素乳剂灭菌前后稳定性良好，乳剂略带淡蓝色乳光，考察了其平均粒径，粒径分布指数，D90值，载药量等指标，考察结果如实施例5所示。
实施例5
对实施例1～4制备的橙皮素乳剂进行性能测试，结果如表1所示。
表1实施例1～4橙皮素乳剂性能测试结果
Figure BDA0003048286470000081
Figure BDA0003048286470000091
根据实施例1～4研究结果发现，采用本发明技术专利的实施方案制备的橙皮素乳剂，其具备较小的平均粒径。通过超滤离心的方法进行载药量的测定，结果表明，上述实施例的载药量均接近100％，即几乎没有游离药物产生。同时，采用本发明的技术方案能够实现高规格的橙皮素乳剂的制备。
效果例1
橙皮素由于溶解度较差，导致其口服吸收困难，同时其口服吸收容易降解，不能维持血药原型。因此，本发明专利采用了静脉注射的方法，制备成直接入血的剂型，克服了其口服吸收降解的难题。同时通过使用适当得增溶剂，促进了其在油相中的溶解度，实现了高规格的橙皮素乳剂的制备。
效果例1考察了不同增溶剂对于橙皮素的增溶效果，通过考察橙皮素在赖氨酸、精氨酸、组氨酸，三乙醇胺，三乙胺，二乙胺，甲醇，乙醇等的溶解度。
效果例1采用单因素考察的方法，固定油相种类为大豆油，增溶剂用量为油相用量的1％，分别向上添加上述增溶剂的大豆油中加入过量的橙皮素，37℃振摇24h，过滤，测定大豆油中橙皮素的饱和溶解度。研究结果如表2所示。
表2不同增溶剂对于橙皮素在大豆油中的增溶效果
Figure BDA0003048286470000092
从表2的研究结果表明，单一增溶剂中，乙醇和甲醇对于橙皮素的增溶效果最好，其次三乙醇胺类，最后是碱性氨基酸。当甲醇或乙醇于碱性氨基酸合用时，对于橙皮素在油相中的溶解度大大提升。
本发明的技术方案橙皮素增溶剂对于能够实现高规格橙皮素乳剂的制备影响至关重要。效果例1已经就各增溶剂对于橙皮素在大豆油中的增溶效果进行了考察，考察结果表明，当选择碱性氨基酸和甲醇或乙醇联合应用时能够更加显著的增加橙皮素在大豆油的溶解度。为充分考察各增溶剂在橙皮素乳剂中的效果，进行了效果例2和效果例3的研究。
效果例2
首先，通过橙皮素在大豆油中的溶解度提升是实现高规格橙皮素乳剂的前提，但是对于载药乳剂而言，其乳化剂的用量，油相的用量都决定了其终乳的载药量能够稳定。为充分考察这一影响因素，采用实施例1的处方组成，设置两组试验。试验组1：固定橙皮素的用量，设置不同增溶剂的比例，以终乳的PDI值、载药量和pH值作为考察指标，进行不同比例的增溶剂对于橙皮素乳剂的影响效果考察；试验组2：固定增溶剂的种类(三乙醇胺)和用量，设置不同用量的橙皮素，同样以终乳的PDI、载药量和离心稳定常数(Ke)作为考察指标，进行特定比例的增溶剂下的橙皮素乳剂的耐受考察。
其中试验组1的增溶剂为赖氨酸，用量分别为0.1％，0.2％，0.3％，1.0％，2.0％，3.0％，4.0％，5.0％，5.5％。橙皮素用量为3.0g。研究结果如图2所示，表明：由图2可以看出，随着增溶剂比例的增加，制备的橙皮素乳剂的载药量不断升高，由于试验组1所采用的橙皮素用量为本发明实施例橙皮素最大用量，因此其在增溶剂比例为0.3％时，同样能够达到接近100％的载药率。但是随着赖氨酸用量的增加，其乳剂的pH也随之增加，当赖氨酸用量为5.5％时，其制备的橙皮素乳剂pH为9.5，采用稀盐酸调节pH至7.0～8.5的范围时，会发生乳剂破坏的现象，出现静置破乳的情况，其PDI明显升高。
而通过试验组2结果如图3所示，可以得出，当特定增溶剂比例为5％时，其对于橙皮素的最大耐载量为3.0％，当橙皮素用量进一步增加时，会出现游离型橙皮素急剧增多和离心稳定常数急剧升高的情况。因此综合试验组1和试验组2，本发明的技术方案从最终的载药量和乳剂稳定性角度综合考察，增溶剂的用量范围最好维持在0.3～5.0％之间，而橙皮素的用量为0.3～3.0％之间。
效果例3
上述效果例2采用的是实施例1的技术方案进行考察。本发明技术方案研究显示，选择甲醇或乙醇与橙皮素增溶剂如赖氨酸，精氨酸，三乙醇胺等进行合用，能够大大增加橙皮素乳剂的质量稳定性以及载药量。充分利用乙醇或甲醇能够通过减压浓缩等方法完全除去的特性，预先溶解橙皮素和橙皮素增溶剂等，能够更好发挥增溶剂的增溶作用。因此设置的效果例3进行相应的考察验证研究。
效果例3设置3个试验组，分别为试验组1：考察只使用赖氨酸增溶剂，不添加乙醇；试验组2为赖氨酸+乙醇；试验组3为乙醇，不添加赖氨酸。在本发明权利要求，发明内容以及效果例1中已经说明，赖氨酸，乙醇都可以作为橙皮素的增溶剂。
分别配制橙皮素在添加试验组1～3的增溶剂的大豆油中的饱和溶液，同时按照实施例1中添加蛋黄卵磷脂作为乳化剂，加热搅拌溶解，作为载药油相。按照实施例1的橙皮素乳剂的制备工艺进行橙皮素乳剂的制备，灭菌，最终考察橙皮素乳剂的平均粒径，粒径分布，D90值，pH值，离心稳定常数，载药量等指标。研究结果如表3所示。
表3效果例3考察结果
组序号 描述 平均粒径 粒径分布 D<sub>90</sub>值 pH值 Ke 含药量 载药率％
1 赖氨酸 209.7 0.15 271.3 7.94 0.1214 4.64mg/mL 98.51
2 乙醇 216.3 0.13 290.7 7.34 0.1314 13.96mg/mL 98.66
3 赖氨酸+乙醇 190.6 0.08 240.3 7.89 0.1142 29.65mg/mL 100.17
根据表3结果表明，虽然试验组1～3的结果都满足本技术发明方案的要求，但是从橙皮素乳剂质量来看，采用乙醇和碱性氨基酸合用的方案制备得到的橙皮素乳剂质量更加稳定。这主要是体现在更均匀的粒径分布以及更小的离心稳定常数，以及更完全的载药率。
以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (10)

1.一种橙皮素乳剂，其特征在于，包括橙皮素增溶剂，所述橙皮素增溶剂包括碱性氨基酸、有机碱、低毒类醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述橙皮素乳剂，其特征在于，包括如下质量百分比的组分：橙皮素0.3～3.0％、油相溶剂10～30％、所述橙皮素增溶剂0.3～5.0％。
3.根据权利要求2所述橙皮素乳剂，其特征在于，还包括如下质量百分比的组分：乳化剂3.0～20％、稳定剂0.03～0.6％、等渗调节剂1～5％，pH调节剂调节pH值为7.0～8.5，余量为注射用水。
4.根据权利要求3所述橙皮素乳剂，其特征在于，包括如下质量百分比的组分：所述橙皮素0.5～2.5％、所述油相溶剂10～20％、所述橙皮素增溶剂0.3～3.0％、所述乳化剂4.8～18％、所述稳定剂0.03～0.3％、所述等渗调节剂2～3％，所述pH调节剂调节pH值为7.0～8.5，余量为注射用水。
5.根据权利要求1所述橙皮素乳剂，其特征在于，所述碱性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或多种；所述有机碱包括三乙醇胺、三乙胺、二乙胺中的一种或多种；所述低毒类醇包括甲醇、乙醇中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述橙皮素乳剂，其特征在于，所述油相溶剂包括大豆油、橄榄油、茶籽油、鱼油、蓖麻油、氢化蓖麻油、辛癸酸甘油酯、三癸酸甘油酯中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述橙皮素乳剂，其特征在于，所述乳化剂包括蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰胆碱、大豆磷脂、多烯磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述稳定剂包括油酸、油酸钠、泊洛沙姆、吐温80中的一种或多种；所述等渗调节剂包括甘油、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、蔗糖中的一种或多种；所述pH调节剂包括盐酸、氢氧化钠中的一种。
8.根据权利要求3所述橙皮素乳剂，其特征在于，所述橙皮素乳剂的规格为3mg/mL～50mg/mL，平均粒径为100～350nm，载药量为98.5～100.5％，ZETA电位为-20～-50mV。
9.一种根据权利要求8所述橙皮素乳剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、按比例称取所述油相溶剂、所述乳化剂、所述橙皮素增溶剂，水浴加热，待所述乳化剂全部溶解，按比例加入所述橙皮素，搅拌溶解，作为初步油相；
B、将所述初步油相经过减压干燥，除去所述橙皮素增溶剂，得到最终油相；
C、按比例称取所述稳定剂、所述等渗调节剂，加入部分注射用水中，水浴加热，作为水相；
D、将所述最终油相缓慢加入所述水相中，在搅拌下高速剪切，加入剩余注射用水，制成初乳，再加入所述pH调节剂调节pH值；
F、将所述初乳进行均质处理，使粒径均一化，得到终乳；
E、将所述终乳进行灌装，充氮、封口，灭菌，即得橙皮素乳剂。
10.根据权利要求9所述橙皮素乳剂的制备方法，其特征在于，步骤A中，水浴加热的温度为50～80℃；步骤B中，减压干燥后，所述橙皮素增溶剂残留量小于0.05％；步骤C中，水浴加热的温度为50～80℃，注射用水的加入量为总量的40～70％；步骤D中，搅拌转速为5000～20000rpm，剪切时间为5～25min；步骤F中，均质温度为20～40℃，均质在400～1600bar下循环4～10次；步骤E中，采用置于旋转灭菌锅内灭菌，灭菌温度为121℃，灭菌时间为15min。
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