CN113150592A - 用于金属表面的膦酸酯官能抗菌涂层 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含单‑、二‑、三‑或四‑膦酸酯季铵化合物的抗微生物组合物，和涂覆有该组合物的表面，该组合物对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌，包括但不限于葡萄球菌(Staphylococcus)、假单胞菌(Pseudomonas)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、沙门氏菌(Salmonella)和利斯特氏菌(Listeria)、节杆菌(Arthrobacter)和埃希氏菌(Escherichia)，表现出抗微生物活性。
Description
背景技术
在医院环境中的细菌感染，通过两种不同的方式扩散：外部污染或来自植入物的体内污染。病人可通过接触微生物定植的表面如门把手、笔、电话、健康护理工作者制服("HCWU")、听诊器或无菌包装，发生外部感染。通过接触致病微生物导致的医院获得性感染("HAI")在美国每年侵袭大约两百万人，并导致超过100,000例死亡。这种感染需要患者额外住院10-20天，每例感染花费已经紧张的美国保健系统约25,000-30,000美元，总计每年数十亿美元。
细菌感染患者的第二路线是通过医院的侵入性支持设备，如血管内管线(intravascular lines)和植入式医疗装置例如人工假体、心血管植入物以及尿道导管等。多于一百万患者出现了植入物相关的感染("IAI")并且在美国每年花费估计30亿美元。例如，约10-50％的植入导管的患者具有可能发生尿路感染(UTI)的风险，导致额外的健康护理费用。HAI和IAI的频率和严重程度的升高可归因于对表面生物膜中发现的病原体耐药菌株的降低的抗生素效力。
生物膜形成包括三个阶段：开始细菌通过细菌膜上的多糖和粘附蛋白可逆粘附于表面(阶段I)。在适当的条件下，细菌随后牢固地附连到表面上(阶段II)，然后通过分泌保护性聚合物基质(生物膜，阶段III)，其中，相比于无粘着性细菌，所述细菌典型地显示出显著增加的抗生素抗性。所以，一旦发生感染，它变得难以治理。因此，仍积极地寻求防止细菌污染或破坏导致生物膜形成的吸附微生物的策略。
已经观察到，当条件变得对活性生长更不稳定或不理想，会增加李斯特菌生物膜的产生(Nilsson,R.,Ross,T.and Bowman,J.(2011)Variability in biofilm productionby Listeria monocytogenes correlated to strain origin and growthconditions.International Journal of Food Microbiology 150.Pages 14-24)。看起来李斯特菌使用生物膜产生作为一种防御的形式，其存活的强度似乎与生物膜的成熟度相关联，如同它们的抗菌剂抗性。
生物膜允许必需的细胞与细胞的相互作用，同时提供对有害条件的保护。李斯特菌生物膜结构简单，24小时后可形成成熟的群落，该时间为大液滴试验(large droplettest)的培养期。
通常，活跃生长的李斯特菌细胞易于受到季铵化合物(QACs)影响，即使在宽的温度和pH范围在相对较短的暴露时间。相反，看起来成熟的生物膜能更耐QACs，这表明成熟生物膜的组分，潜在的细胞外聚合物(EPS)，可以提供抗QACs保护。这种行为对李斯特菌可能是独特的，但是可能有其它拥有可暴露于抗菌剂存活的相似机制的微生物。
除了生物膜成熟度，看起来其它因素如高pH和光滑附连表面可能影响QACs抑制李斯特菌的抗菌效力(Yang,H.,Kendall,P.,Medeiros and L.,Sofos,J.(2009)Efficacy ofsanitizing agents against Listeria monocytogenes biofilms on high-densitypolyethylene cutting board surfaces.Journal of Food Protection,Vol.72,No.5,Pages 990-998)。最后消毒剂暴露于所述群落的非致死剂量可能随着时间导致微生物群落抗性(Feliciano,L.,Li,J.,Lee,J.,Pascall,M.(2012)Efficacies of sodiumhypochlorite and quaternary ammonium sanitizers for reduction of norovirusand selected bacteria during ware-washing operations.PLOS ONE,Vol 7,Issue12.E50273)。所述分离的李斯特菌菌株可以是建立这些抗性的菌株。
为了防止生物膜的形成，在过去已经应用策略以使表面不适于细菌。例如，小分子单层或聚合物薄膜“接枝到”表面或从表面“生长”已广泛用于制备抗菌表面和衣服。这些现有技术的单层或聚合物涂层包括，例如，非生物污损涂层，其为依赖于防止细菌与疏水或两性离子的薄膜粘附但不杀死接近的细菌的被动策略。第二类抗菌薄膜通过释放杀生剂或固定杀生剂来杀死来接触的微生物。第三类抗菌薄膜使用在涂层中包括非生物污损和杀生组分的综合策略。
基于单层的有机磷抗菌表面
第一季铵膦酸酯(quaternary ammonium phosphonate)化合物(膦酸酯季铵)在1950年代早期在美国专利2,774,786和荷兰专利NL 79189中被公开用作合成洗涤剂。在该专利合成中，最终产品只能在膦酸酯用HCl水解然后用NaHCO3处理之后，作为膦酸甜菜碱(phosphobetaine)的钠盐被分离。在类似的合成(Germanaud等人,Bulletin de laSociete Chimique de France,1988,4,699-704)中公开了膦酸酯季铵作为甜菜碱(betaine)通过在阴离子交换树脂上纯化来分离。这些专利中公开的产品没有光谱表征并被直接使用，同时Germanaud的纯化昂贵且产物并未分离为磷酸。
用于表面抗菌处理的膦酸酯单层在耐久性、长期稳定性和表面覆盖度方面已表现出优于硫醇和硅烷的自组装单分子层(SAM)，特别是在钛和不锈钢上。基于硫醇的SAM缺少的基体(substrate)特异性(specificity)(主要保留用于金表面)和用于生物医学应用(即植入物)需要的长期稳定性。随着时间的过去，基于硫醇的SAM被氧化成磺酸盐，其缺少对金的亲合力并从所述表面上移位。
相比于在金属氧化物表面上的基于硅烷的SAM，基于膦酸酯的SAM是有利的，因为它们在生理条件下抗水解，并且可获得较高的表面覆盖度而不需要强酸性表面预处理(以增加OH含量)。硅氧烷也已知是不稳定的，并且在生理条件下容易水解。
用于防止生物膜形成的主动和被动的策略均描述为使用单-和二-膦酸酯单层。活性表面包括使用固定化季铵盐和抗生素达托霉素的触杀单层(contact killingmonolayer)。被动策略描述为在不锈钢、硅和钛的氧化表面使用疏水全氟化二膦酸酯用于防腐用途。
美国专利号4,101,654教导了膦酸酯-侧链的氮杂环化合物，该化合物被烷基卤(alkyl halide)化物季铵化和它们作为腐蚀抑制剂化合物的用途。
美国专利号4,420,399教导了膦酸酯-季铵化合物具有连接磷和氮原子的亚甲基和它们作为腐蚀抑制剂化合物的用途。
美国专利号4,962,073教导了使用磷酸酯的处理的多孔表面。
美国专利号5,770,586教导了用作牙齿护理成分和骨密度治疗的膦酸酯/磷酸季铵化合物。
美国专利号5,888,405教导了使用氨基-膦酸化合物抑制细菌粘着于掩盖表面的方法。
公开号2002/0023573的美国专利申请教导了通过含磷部分的氧原子连接到无机氧化物表面的膦酸酯(phosphonate)、磷酸酯(phosphate)和亚膦酸酯(phosphinate)化合物。
公开号2002/0128150的美国专利申请教导了通过含磷部分的氧原子连接到无机氧化物表面的膦酸酯、磷酸酯和亚膦酸酯的硫化合物。
公开号WO2007/080291的PCT申请教导了二膦酸酯-胺和季铵化合物，其制备和附着至金属和金属-氧化物表面以及抗菌活性的测试。
公开号WO2008/017721的PCT申请教导了二膦酸酯-胺和季铵化合物，其制备和附着至硅和金属表面以及细胞增殖测试。
公开号2008/0220037的美国专利申请教导了具有侧挂的氧、硫或至少两个季铵官能团的二膦酸化合物、它们的制备方法和矿物和金属表面的处理以及抗菌或生物膜形成的测试。
Guerro G等人，Pathologie Biologie，2009，57，36-43教导用例如膦酸酯季铵化合物和膦酸银涂层等材料改性的表面，和它们的细菌粘附和抑制性能。
Queffelec C等人，Chemical Reviews，2012，112(7)，3777-3807教导了膦酸和酯、其合成和使用官能化膦酸和酯的表面修饰。所述官能团包括杂环、氨基和较大的有机分子。
因而，长期以来需要一种耐用的并且环境安全的抗菌金属或矿物表面处理及其制造方法，其比现有抗菌表面处理更有效地抑制各种微生物。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种式(I)的季铵单膦酸酯化合物以及制备式(I)化合物的方法
其中R1和R2独立地为低级烷基基团，优选饱和烃链的一个、两个或三个碳原子长度，更优选选自甲基、乙基、异丙基或正丙基，最优选为甲基，m为15、16、17、18或19个，最优选是17，n是0、1、2、3、4、5或6，最好为1，X为氯、溴或碘，最优选溴，包括以下步骤：
(a)使式(II)的化合物与式(III)的烷基卤反应
其中R独立地是甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，最优选为乙基或异丙基，
其中，X和n如以上，Y是选自氯或溴的卤素，最优选为溴，得到式(IV)的化合物
(b)使式(IV)化合物与式(V)化合物反应
其中R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，更优选选自甲基、乙基、异丙基或正丙基，最优选为甲基，m是15、16、17、18或19，最优选是17，得到式(VI)化合物
和(c)使式(VI)化合物与SiR3R4R5Z反应，其中R3、R4和R5独立地为甲基或乙基，并且Z是氯、溴、碘或三氟甲磺酸，或选自HCl、HBr或HI的无机酸，得到式(I)的化合物。在一个优选的实施方案中，所述方法可以无溶剂的或在极性质子反应溶剂中进行，极性质子反应溶剂优选选自甲醇、乙醇和异丙醇的低级链烷醇。该方法可以在反应溶剂的回流温度下进行。该方法被认为在通过薄层色谱法不再能观察到式(VI)化合物时完成。可选地，所述式(I)化合物可以优选通过色谱法或重结晶法来纯化。
根据该发明的另一个方面，提供了一种式(VII)的季铵二膦酸酯化合物以及制备式(VII)化合物的方法
其中R′独立地是氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，并且Z是氯、溴、羟基或碘，优选溴，R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，更优选为甲基，m为15、16、17、18或19，n是0、1、2、3、4、5或6，并且o是1、2或3，该方法包括以下步骤：
(a)将每当量式(X)化合物与优选至少两当量的式(IX)化合物进行反应
其中R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，
得到式(XI)化合物，
然后式(XI)化合物与式(V)化合物反应，得到式(VII)化合物
其中R、R1、R2、m、n和Z如上文所定义。
根据该发明的另一个方面，提供了一种式(VII)的季铵二膦酸酯化合物和制备式(VII)化合物的方法，其中R′独立地是氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同的，更优选为乙基或氢，更优选氢，R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，更优选为甲基，m为15、16、17、18或19，Z是氯、溴或羟基，优选溴，所述方法包括以下步骤：
(a)使式(XI)化合物与对甲苯磺酰氯(p-toluenesulfonyl chloride)、三甲基氯化铵(trimethyl ammonium chloride)、三甲胺(trimethylamine)在极性非质子溶剂中反应，极性非质子溶剂优选乙腈(acetonitrile)、二甲基甲酰胺(dimethylformamide)或二氯甲烷(dichloromethane)，更优选为二氯甲烷
其中R独立地是甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，n是0、1、2、3、4、5或6，o为1、2或3，Z为选自氯、溴、羟基或碘，优选溴，
(b)加入化合物R1R2NH，其中R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，更优选甲基，在选自甲醇、乙醇或异丙醇的极性质子溶剂中，可选地在水存在下，得到式(XII)化合物
和(c)使式(XII)化合物与式(XIII)化合物反应，得到式(VII)的化合物，
其中m为15、16、17、18或19，Z是氯、溴、羟基或碘，优选溴。
根据该发明的另一个方面，提供了一种式(XIV)的季铵二膦酸酯(XIV)和用于制备式(XIV)化合物的方法
其中R′独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选为乙基或氢，更优选氢，R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，更优选为甲基，m为15、16、17、18或19，n是0、1、2、3、4、5或6，Z选自氯、溴或碘，优选溴，所述方法包括以下步骤：
(a)使式(XV)的化合物与式(XVI)化合物反应，其中R如上文所定义
其中R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，
得到式(XVII)化合物，
用对甲苯磺酸、甲磺酰氯、三乙胺(trimethylamine)、R1R2H以及式(XIII)化合物处理式(XVII)化合物，其中R1和R2如上文所定义，
其中，Z是氯、溴或碘，优选溴，得到式(XIV)化合物，
或者(c)使式(XVIII)化合物
其中n如上定义，与至少一当量O＝PH(OR)2在碱金属碳酸盐存在下反应，其中R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，碱金属碳酸盐优选碳酸钾、甲磺酰氯和有机胺碱，并进一步与氢化钠和至少第二当量的O＝PH(OR)2反应，以得到式(XIX)的化合物
其中R如上所定义，
和(d)使所述式(XIX)化合物在锌金属存在下，与肼(hydrazine)和选自甲醛或乙醛的醛，以及化合物(XIII)进行反应
其中，Z是氯、溴或碘，优选溴，m为15、16、17、18或19，得到式(XIV)化合物。
根据该发明的另一个方面，提供了一种式(XVII)的二膦酸酯化合物和用于制备式(XVII)化合物的方法
其中R独立地是氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，并且n是0、1、2、3、4、5或6的方法，包括以下步骤：
使式(XX)的化合物与式(XXI)化合物反应
其中R如上文所定义，
得到式(XVII)化合物。
根据该发明的另一个方面，提供了一种式(XXII)的二膦酸酯化合物和用于制备式(XXII)化合物的方法
其中R是甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，更优选为甲基，和n是0、1、2、3、4、5或6，其包括以下步骤：
使式(XXIII)化合物
在二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide)存在下，在极性非质子溶剂中与O＝P(OR)2Cl反应，其中n和R如上定义，以得到式(XXII)化合物，式(XXII)化合物可以任选地与式(XIII)的烷基卤反应得到式(XIV)的季铵二膦酸酯，其中R、R1、R2和m如上述所限定。
根据该发明的另一个方面，提供了一种式(XXIV)二膦酸酯化合物和制备式(XXIV)化合物的方法，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，并且n为0、1、2、3、4、5或6，
所述方法包括使式(XXV)的化合物
在二异丙基氨基锂存在下，在极性非质子溶剂中与O＝P(OR)2Cl反应，其中R和n定义如上述，得到式(XXIV)的化合物。
根据该发明的另一个方面，提供了一种式(XXVI)的季铵二膦酸酯化合物和用于制备式(XXVI)化合物的方法
其中R′独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选为乙基或氢，甚至更优选为氢，R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，更优选为甲基，m为15、16、17、18或19，而Z选自氯、溴或碘，优选溴，所述方法包括以下步骤：
(a)在式(II)化合物存在下，将草酰氯(oxalyl chloride)与
在冷处理(chilled)的二氯甲烷中反应，得到式(XXVII)的化合物
其中R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，且R1和R2如上述限定，和
(b)使式(XXVII)化合物与式(XIII)化合物反应
得到式(XXVI)的化合物，其中R’、R1、R2、m和Z如上述限定。
根据本发明的又一方面，提供了一种式(XXVIII)的季铵单膦酸酯化合物和用于制备式(XXVIII)化合物的方法
其中R′独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选为乙基或氢，更优选氢，R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，更优选为甲基，n为0、1、2、3、4、5或6，p为0、1、2、3、4、5或6，Z选自氯、溴或碘，优选溴，所述方法包括以下步骤：
(a)使式(XXIX)化合物
在有机胺碱(organic amine base)存在下，在极性非质子溶剂中与式(XXX)的化合物反应
其中R1、R2和p如上述限定，得到式(XXXI)的化合物
和(b)使式(XXXI)化合物与式(XXXII)化合物在极性非质子溶剂中反应
其中R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，n和Z如上文所定义，以得到式(XXVIII)化合物。
在优选的实施例中，对于涉及质子敏感的试剂的化学反应，所述方法可以无溶剂的或在极性质子反应溶剂中进行，极性质子反应溶剂例如但不限于二氯甲烷、乙腈和二甲基甲酰胺。对于涉及质子不敏感的试剂的化学反应，所述方法可以在低级链烷醇，优选甲醇、乙醇和异丙醇中进行。所述方法可以在约-80℃至约150℃下进行。所述方法被认为在通过薄层色谱法不再能观察到起始材料时完成。可选地，可以纯化最终产物，优选通过色谱法或重结晶法。
根据本发明的另一个方面，提供式(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)和(XXXVII)的季铵多齿三-和四-取代的膦酸酯化合物以及制备所述式(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)和(XXXVII)的化合物的方法
其中R′独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选为乙基或氢，更优选氢，m为15、16、17、18或19，而Z选自氯、溴或碘，优选溴，所述方法包括以下步骤：
a)将四烷基亚甲基二膦酸酯(TAMBP)化合物烷基化，单脱保护TAMBP，然后单烷基化获得alpha(C-H)二膦酸酯，以及与二烷基氯磷酸酯(dialkyl chlorophosphate)进行第二去质子化/烷基化获得三膦酸酯；
b)将二烷基乙烯亚磷酸酯(dialkyl vinylphosphite)进行Michael加成获得Beta氨基二膦酸酯，进一步与二烷基氯磷酸酯进行脱质子化和磷酸化获得四膦酸酯；或
c)将三烷基亚磷酸酯(trialkylphosphite)进行三次以路易斯酸介导的Abrzov加成到三个反应性溴乙酰基TRISBOC，和将二烷基亚磷酸酯自由基加成到TRISBOC支架(scaffold)的端乙烯基基团上得到三膦酸酯。
根据本发明的又一方面，提供了一种含式(I)、(VI)、(VII)、(XIV)、(XXVI)、(XXVIII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)和(XXXVII)的化合物中任一种的抗菌组合物以及用抗菌涂层处理表面的方法，该方法包括下述步骤：使所述表面与含式(I)、(VI)、(VII)、(XIV)、(XXVI)、(XXVIII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)和(XXXVII)的化合物中任一种的组合物接触。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于处理表面的膦酸酯酯抗菌涂层组合物，以得到一个稳定的和耐久的膦酸酯抗菌涂层表面处理，所述组合物在适合的载体中包含式(I)、(VI)、(VII)、(XIV)、(XXVI)、(XXVIII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)或(XXXVII)的化合物中任一种。在一个实施例中，所述合适的载体为包括低级链烷醇的环保载体、水或它们的混合物，这取决于膦酸酯化合物在载体中的溶解度，所述低级链烷醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。膦酸酯抗菌涂层可将约1至约20mM的膦酸酯化合物溶液通过优选地浸涂(dip coating)、喷涂(painting)或气溶胶喷涂(aerosol spraying)施加到给定表面一段时间以完全覆盖表面。在一个实施例中，涂覆方法可以被重复以施加附加层的膦酸酯抗菌涂层。优选地，该稳定持久的膦酸酯的抗菌涂层可被涂覆到各种材料表面，诸如，但不限于，铝、铜、铁、钢、钛、锆和硅(二氧化硅)的金属氧化物或金属合金。甚至更优选，可以通过将未涂覆的表面进行预处理氧化步骤，如公知的钝化(passivation)(Min,S.L.,Smiley,K.J.&Gawalt,E.S.J.Am.Chem.Soc.193-204(2011))来进一步增强膦酸酯抗菌涂层的强度和稳定性。不受任何理论的约束，钝化产生金属氢氧化物层，其为膦酸酯抗菌涂层的膦酸酯化合物的结合提供额外的结合位点。钝化可以通过在本技术领域中已知的方法完成，例如热退火(thermal annealing)(将未涂覆的表面经受约100-140℃温度下约18小时)或减压退火(reduced pressure annealing)(将未涂覆表面经受约为0.05-0.3Torr，更优选为0.1Torr的压力下)(Raman,A.,Dubey,M.,Gouzman,I.&Gawalt,E.S.Formation ofSelf-Assembled Monolayers of Alkylphosphonic Acid on the Native Oxide Surfaceof SS316L.Langmuir 22,6469-6472(2006)；Lecollinet,G.等人，Self-AssembledMonolayers of Bisphosphonates:Influence of Side Chain StericHindrance.Langmuir 25,7828-7835(2009))。
根据本发明的又一方面，提供了一种包含式(I)、(VI)、(VII)、(XIV)、(XXVI)、(XXVIII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)或(XXXVII)的膦酸酯化合物的抗菌表面涂层，所述涂层具有抗至少一种微生物的活性。更优选地，所述式(I)化合物是N-(3-膦酰丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵，式(VI)的化合物是N-(3-二乙氧基磷酰基丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵和N-(3-(二异丙氧基磷酰基)丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵。在一个实施例中，该表面可以是金属或矿物，优选为金属，更优选为金属氧化物或金属合金。更优选地，所述表面选自铝、铜、铁、钢、钛、锆和硅的组。最优选地，所述表面选自铝、不锈钢或钛。优选地，所述至少一种微生物可以是细菌。优选地，该细菌为革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌。更优选地，细菌选自葡萄球菌属、假单胞菌属、克雷伯氏菌属、沙门氏菌属、李斯特菌属、节杆菌属、埃希氏菌属的组。最优选地，所述细菌选自由下列细菌组成的组：假单胞菌CT07(Pseudomonas sp.CT07)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteriditis)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)、单增李斯特菌(Listeria monocytogenes)、节杆菌(Arthrobacter)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌PA01(Pseudomonas aeruginosa PA01)和大肠杆菌(Escherichia coli)。优选地，所述膦酸酯抗菌涂层的抗菌活性可在与细菌接触后小于约24小时，更优选小于约6小时，最优选小于约4小时内观察到。所述包括式(I)、(VI)、(VII)、(XIV)、(XXVI)、(XXVIII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)和(XXXVII)的膦酸酯的抗菌表面涂层已显示出比现有技术的抗菌表面处理改进的抗菌活性。
根据本发明的又一方面，提供了一种涂覆有如本文中所定义抗菌表面涂层的表面。
此外，其它方面将是本领域技术人员所理解。
。
附图说明
图1示出了将未处理的对照("C")、抗菌化合物2处理("S1")、抗菌化合物3处理("S2")和
AM500硅酮季铵盐处理("BSC")的不锈钢试样暴露于假单胞菌CT07(Pseudomonas sp.CT07)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteriditis)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)和单增李斯特菌(Listeria monocytogenes)后菌落形成单位(cfu)随时间变化的曲线；
图2示出了将未处理的对照("C")、抗菌化合物2处理("S1")、抗菌化合物3处理("S2")和
AM500硅酮季铵盐处理("BSC")的不锈钢试样暴露于铜绿假单胞菌PA01(Pseudomonas aeruginosa PA01)、节杆菌(Arthrobacter)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和大肠杆菌(Escherichia coli)后菌落形成单位(cfu)随时间变化的曲线；
图3示出了将未处理的对照("Ctr")和抗菌化合物3处理的钛表面暴露于沙门氏菌(Salmonella)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)后菌落形成单位随时间变化的曲线；
图4示出了化合物3的单晶X-射线结构。
具体实施方式
本发明涉及季铵单-和多齿-膦酸酯化合物、用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的组合物、和用这些化合物处理表面和/或物品以提供耐久的抗菌处理的物品的方法。
术语季铵单-膦酸酯为单膦酸酯基团O＝PH(OR)2取代的季铵化合物，其中R选自甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基或氢，优选乙基、异丙基或氢，甚至更优选为氢，所述膦酸酯基团可通过一个、两个、三个或四个碳原子的链，优选饱和链，更优选三碳链连接到季铵氮中心。术语季铵多齿-膦酸酯为被两种或更多种膦酸酯基团O＝PH(OR)2取代的季铵化合物，其中R如上文所述。
术语极性非质子溶剂是指具有偶极矩但不具有酸性氢的溶剂。非限制性实例包括乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和二氯甲烷。
术语极性质子溶剂是指具有偶极矩并具有酸性氢的溶剂。非限制性实例包括低级链烷醇、羧酸和水。
术语表面是指任何金属或非金属物品表面，其能够形成磷-氧键。非限制性实例包括钢、不锈钢、钛、石英玻璃和粘土。
术语无溶剂
(neat)的指不使用溶剂，特别针对不涉及使用溶剂的化学反应。
所有的微波反应均使用
Initiator Microwave Synthesizer按照指示温度和时间在密封的玻璃反应管中进行。
本发明的所述季铵单-和二-膦酸酯化合物可以通过多种方法中的一种制备。在一个实施例中，式(I)的季铵单-膦酸酯化合物
其中R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选饱和烃链的一个、两个或三个碳原子长度，最优选为甲基，m为15、16、17、18或19个，最优选是17，n是0、1、2、3、4、5或6，最优选1，并且X是氯、溴或碘，最优选溴，可通过包括如下步骤的制备方法制备：
(a)使式(II)的化合物与式(III)的烷基卤反应
其中R独立地是甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，最优选为乙基或异丙基，
其中，n和X如以上，Y是选自氯或溴的卤素，最优选为溴，得到式(IV)的化合物
(b)使式(IV)化合物与式(V)化合物反应
其中R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，最优选为甲基基团，m是15、16、17、18或19，最优选是17，得到式(VI)化合物
和(c)使式(VI)化合物与SiR3R4R5Z反应，其中R3、R4和R5独立地为甲基或乙基，并且Z是氯、溴、碘或三氟甲磺酸，或选自HCl、HBr或HI的无机酸，得到式(I)的化合物。该方法可以在无溶剂的或在极性质子反应溶剂，优选选自甲醇、乙醇和异丙醇的低级链烷醇中进行。该方法可以在反应溶剂的回流温度下进行。该方法被认为在通过薄层色谱法不再能观察到式(VI)化合物时完成。可选地，所述式(I)化合物可以优选通过色谱法或重结晶法来纯化。特别优选的式(I)的化合物是N-(3-膦酰丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵。特别优选的式(VI)的化合物是N-(3-二乙氧基磷酰基丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵和N-(3-(二异丙氧基磷酰基)丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵。N-(3-膦酰丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵的单晶X-射线结构如图4所示。
在另一个实施例中，式(VII)的季铵二-膦酸酯化合物
其中R′独立地是氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基或氢，甚至更优选为氢，R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，更优选为甲基基团，m为15、16、17、18或19，n是0、1、2、3、4、5或6，o是1、2或3，且Z是氯、溴，羟基或碘，优选溴，可通过包括以下步骤的方法制备：
(a)使至少两当量的式(IX)化合物与每当量式(X)化合物反应
其中R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基
其中n是0、1、2、3、4、5或6，Z选自氯、溴、羟基或碘，优选溴，得到式(XI)化合物
其中，n、o、R和Z如上文所定义，式(XI)化合物与式(V)化合物反应，
其中R1和R2独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，更优选为甲基基团，并且m为15、16、17、18或19，得到式(VII)化合物，其中R′、R1、R2、m、n、o和Z如上文所定义。本发明制备式(XI)化合物的方法可以发生在极性非质子溶剂或无溶剂的条件下，优选无溶剂的条件，极性非质子溶剂选自但不限于乙腈或二氯甲烷，温度为约-5℃至约10℃，然后加热至约90℃至约140℃下进行约1小时。式(XI)的产物可经萃取分离，并且可选地，优选通过色谱法纯化。作为另外一种选择，该方法可以在约120℃至约140℃，优选为130℃，在微波辐射存在的条件下进行，持续约5分钟。微波辐射具有大约2500MHz的频率。
用于由式(XI)化合物制备式(VII)化合物的方法，可发生在式(XI)化合物和式(V)化合物的无溶剂混合物中，其中R、R1、R2和Z如上文所定义。该方法可以发生在无溶剂的条件下，温度为约90℃至约110℃，优选100℃条件下约1小时，或者可替换地，在微波辐射存在下，在约140℃至约160℃，优选150℃温度下，约1-3分钟，优选约2分钟。微波辐射具有大约2500MHz的频率。
在可替换的实施例中，式(VII)的季铵二-膦酸酯化合物可通过包括如下步骤的方法制备：
(a)使式(XI)化合物与对甲苯磺酰氯、三甲基氯化铵、有机胺(优选三乙胺)在极性非质子溶剂中反应，极性非质子溶剂选自但不限于乙腈、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，优选为二氯甲烷
其中R独立地是甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，更优选为甲基基团，n是0、1、2、3、4、5或6，o为1、2或3，Z为选自氯、溴、羟基或碘，优选溴，
(b)加入化合物R1R2NH，其中R1和R2如上文所定义，在选自但不限于甲醇、乙醇或异丙醇的极性质子溶剂中，可选地在水存在下，得到式(XII)化合物
和(c)使式(XII)化合物与式(XIII)化合物反应，得到式(VII)的化合物，
其中m为15、16、17、18或19，Z是氯、溴、羟基或碘，优选溴。步骤(a)的方法可发生在约20℃至约30℃的温度下。步骤(b)可发生在约90℃至约115℃的温度，优选100℃下，约1小时的反应时间。或者，步骤(b)可发生在存在微波辐射的条件下，在约100℃至约120℃，优选为110℃的温度下，约5分钟。所述微波辐射具有约2500MHz的频率。步骤(c)可以无溶剂的在约90℃至约115℃的温度下进行约1小时，或者可选地，在微波辐射的存在下在约140℃至约160℃，优选150℃的温度下，约两分钟。微波辐射具有大约2500MHz的频率。
在另一个实施方案中，式(XIV)的季铵二-膦酸酯化合物
其中R′独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选为乙基或氢，更优选氢，R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，更优选为甲基基团，m为15、16、17、18或19，n是0、1、2、3、4、5或6，并且Z选自氯、溴或碘，优选溴，通过包括以下步骤的方法制备：
(a)使式(XV)的化合物与式(XVI)化合物反应
其中R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基
得到式(XVII)化合物
其中n和R如上述定义，优选不分离并用于下一步，以及
(b)用对甲苯磺酸、甲磺酰氯、三乙胺、R1R2H和式(XIII)化合物处理式(XVII)化合物，其中R1和R2如上文所定义，
其中m如上述定义，Z是氯、溴或碘，优选溴，得到式(XIV)化合物，
或者(c)使式(XVIII)化合物
其中n为0、1、2、3、4、5或6，与至少一当量O＝PH(OR)2在碱金属碳酸盐存在下反应，其中R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，碱金属碳酸盐优选碳酸钾、甲磺酰氯和有机胺碱，优选三乙胺，并进一步与氢化钠和第二当量的O＝PH(OR)2反应，以得到式(XIX)的化合物
其中n和R如上定义，
和(d)使所述式(XIX)化合物在锌金属存在下，与肼和选自甲醛或乙醛的醛，以及化合物(XIII)进行反应
其中，Z是氯、溴或碘，优选溴，m为15、16、17、18或19，得到式(XIV)化合物。步骤(c)的方法可发生在但不限于乙腈、四氢呋喃或二氧杂环乙烷(dioxane)，优选乙腈或二氧杂环乙烷的极性非质子溶剂，在约25℃至约75℃，优选60℃的温度下。
在另一个实施方案中，所述式(XVII)的二-膦酸酯化合物
其中n是0、1、2、3、4、5或6，R独立地是甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，通过包括以下步骤的方法制备：
使式(XX)的化合物与式(XXI)化合物反应
其中R如上文所定义，
得到式(XVII)化合物。
在制备式(XIV)化合物的另一个实施方案中，式(XXII)的二-膦酸酯化合物
其中n是0、1、2、3、4、5或6，R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，更优选为甲基，通过包括以下步骤的方法制备：
使式(XXIII)的化合物
在二异丙基氨基锂存在下，在极性非质子溶剂中与O＝P(OR)2Cl反应，其中n、R、R1和R2如上述定义，以得到式(XXII)化合物，式(XXII)化合物任选地与式(XIII)的烷基卤反应得到式(XIV)的季铵二-膦酸酯，其中R、R1、R2、Z、m和n如上文所限定。
在另一个实施方案中，式(XXIV)的化合物
其中n是0、1、2、3、4、5或6，R独立地是甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，通过包括以下步骤的方法制备：
使式(XXV)的化合物
在二异丙基氨基锂存在下，在极性非质子溶剂中与O＝P(OR)2Cl反应得到式(XXIV)的化合物，其中R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同的，更优选乙基。
在另一个实施方案中，式(XXVI)的季铵二-膦酸酯化合物
其中R′独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选为乙基或氢，更优选氢，R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，优选甲基，m为15、16、17、18或19，以及Z选自氯、溴或碘，优选溴，是通过包括以下步骤的方法制备：
(a)在式(II)化合物存在下，将草酰氯与
在冷处理的二氯甲烷中反应，得到式(XXVII)的化合物
其中R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，和(b)使式(XXVII)的化合物与式(XIII)化合物反应得到式(XXVI)化合物。
步骤(a)可以发生在选自但不限于乙腈或二氯甲烷，优选二氯甲烷的极性非质子性溶剂中，术语冷处理的意思是温度从约-5℃至约10℃，升至约20℃至约30℃进行约1小时。
在本发明的另一个实施方案中，式(XXVIII)的季铵单-膦酸酯化合物
其中n是0、1、2、3、4、5或6，p为0、1、2、3、4、5或6，R'独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同的，更优选为乙基或氢，更优选氢，R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，优选为甲基基团，m为15、16、17、18或19，而Z选自氯、溴、碘或甲磺酰基，优选溴，是通过包括以下步骤的方法制备：
(a)使式(XXIX)化合物
在极性非质子溶剂中，在有机胺碱存在下，与式(XXX)的化合物反应
其中p，R1和R2定义如上，以得到式(XXXI)的化合物
和(b)使式(XXXI)化合物与式(XXXII)化合物在极性非质子溶剂中反应
其中R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，并且n和Z如上文所定义，得到式(XXVIII)化合物。丹磺酰(dansyl)基团
用作UV荧光标记来指示在式(XXVIII)的化合物被涂覆到表面上后季铵单-膦酸酯化合物的存在。
在本发明的另一个实施例中，制备了式(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、
(XXXVI)和(XXXVII)的季铵多配位基三-和四-取代的膦酸酯化合物，
其中R′独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选为乙基或氢，甚至更优选为氢，R1和R2各自独立地为低级烷基基团，优选为一个、两个或三个碳原子长度的饱和烃链，优选甲基基团，m为15、16、17、18或19，以及Z选自氯或溴，优选溴。多配位基膦酸抗菌剂通常可通过在季铵化和与三甲基溴硅烷(TMBr)脱烷基化之前引入二-、三-或四膦酸酯锚(anchor)。合成二膦酸酯的最直接方式是通过将四烷基亚甲基二膦酸酯(TAMBP)烷基化。TAMBP单脱质子化后的单烷基化导致alpha(C-H)二膦酸酯，而二烷基氯膦酸酯的第二质子化/烷基化提供三膦酸酯。二膦酸酯合成的第二方法是通过二烷基乙烯亚磷酸酯的Michael加成反应以提供β-氨基二膦酸酯。与二烷基氯磷酸酯的进一步脱质子化和磷酸化提供四膦酸酯。可选地，含有三个反应性基团的TRISBOC支架可以通过已经建立的用于制备单膦酸酯合成途径变成三膦酸酯。两个实例包括将三烷基亚磷酸酯进行三次以路易斯酸介导的Abrzov加成到三个反应性溴乙酰基TRISBOC，和将二烷基亚磷酸酯自由基加成到TRISBOC支架的端乙烯基基团上。用于生产季铵二-、三-和四-膦酸酯化合物的一般方案如下：
一般方案1：季铵二膦酸通过直接烷基化
其中R1和R2独立地为低级烷基基团，优选甲基。
一般方案2：季铵二膦酸通过二烷基乙烯基膦酸酯(dialkyl vinylphosphonate)的Michael加成反应
其中R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，R1和R2独立地为低级烷基基团，优选甲基，并且m是15，16，17，18或19。
一般方案3：季铵三膦酸化合物通过加成二烷基氯亚磷酸酯
其中R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，R1和R2独立地为低级烷基基团，优选甲基，并且m是15，16，17，18或19。
一般方案4：季铵三膦酸化合物通过TrisBOC
其中R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，R1和R2独立地为低级烷基基团，优选甲基，并且m是15、16、17、18或19。
一般方案5：季铵四膦酸化合物通过二烷基乙烯基膦酸酯的Michael加成反应，接着与二烷基氯磷酸酯磷酸化
其中R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，m为15、16、17、18或19。
一般方案6：季铵四膦酸化合物通过二烷基乙烯基膦酸酯的Michael加成反应
其中R独立地为甲基、乙基、异丙基、正丁基或苯基，优选相同，更优选乙基，R1和R2独立地为低级烷基基团，优选甲基，并且m是15、16、17、18或19。
在另一个实施方案中，本发明的季铵单-和二-膦酸酯和多齿三-和四-取代膦酸酯化合物可用作抗菌处理硬表面。表面可以是一个内表面和/或外表面。具体地，提供了一种膦酸酯的抗菌涂层组合物，用于处理表面以得到一个稳定的和耐久的膦酸酯抗菌涂层处理，所述组合物在适合的载体中包含式(I)、(VI)、(VII)、(XIV)、(XXVI)、(XXVIII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)和(XXXVII)的化合物中任一种，更优选地，所述式(I)化合物是N-(3-膦酰丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵，式(VI)化合物是N-(3-二乙氧基磷酰基丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵和N-(3-(二异丙氧基磷酰基)丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵。在一个实施例中，所述合适的载体为包括低级链烷醇的环保载体、水或它们的混合物，这取决于膦酸酯化合物在载体中的溶解度，所述低级链烷醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。所述膦酸酯抗菌涂层可将约1至约20mM的膦酸酯化合物溶液通过优选地浸涂、喷涂或气溶胶喷涂施加到给定表面一段时间以完全覆盖表面。在一个实施例中，涂覆方法可以被重复以施加附加层的膦酸酯抗菌涂层。优选地，该稳定持久的膦酸酯的抗菌涂层可被涂覆到各种材料表面，诸如，但不限于，铝、铜、铁、钢、钛、锆和硅(二氧化硅)的金属氧化物或金属合金。甚至更优选，可以通过将未涂覆的表面进行预处理氧化步骤，如公知的钝化来进一步增强膦酸酯抗菌涂层的强度和稳定性。不受任何理论的约束，钝化产生金属氢氧化物层，其为膦酸酯抗菌涂层的膦酸酯化合物的结合提供额外的结合位点。钝化可以通过在本技术领域中已知的方法完成，例如热退火(将未涂覆的表面经受约100-140℃温度下约18小时)或减压退火(将未涂覆表面经受约为0.05-0.3Torr，更优选为0.1Torr的压力下)。
与现有抗菌表面处理如
AM500有机硅季铵盐相比，涂覆有抗菌涂层的硬表面表现出改善的抗至少一种微生物的活性，所述抗菌涂层包含式(I)、(VI)、(VII)、(XIV)、(XXVI)、(XXVIII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)、(XXXVI)或(XXXVII)的膦酸酯化合物，特别是N-(3-二乙氧基磷酰基丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵、N-(3-(二异丙氧基磷酰基)丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵和N-(3-膦酰丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵。优选地，所述至少一种微生物可以是细菌。优选地，该细菌为革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌。更优选地，细菌选自葡萄球菌属、假单胞菌属、克雷伯氏菌属、沙门氏菌属、李斯特菌属、节杆菌属、埃希氏菌属的组。最优选地，所述细菌选自由下列细菌组成的组：假单胞菌CT07(Pseudomonas sp.CT07)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteriditis)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)、单增李斯特菌(Listeria monocytogenes)、节杆菌(Arthrobacter)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌PA01(Pseudomonas aeruginosa PA01)和大肠杆菌(Escherichia coli)。优选地，所述膦酸酯抗菌涂层的抗菌活性可在与细菌接触后小于约24小时，更优选小于约6小时，最优选小于约4小时内观察到。
参照图1，不锈钢试样表面用包含化合物2("S1")、化合物3("S2")或市售
AM500有机硅季铵盐("BSC")的组合物处理，并接种假单胞菌CT07(Pseudomonas sp.CT07)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteriditis)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)和单增李斯特菌(Listeria monocytogenes)。与BSC相比，S1和S2显示在少至4个小时将假单胞菌CT07、肠炎沙门氏菌、肺炎克雷伯菌根除。对于李斯特菌，S1和S2显示出与BSC相当的抗菌活性。因为被广泛地认为是引起一种致命性食源性疾病的李氏杆菌病的致病源，李斯特菌确实包括在本研究中。由于其臭名昭著的对抗菌剂抵抗的持久性，该生物进一步为人所知。这种抵抗机制还不清楚。此外，这些微生物已知可在干燥表面上保持较长的时间。所获得的结果，特别是24小时后S1处理表面完全根除，因此是显著的。还重要的是要注意，在S2的情况中，与未处理的对照相比减少超过2log(＞100倍)。
参照图2，不锈钢试样表面用包含化合物2("S1")、化合物3("S2")或市售
AM500有机硅季铵盐("BSC")的组合物处理，并接种铜绿假单胞菌PA01(Pseudomonas aeruginosa PA01)、节杆菌(Arthrobacter)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和大肠杆菌(Escherichia coli)。S1和S2显示在少至4小时就根除这些菌株。对大肠杆菌，S2和S2显示在少至4小时根除，与BSC相比，BSC需更长时间。
参照图3，钛试样表面用含化合物3的组合物处理，显示在钛表面干燥3小时后对沙门氏菌(Salmonella)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)的根除，化合物3可通过使用三甲基溴硅烷将化合物2脱烷基化或者使用HCl将N-(3-(二异丙氧基磷酰基)丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵脱烷基化获得。
提供下列非限制性实施例；
首字母缩略词：
AIBN-偶氮二异丁腈
ACN-乙腈
DCM-二氯甲烷
DMF-二甲基甲酰胺
Hrs-小时
LDA-二异丙基氨基锂
NaH-氢化钠
MsCl-甲磺酰氯
ON-过夜
RT-室温
TMSBr-三甲基溴硅烷
TosCl-甲苯磺酰氯
TOL-甲苯
ST-密封管
uW-微波
单膦酸季铵抗菌剂(MPQ)
参考实施例1二乙基(3-溴丙基)膦酸酯(1)：
根据Li等人报道的一般方法(Photopolymerization of Self-AssembledMonolayers of Diacetylenic Alkylphosphonic Acids on Group-Ill NitrideSubstrates.Langmuir 26,10725-10730(2010))，向装有连接至惰性气氛歧管(inertatmosphere manifold)的回流冷凝器的火焰干燥250mL圆底烧瓶中加入1,3-二溴丙烷(40mL，394mmol，4当量)，接着加入三乙基亚磷酸酯(triethylphosphite)(13mL，75.8mmol)。将烧瓶抽空(evacuated)(2分钟)，回充N2，并将反应混合物使用砂浴回流过夜(175℃)。然后将溶液冷却至室温，过量的1,3-二溴丙烷使用固定至舒伦克线(Schlenkline)的短径蒸馏头真空蒸馏(l×l0-2mmHg)。根据薄层色谱法(TLC)判断一旦除去所有的过量的1,3-二溴丙烷，利用油浴真空蒸馏(150℃)所述标题化合物得到透明无色液体。产率：79％(15.54g)。TLC(50％乙酸乙酯(EtOAc)∶己烷(hexane)，KMnO4染色)，Rf＝0.60；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：4.12-4.00(m，4H，H5)，3.43(t，2H，J＝4.3Hz，H4)，2.16-2.05(m，2H，H3)，1.90-1.81(m，2H，H2)，1.28(t，J＝7.0Hz，6H，H1)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：61.6(d，2JC-P＝6.5Hz，C5)，33.71(C4)，25.92(d，2JC-P＝4.4Hz，C2)，23.64(s，C3)，16.4(d，2JC-P＝6.2Hz，C1)ppm；31P NMR(121.45MHz，CDCl3，δ)：30.2ppm。
实施例1-N-(3-二乙氧基磷酰基丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵(2)：
该化合物先前已经在下列文章中报道：Brunet,S.,Germanaud,L.,Le,P.,Pierre&Sillion,B.Neutral phosphobetaines,their preparation,and their use inpetroleum recovery.Fr.Demande,33(1986)；Chevalier,Y.等人，Zwitterionicamphiphiles:synthesis and physical properties.Commun.Journ.Com.Esp.Deterg.18,231-45(1987)；Gallot,B.,Germanaud,L.,Chevalier,Y.&Le,P.,P.Mesomorphicstructure of neutral amphiphilic phosphotobetaines having differentinterionic distances I.Ethylphosphonatobetaines.J.Colloid Interface Sci.121,514-21(1988)；Germanaud,L.,Brunei,S.,Le,P.,P.&Sillion,B.Surfactant propertiesof neutral phosphobetaines with a modulated intercharge distance.Rev Inst FrPet 41,773-85(1986)；and Germanaud,L.,Brunei,S.,Chevalier,Y.&Le,P.,Pierre.Synthesis of neutral amphiphilic phosphobetaines with variableinterionic distances.Bull.Soc.Chim.Fr.,699-704(1988)。向火焰干燥并抽空的20mL螺旋盖小瓶中加入二甲基(3-溴丙基)膦酸酯(1.264g，4.88mmol)，随后用巴斯德移液管(1.7075g，5.1mmol，1.1当量)加入N,N-二甲基十八烷基胺(DMOA)，并且封闭小瓶置于100℃砂浴35分钟，直到其固化。然后将混合物冷却至室温，从己烷(15mL)离心分离，从20mL乙酸乙酯/己烷(1∶5)重结晶，作为白色蜡状固体得到N-(3-(二乙氧基磷酰基)丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵。产率：67％(1.82g)Mp＝54-55℃；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：4.09-4.01(m，2H，H10)，3.66-3.22(m，2H，H9)3.43-3.38(m，2H，H8)，3.31(s，6H，H7)，2.03(brs，2H，H6)，1.84-1.80(m，2H，H5)，1.67(brs，2H，H4)，1.33-1.25(m，6H，H3)，1.19(brs，30H，H2)，0.83-0.79(m，3H，H1)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：64.45(C8)，63.09(d，3JC-P＝6.54Hz C9)，62.97(d，2JC-P＝6.54Hz，C10)，51.25(C7)，31.86(C2重叠)，29.64-29.19(C2重叠)，22.69(C4)，22.62(C5)，16.45-16.39(C6，C3)，14.05(C1)ppm；31P NMR(121.45MHz，CDCl3，δ)：29.54ppm.HRMS-DART(m/z)：[M+]为C33H73N2O6P2计算，476.4227；找到，476.4240。
实施例2-N-(3-膦酰丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵(3)：
此化合物的内盐先前已经在下列文献中报道：Martinelli,M.J.&Pollack,S.R.Bromotrimethylsilane,John Wiley&Sons Ltd,2011)；and Conibear,A.C,Lobb,K.A.&Kaye,P.T.3IP NMR kinetic study of the tandem cleavage of phosphonateesters by bromotrimethylsilane.Tetrahedron 66,8446-8449(2010)。在火焰干燥并抽真空20mL螺旋盖小瓶中，N-(3-(二乙氧基磷酰基)丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵(0.2768g，0.46mmol)溶于无水DCM(5mL)。向透明的搅拌的溶液中用注射器经由橡胶隔片加入TMSBr(0.25mL，1.9mmol，4.0当量)，将反应物在室温下搅拌过夜。反应完成后跟随着31P，用乙醇(EtOH)(10mL)淬灭(quenched)，并搅拌1小时，然后加入水(H2O)(1mL)。用连接到高真空舒伦克线(Schlenk line)的旋转蒸发仪除去挥发物，粗产物用乙醚(Et2O)(2×10mL)离心，以除去棕色杂质(0.9422g，94％)。从乙酸乙酯/IPA中重结晶小部分的标题化合物用于质谱和X射线分析。透明，长针状。化合物3的样品从80％乙醇/乙酸乙酯重结晶产生X-射线品质的晶体。图4示出了该单晶X-射线结构。Mp＝118-120℃；1H NMR(400MHz，MeOD，δ)：3.38-3.33(m，2H，H8)，3.28-3.23(m，2H，H7)，3.02(s，6H，H6)，2.02-1.90(m，2H，H5)，1.75-1.65(m，4H，H4，H3)，1.20(brs，30H，H3)，0.82(t，J＝6.9Hz，3H，H1)，ppm；13C NMR(CDCl3，100MHz，δ)：64.26(C7)63.57(C8)，49.94(C6)，31.68(C2重叠)，29.41-28.86(C2重叠)，26.03(C2重叠)，22.45-22.17(C3，C4)，16.47(d，1JC-P＝4.07Hz，C5)，13.08(C1)ppm；31P NMR(121.45MHz，CDCl3，δ)：26.92ppm；HRMS-DART(m/z)：[M+]+为C23H51NO3P计算，420.3601；找到，420.3608。
α-氨基二膦酸抗菌剂(α-ABPQ)。
通过双Kabachnik Fields反应合成α-氨基二膦酸季铵。
实施例3-四乙基(((3-溴丙基)氮烷二基(azanediyl))二(亚甲基))二(膦酸酯)(4)：
向配备有磁力搅拌棒的20mL玻璃螺旋盖小瓶中，加入亚磷酸二乙酯(diethylphosphite)(2.77mL，21.56mmol，2.2当量)并将该瓶放在冰上，同时用KOH(6N，20mL中6g)处理3-氨丙基-1-溴氢溴酸盐(约2.5g，约11mmol)，于0℃下搅拌直到出现黄色油(约5分钟)。然后，无溶剂萃取混合物，收集上层黄色层的游离碱氨基丙基-1-溴(用NMR未完全干燥，存在50％水)。向含亚磷酸二乙酯的小瓶中加入胺(amine)(1.350g，9.78mmol)，在0-5℃(冰浴)冷却。向冷却的搅拌的溶液中加入福尔马林(formalin)，逐滴加入
(37％，2.12mL，25.43mmol，2.6当量)10分钟以上，同时保持反应温度低于10℃，然后将混合物升温至室温30分钟，并最后升温到100℃保持1小时。将反应混合物用0.2N的氢氧化钠(NaOH)(40mL中约300mg)稀释，氯仿(CHCl3)萃取(1×30mL，1×10mL)，分离有机层，用盐水洗涤(1×20mL)，经无水MgSO4过滤浓缩干燥，得到黄色油状物。标题化合物收率很低，但是1H NMR分析揭示，纯度＞98％，不需要进一步的纯化。收率20.9％(0.7658g)；TLC(5％甲醇(MeOH)的乙酸乙酯(EtOAc)溶液)，Rf＝0.48；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)∶4.17-4.07(m，8H，H6)，3.47(t，2H，J＝6.7Hz，H5)，3.14(d，4H，J＝8.5Hz，H4)，2.93(t，2H，J＝6.6Hz，H3)，2.00(q，2H，J＝6.58Hz，H2)，1.31(t，12H，J＝7.1Hz，H1)；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：61.9(t，2JC-P＝3.36Hz，C6)，55.08(C3)，49.43(C4)，31.09(C5)，30.96(C2)，16.49(t，3JC-P＝2.94Hz，C1)；31P NMR(121.45MHz，CDCl3，δ)：24.60ppm。
实施例4-四乙基(((3-氯丙基)氮烷二基)二(亚甲基))二(膦酸酯)(5)：
向装有磁性搅拌棒的20mL玻璃螺旋盖小瓶中，加入亚磷酸二乙酯(2.86g，20.74mmol，2.0当量)。将小瓶放在冰上冷却。在另一个烧杯中，将3-氨基丙基-1-氯盐酸盐(2.0g，11.4mmol)用NaOH(约12N，5mL中2g)处理，并在0℃下搅拌直到出现黄色油(约5分钟)。然后，无溶剂提取混合物，将上部黄色层游离碱3-氨基丙基-1-氯加入装有冷却至0-5℃(冰浴)的亚磷酸二乙酯的小瓶中。向冷却的溶液中加入福尔马林，保持反应温度低于10℃通过注射器(37％，2.15mL，25.79mmol，2.5当量)逐滴加入10分钟以上。然后，在搅拌下将混合物升温至室温10分钟，然后加热至100℃保持30分钟。过量的甲醛和水通过旋转蒸发仪去除，原材料通过干燥柱真空层析(Dry Column Vacuum Chromatography)(DCVC)在硅胶(20g二氧化硅，3.5cm×4.5cm)上用80mL的EtOAc洗脱并收集50mL(20％MeOH/EtOAc)。收率50％(2.03g)；TLC(10％MeOH的EtOAc溶液)，Rf＝0.70；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：4.18-4.09(m，8H，H6)，3.62(t，2H，J＝6.6Hz，H5)，3.17(d，4H，J＝8.6Hz，H4)，2.97(t，2H，J＝6.6Hz，H3)，2.00(p，2H，J＝6.64Hz，H2)，1.33(t，12H，J＝7.1Hz，H1)；13C NMR(100MHz，CDCl3；δ)：61.84(p，2JC-P＝3.58Hz，C6)，53.93(t，3JC-P＝7.44Hz，C5)，50.18(dd，1J1C-P＝6.08Hz，1J1C-P＝6.00Hz，C4)，42.47(C3)，30.77(C2)，16.45(t，3JC-P＝2.94Hz，C1)；31P NMR(121.45MHz，CDCl3，δ)：24.40ppm。
实施例5-四乙基(((3-羟基丙基)氮烷二基)二(亚甲基))二(膦酸酯)(6)：
该化合物先前已经在下列文章中报道：Cavero,E.,Zablocka,M.,Caminade,A.&Majoral,J.P.Design of Bisphosphonate-Terminated Dendrimers.Eur.J.Org.Chem.,2759-2767(2010)；Chougrani,K.,Boutevin,B.,David,G.,Seabrook,S.&Loubat,C.Acrylate based anticorrosion films using novel bis-phosphonicmethacrylates.J.Polym.Sci.,Part A:Polym.Chem.46,7972-7984(2008)；和Chougrani,K.,Boutevin,B.,David,G.&Boutevin,G.New Ν,Ν-amino-diphosphonate-containingmethacrylic derivatives,their syntheses and radical copolymerizations withMMA.Eur.Polym.J.44,1771-1781(2008)。向配备有磁力搅拌棒的20mL玻璃螺旋盖小瓶中，加入亚磷酸二乙酯(2.86g，20.74mmol，2.0当量)和3-氨基-1-丙醇(0.768g，10.24mmol)并且将该混合物冷却至0-5℃(冰浴)。向冷却的溶液中加入福尔马林，保持反应温度低于10℃通过注射器逐滴加入(37％，2.15mL，25.79mmol，2.5当量)10分钟以上。在搅拌下将混合物升温至室温30分钟，然后加热至100℃保持60分钟。过量的甲醛和水通过旋转蒸发仪去除，原材料通过干燥柱真空层析(DCVC)在硅胶(20g二氧化硅，3.5cm×4.5cm)上用100mL的EtOAc洗脱(20％MeOH/EtOAc)。收率50％(2.03g)；TLC(10％MeOH的EtOAc溶液)，Rf＝0.50；1HNMR(400MHz，CDCl3，δ)；4.18-4.09(m，8H，H6)，3.62(t，2H，J＝6.6Hz，H5)，3.17(d，4H，J＝8.6Hz，H4)，2.97(t，2H，J＝6.6Hz，H3)，1.61(p，2H，J＝5.56Hz，H2)，1.32(t，12H，J＝7.1Hz，HI)ppm；31P NMR(121.45MHz，CDCl3，δ)：25.0ppm。
实施例6-3-(二((二乙氧基磷酰基)甲基)氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯(7)：
向火焰干燥并抽空的装备有磁性搅拌棒的25mL圆底烧瓶依次加入三甲胺盐酸盐(trimethylamine hydrochloride)(0.045g，0.24mmol，0.24当量)、DCM(1mL)、三乙胺(0.58mL，2.5mmol，2.5当量)和乙醇(0.375g，1mmol)，并将溶液在冰浴中冷却到0℃。向冷却的搅拌的溶液中逐滴加入甲苯磺酰氯(tosyl chloride)和无水DCM(2mL)，将浑浊的黄色混合物在室温搅拌1小时，直至TLC表明起始胺(5％MeOH的EtOAc溶液，10mL)消失。将反应物以水稀释(1×15mL)并用DCM萃取(总量10mL)，再次用EtOAc(15mL)提取水层，并将合并的有机层通过MgSO4过滤并蒸发干燥得到黄色油状物。原材料通过闪式柱层析(flashchromatography)在硅胶(20g二氧化硅，1.5cm i.d)上梯度洗脱来纯化：100％EtOAc(35mL)然后用5％MeOH∶EtOAc(90mL)，得到标题化合物，为黄色油状物。产率56.7％(0.3003g)；TLC(5％MeOH的EtOAc溶液)，Rf＝0.42；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.76(d，2H，J＝8.24Hz，H9)，7.32(d，2H，J＝8.04Hz，H8)，4.13-4.05(m，10H，H7+H6)，3.08(d，41H，J＝8.4Hz，H5)，2.83(t，2H，J＝6.70Hz，H4)，2.42(s，3H，H3)，1.81(t，2H，J＝6.65Hz，H2)，1.30(t，12H，J＝7.08Hz，H1)；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：44.67(C11)，133.19(C10)，129.81(C8)，127.83(C9)，68.50(C7)，61.86(t，2JC-P＝3.19Hz，C6)，52.67(dd，1JC-P＝6.02Hz，C5)，52.67(C4)，27.22(C2)，21.57(C3)，16.46(t，3JC-P＝2.78Hz，C1)ppm；31P NMR(121.45MHz，CDCl3，δ)：24.56ppm。
实施例7-四乙基(((3-(二甲基氨基)丙基)氮烷二基)二(亞甲基))二(膦酸酯)(8)：
向装有磁性搅拌棒的包含溴氨基二膦酸酯(0.954g，1.8mmol)的20mL玻璃螺旋盖小瓶中，加入二甲胺(NHMe2)(5.6M的EtOH溶液，2.5mL，过量)，接着加入H2O(0.5mL)，所述的透明混合物搅拌密封回流1.5小时，直至TLC表明起始材料(1％NH4 +OH-的丙酮溶液，10mL，Rf＝0.95)消失。将冷却的黄色反应溶液用水稀释(1×20mL，pH为11)并用CHCl3萃取(2×30mL)，通过MgSO4过滤并蒸发干燥，得到橙色油状物。分离出标题化合物＞98％纯度(1H和31P NMR)，并且不需要进一步纯化。产率62％(0.4461g)；TLC(1％NH4 +OH-的丙酮溶液，10mL)或(20％MeOH(6％溴化钠(NaBr))：乙腈(MeCN)，Rf＝0.47；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：4.15-4.06(m，8H，H7)，3.11(d，4H，J＝8.9Hz，H6)，2.80(t，2H，J＝6.8Hz，H5)，2.27(t，2H，J＝7.5Hz，H4)，2.18(s，6H，H3)，1.61(p，2H，J＝7.15Hz，H2)，1.28(t，12H，J＝7.0Hz，H1)ppm；13CNMR(100MHz，CDCl3，δ)：61.8(t，2Jcp＝3.3Hz，C7)，57.24(C4)，55.03(C5)，50.92(dd，1Jcp＝7.1Hz，C6)，49.36(dd，1Jcp＝6.7Hz，C6)，45.48(C3)，25.65(C2)，16.48(t，3Jcp＝2.8Hz，C1)ppm；31P NMR(121.45MHz，CDCl3，δ)：24.89ppm。
实施例8-N-(3-(二((二乙氧基磷酰基)甲基)氨基)丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵(9)：
向火焰干燥并抽空的配备有磁力搅拌棒的20mL螺旋盖小瓶中，加入溴铵二膦酸酯(0.2g，0.51mmol)和DMOA(0.143g，0.6mmol，1.19当量)的混合物，沙浴中密封加热到100℃。1小时后，TLC显示起始胺(5％MeOH的EtOAc溶液，10mL)消失。将该混合物分配到己烷(约7mL)和MeOH/H2O(4∶1，5mL)中，分离并浓缩底部黄色甲醇层(2×5mL的乙腈(ACN)到共沸物过量的水)，得到黄色油状固体(0.3082g)。原材料通过干燥柱真空层析(DCVC)在硅胶(20g二氧化硅，3.5cm×4.5cm)来纯化，所述硅胶用60mL 20％MeOH(NaBr6％)预洗：ACN再用相同的洗脱液洗脱(第一次40mL除去Rf以上杂质，在之后7个组分总计95mL中得到产物)过滤掉后，通过用CHCl3洗涤的硅藻土垫(pad of Celite)过滤NaBr获得黄色油状物。产率46.1％(0.162g)。TLC(20％的MeOH(NaBr6％)：ACN)，Rf＝0.5；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)，4.15-4.08(m，8H，H11)，3.72-3.69(m，2H，H10)，3.55-3.51(m，2H，H)，3.33(s，6H，H8)，3.12-3.08(m，4H，H7)，2.99-2.97(m，2H，H6)，2.0-1.98(m，2H，H5)，1.74-1.71(m，2H，H4)，1.24-1.20(brm，42H，H2，H3，重叠)0.88-0.83(m，3H，H1)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：62.15-62.0(重叠，C7，C9，C10，C11)，51.1(C6，C8重叠)，31.91(C2重叠)，29.67-29.27(C2重叠)，22.84(C4)，22.67(C5)，16.58-16.50(m，JCP＝未解决，C3)，14.10(C1)ppm；31P NMR(121.45MHz，CDCl3，δ)24.40ppm。HRMS-DART(m/z)：[M+]为C33H73N2O6P2计算，655.4937；找到，655.4938。
α-氨基二膦酸季铵通过三嗪(triazinane)中间体合成
实施例9-3,3′,3″-(1,3,5-三嗪-l,3,5-三基)三(丙-1-醇)(10)：
向125mL圆底烧瓶中将福尔马林(0.813mL，10mmol)加入3-氨基-1-丙醇(0.751g，10mmol)的MeCN溶液(10mL)中。将反应物在室温下搅拌过夜。蒸发掉挥发性物质，然后通过干燥柱真空层析(DCVC)在硅胶(20g硅胶，3.5cm×4.5cm)上用5％NH4 +OH-的丙酮溶液(50mL)洗脱，然后收集(150mL)，得到纯产物。产率92％(0.8g)。TLC(5％NH4 +OH-的丙酮溶液，10mL)，Rf＝0.3；1H NMR(400MHz，CDCL3，δ)：4.37(s，6H，H5)，3.84(t，6H，J＝7.0Hz，H4)，3.71(s，3H，H3)，2.97(t，6H，J＝5.6Hz，H2)，1.60(q，6H，J＝5.40Hz，H1)ppm；13C NMR(100MHz，CDCL3，δ)：83.06(C4)，68.12(C3)，47.78(C2)，22.45(C1)ppm。
实施例10-3,3′,3″-(1,3,5-三嗪-l,3,5-三基)三(N,N-二甲基丙烷-1-胺)(11)：
向125mL圆底烧瓶中，将多聚甲醛(paraformaldehyde)(1.652g，55mmol，1.1当量)加入到N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(6.29mL，50mmol)的甲苯(toluene)(15mL)溶液中。将反应混合物用Dean-Stark分离器回流1.5小时。将甲苯蒸发，部分残余物(1.9757g)被分配在CHCl3(15mL)和水(5mL)中。分离有机层，用MgSO4干燥并浓缩给出澄清的油状物。产率：66％(1.3067g)。TLC(20％MeOH的EtOAc溶液，10mL)中，Rf＝0.05；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：3.29(brs，6H，H5)，2.40(t，6H，J＝7.5Hz，H4)，2.25(t，6H，J＝7.5Hz，H3)，2.18(s，18H，H2)，1.59(p，6H，J＝7.5Hz，H1)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：74.65(C5)，57.83(C3)，50.78(C4)，45.54(C2)，25.88(C1)ppm。
β-氨基二膦酸抗菌剂(β-ABPQ)
实施例11-四乙基(((3-羟基丙基)氮烷二基)二(乙烷-2,1-二基)二(膦酸酯)(12)：
此化合物的内盐先前已经在下列文献中报道：Pothayee,N.等人，.Synthesis of'ready-to-adsorb'polymeric nanoshells for magnetic iron oxide nanoparticlesvia atom transfer radical polymerization.Polymer 52,1356-1366(2011)。在室温下向装有磁搅拌棒的25ml圆底烧瓶中，加入伯胺(primary amine)(0.448g，5.9mmol)在蒸馏水(5mL)中搅拌的溶液。然后加入两当量的二乙基乙烯基膦酸酯(diethylvinylphosphonate)(1.637g，12.03mmol，2.01当量)，反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物与30mL MeCN一起转移到125mL圆底烧瓶中，并蒸发得到澄清的油状物(2.1446g，由31PNMR检测包含约7％的起始材料)。粗物質通过干燥柱真空层析(DCVC)在硅胶(20g二氧化硅，3.5cm×4.5cm)上用30％甲醇∶乙酸乙酯(240mL)洗脱来纯化。含标题化合物的组分用硅藻土垫过滤得到标题化合物，为一种澄清的油。产率95％(1.9687g)；TLC(30％甲醇∶乙酸乙酯)，Rf＝0.33；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：4.16-4.03(m，8H，H7)，3.75-3.67(m，3H，H6)，2.83-2.75(m，4H，H5)，2.64-2.59(m，2H，H4)，1.97-1.86(m，4H，H3)，1.68(q，2H，J＝5.58Hz，H2)，1.31(t，12H，J＝7.06Hz，H1)ppm；31P NMR(121.45MHz，CDCl3，δ)：30.00ppm。
实施例12-四乙基(((3-(二甲基氨基)丙基)氮烷二基)二(乙烷-2,1-二基)二(膦酸酯)(13)：
从乙醇通过甲磺酸(mesylate)和二甲胺(dimethylamine)合成，参见四乙基(((3-(二甲基氨基)丙基)氮烷二基)二(亚甲基)二(膦酸酯)合成方法；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：4.11-3.99(m，8H，H8)，2.76-2.69(m，4H，H7)，2.40(t，2H，J＝7.12Hz，H6)，2.22(t，H5，J＝7.14Hz，H5)，2.16(s，6H，H4)，1.91-1.81(m，4H，H3)，1.60-1.53(m，H2，2H)，1.28(t，H1，J＝7.04Hz)ppm；31P NMR(121.45MHz，CDCl3，δ)：30.57ppm。
二膦酸抗菌剂(BPQ)。
二膦酸季铵的合成-四乙基亚甲基二膦酸酯的直接烷基化。
二膦酸季铵的合成-经由α-甲磺酸
实施例13-二乙基(4-(1,3-二氧代异吲噪啉(dioxoisoindolin)-2-基)-1-羟基丁基)膦酸酯(14)：
向装备有磁性搅拌棒和冷凝器的25mL圆底烧瓶中加入乙醛(aldehyde)(2.281g，10.5mmol)、二乙基膦酸酯(1.523g，11.03mmol，1.05当量)，K2CO3(0.073g，0.53mmol，0.05当量)和MeCN(5mL)。将该非均相溶液在60℃下搅拌15分钟，直至TLC表明起始乙醛消失(60％EtOAc的己烷溶液，10mL)。将反应混合物冷却至0℃，过滤并蒸发。将所得黄色油状物在高真空(10分钟)凝固并在0℃下冷却20分钟后从热的EtOAc(5mL)中重结晶。产率69.1％(2.5787g)；TLC(60％EtOAc的己烷溶液)，Rf＝0.2；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.83-7.79(m，4H，H8)，7.71-7.64(m，4H，H7)，4.18-4.07(m，4H，H6)，3.89(五重峰，J＝4.59Ηz，1Η，H5)，3.77-3.66(m，2H，H4)，2.05-1.95(m，2H，H3)，1.87-1.68(m，2H，H2)，1.29(t，J＝7.08Hz，6H，H1)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：168.37(C10)，133.90(C9)，132.10(C7)，123.18(C8)，68.12(C5)，62.65(q2JC-P＝7.3Hz，C6)，37.52(C2)，28.43(d，1Jc-p＝1.45Hz，C5)，25.02(C3)，24.96(C4)，16.46(d，3Jc-p＝5.20Hz，C1)ppm；31P NMR(121.45MHz，CDCl3，δ)：24.64ppm。
实施例14-1-(二乙氧基磷酰基)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁基甲磺酸酯(15)：
向火焰干燥并抽空的装备有磁性搅拌棒的50mL圆底烧瓶中，依次加入三甲胺盐酸盐(0.062g，0.62mmol，0.20当量)、DCM(2mL)、三乙胺(0.65mL，4.63mmol，1.5当量)和乙醇(1.097g，3.09mmol)，并将溶液在冰浴中冷却至0℃。向冷却的搅拌着的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(mesyl chloride)(0.25mL，3.70mmol，1.2当量)的无水DCM(2mL)溶液，将浑浊的黄色混合物在室温搅拌20分钟，直至TLC表明起始胺(10％MeOH的EtOAc溶液，10mL)消失。将反应物以水稀释(1×10mL)，并用DCM萃取(共计2×5mL)，合并后的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状物。粗产物(1.409g)在60℃下放置在高真空下1小时，所述粗产物经1H NMR检测含微量DCM和过量的甲磺酰氯。产率93％(1.2013g)；TLC(10％MeOH的EtOAc溶液)，Rf＝0.5；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.85-7.81(m，2H，H9)，7.73-7.70(m，2H，H8)，4.94-4.88(m，1H，H7)，4.20-4.15(m，4H，H6)，3.77-3.70(m，2H，H5)，3.15(s，3H，H4)，1.95-1.82(m，4H，H2，H3)，1.41-1.25(m，6H，H1)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：168.26(C11)，133.98(C10)，132.08(C9)，123.22(C8)，74.79(C7)，63.31(q，2JC-P＝7.3Hz，C6)，52.56(C2)，39.11(C4)，27.58(C3)，24.45(d，2JC-P＝11.67Hz，C5)，16.45(2JC-P＝5.20Hz，C1)ppm；31P NMR(121.45MHz，CDCl3，δ)：17.63ppm。
二膦季铵的合成-通过向乙烯基二膦酸酯进行Michael加成
实施例15-四乙基乙烯-1,1-二基二(膦酸酯)(16)：
该化合物先前已经在下列文章中报道：Gebbia,N.,Simoni,D.,Dieli,F.,Tolomeo,M.&Invidiata,F.P.Geminal bisphosphonates,their preparation and theiruse in the field of oncology.PCT Int.Appl,38(2009)；和Simoni,D.等人，Design,Synthesis,and Biological Evaluation of Novel Aminobisphosphonates Possessingan in Vivo Antitumor Activity Through a T Lymphocytes-Mediated ActivationMechanism.J.Med.Chem.51,6800-6807(2008)。向50mL圆底烧瓶中加入多聚甲醛(6.3g，200mmol，4.0当量)和二乙胺(diethylamine)(5.2mL，50mmol，1当量)的甲醇溶液(125mL)，并在回流下搅拌该混合物直到获得清澈的溶液(约5分钟)。通过注射器加入四乙基亚甲基二膦酸酯(12.4mL，50mmol，1.0当量)，将该溶液回流过夜(24小时)。该澄清溶液在真空中浓缩，然后再蒸发从甲苯(2×10mL)完全除去残余的甲醇，得到中间体甲基醚，为一种澄清的油。将残余物溶于甲苯(100mL)中，用对甲苯磺酸(p-toluenesulphonic acid)(38mg，0.02mmol)处理，通过Dean-Stark分离器回流过夜。将橙色溶液在真空中浓缩，溶于氯仿(chloroform)(50mL)，用水洗涤(2×10mL)，MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将部分橙色油(6g)在高真空下进一步蒸馏。收率90％(5.4g)；TLC(EtOAc)，Rf＝0.2；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.02-6.86(m，H3，2H)，4.10-4.05(m，H2，8H)，1.34-1.21(m，H1，12H)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：149.04(m，C4)，133.77-129.71(m，C3)，62.54(t，2JCP＝2.88Hz，C2)，16.17(t，3JCP＝3.15Hz，C1)ppm；31P NMR(121.45mHz，CDCl3，δ)：21.0ppm。
二膦酸季铵的合成-通过单-膦酸酯的磷酸化
实施例16-二乙基(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁基)膦酸酯(17)：
该化合物先前已经在下列文章中报道：Hara,T.,Durell,S.R.,Myers,M.C.&Appella,D.H.Probing the Structural Requirements of Peptoids That InhibitHDM2-p53 Interactions.J.Am.Chem.Soc.128,1995-2004(2006)。向火焰干燥的装有回流冷凝管的50mL圆底烧瓶中，加入N-(4-溴丁基)2-邻苯二甲酰亚胺(5g，17.7mmol，1.0当量)，接着用亚磷酸三乙酯(triethylphosphite)(18.24mL，106.3mmol，6当量)并将该混合物使用砂浴回流过夜(175℃)，然后将反应物冷却到室温，并且过量的亚磷酸三乙酯使用连接到舒伦克线(Schlenk line)的短程蒸馏头进行真空蒸馏。一旦所有的过量的亚磷酸三乙酯停止蒸馏，标题化合物放置在高真空(约30分钟)，直到它固化。在-20℃进一步从乙酸乙酯(5mL)重结晶，得到纯产物。无色晶体。产率：90％(5.4263g)。TLC(5％甲醇∶乙酸乙酯)，Rf＝0.90；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：7.82-7.77(m，2H，H8)，7.70-7.66(m，2H，H7)，4.11-3.98(m，4H，H6)，3.66(m，J＝7.0Hz，2H，H5)，1.81-1.71(m，4H，H4，H3)，1.67-1.56(m，2H，H2)，1.27(t，J＝7.1Hz，H1)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：168.29(C10)，133.91(C9)，132.06(C7)，123.18(C8)，61.48(d，2JC-P＝6.5Hz，C6)，37.23(d，1JC-P＝1.33Hz，C5)，29.25(d，2JC-P＝16.77Hz，C4)，24.44(C2)，19.81(d，3JC-P＝5.01Hz，C3)，16.42(d，3JC-P＝6.01Hz，C1)ppm；31PNMR(121.45MHz，CDCl3，δ)：31.48ppm。
实施例17-2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(18)：
该化合物先前已经在下列文章中报道：Pinchuk,A.N.等人，Synthesis andStructure-Activity Relationship Effects on the Tumor Avidity ofRadioiodinated Phospholipid Ether Analogues.J.Med.Chem.49,2155-2165(2006)。向搅拌的包含3-溴-1-丙醇(6.95g，50mmol，1当量)的DCM(25mL)溶液的125mL圆底烧瓶中，加入3，4-二氢吡喃(5.93mL，65mmol，1.3当量)。将该混合物在室温下搅拌过夜，直至TLC显示32-溴-1-丙醇(20％EtOAc的己烷溶液，10mL，KMnO4)消失。将反应物蒸发并将原材料通过闪式柱层析在硅胶(20g二氧化硅，1.5cm i.d)用10％乙酸乙酯∶己烷(100mL)洗脱来纯化，得到标题化合物，为澄清的油。产率86.4％(9.637g)；TLC(20％EtOAc的己烷溶液)，Rf＝0.85；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：4.59(t，1H，J＝3.52Hz，H7)，3.90-3.81(M，2H，H6)，3.55-3.47(m，4H，H4+H5)，2.16-2.08(m，2H，H3)，1.90-1.64(m，2H，H2)，1.57-1.50(m，4H，H1)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：98.90(C7)，64.88(C6)，62.26(C5)，32.90(C3)，30.59(d，2J＝6.04Hz，C4)，25.41(C2)，19.48(C1)ppm
实施例18-二乙基(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)膦酸酯(19)：
该化合物先前已经在下列文章中报道：Voigt,M.等人，SurfaceFunctionalization of ZnO Nanorods with C60 Derivatives Carrying PhosphonicAcid Functionalities.J.Phys.Chem.C 115,5561-5565(2011)。向20mL的锥形圆底烧瓶中加入THP保护的溴丙醇(bromopropylalcohol)(4.55g，约20mmol)，然后加入过量的亚磷酸三乙酯(10.0mL，60.0mmol，3.0当量)。将反应混合物加热回流(175℃)过夜。过量的亚磷酸三乙酯在减压下真空蒸馏提供纯产物，呈透明、粘稠的油。收率89％(5g)。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：4.57(t，2H，J＝3.54Hz，H8)，4.17-4.04(m，4H，H7)，3.86-3.72(m，2H，H6)，3.52-3.40(m，2H，H5)，1.93-1.77(m，4H，H4+H3)，1.73-1.67(m，4H，H2)，1.31(t，6H，J＝7.04Hz，H1)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：98.86(C8)，64.85(C6)，62.21(C5)，32.90(C3)，30.66(C4)，25.43(C2)，19.71(C1)ppm。
实施例19-二乙基(4-(二甲基氨基)丁基)膦酸酯(20)：
将二乙基(4-溴丁基)膦酸酯(5.0g，18.3mmol)和NHMe2(5.6M的EtOH，10ml，过量)的混合物在磁力搅拌下加入20ml玻璃反应管中，并密封。将反应混合物在
引发微波合成器(Initiator Microwave Synthesizer)中在110℃下加热(5分钟)。在旋转蒸发仪上除去挥发物，粗物質通过干燥柱真空层析(DCVC)在硅胶(50g二氧化硅，3.5cm×5.5cm)上用150mL(10％甲醇/丙酮)洗脱并收集250mL(10％甲醇/10％NH4 +OH-/80％丙酮)来纯化。收率81％(3.55g)；TLC(20％NH4 +OH-/丙酮)，Rf＝0.50；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：4.06-3.92(m，4H，H7)，2.85(t，2H，J＝7.96Hz，H6)，2.62(s，6H，H5)，1.83-1.53(m，6H，H4-H2重叠)，1.22(t，6H，J＝7.04Hz，H1)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：61.71(d，2JCP＝6.60Hz，C7)，57.68(C6)，43.58(C5)，25.68(t，1JCP＝14.07Hz，C2)，24.13(C4)，19.90(d，2JCP＝4.60Hz，C3)，16.41(d，3JCP＝6.22Hz，C1)ppm；31P NMR(121.45MHz，CDCl3，δ)：30.89ppm。
二膦酸季铵的合成-经由原甲酸三乙酯(triethylorthoformate)
实施例20-四乙基二甲基氨亚甲基二膦酸酯(21)：
该化合物先前已经在下列文章中报道：O'Boyle,N.M.等人，Synthesis,evaluation and structural studies of antiproliferative tubulin-targetingazetidin-2-ones.Bioorg.Med.Chem.19,2306-2325(2011)。向冷却的二甲基甲酰胺(3.87mL，50mmol)的DCM(75mL)溶液中边搅拌边逐滴加入草酰氯(25mL，2M的DCM，50mmol)。加入后，将混合物加热至室温并搅拌1小时。然后在搅拌下逐滴加入亚磷酸三乙酯(18.77mL，109.5mmol，2.19当量)。1小时后，将混合物在减压下浓缩。得到的产物为黄色油状物。产率75.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：4.21-4.14(m，8H，H4)，3.22(dt，1H，lJ＝24.98Hz，2J＝24.98Hz，H3)，2.58(s，6H，H2)，3.18(dt，12H，J＝7.07Hz，J＝7.06Hz，1H)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：62.70(t，1JC-P＝3.05Hz，C3)，62.40(t，2JC-P＝3.61Hz，C4)，44.11(t，3JC-P＝4.71Hz，C2)，16.39(q，3JC-P＝3.01Hz，C1)ppm；31P NMR(121.45MHz，CDCl3，δ)：19.15ppm。
多齿(multidentate)膦酸抗菌剂结构
二膦酸抗菌剂：
N-(4,4-二膦酰丁基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵(22)
N-(3-(二(膦酰基甲基)氨基)丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵(23)
N-(3-(二(2-膦酰乙基)氨基)丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵(24)
三膦酸抗菌剂：
N,N-二甲基-N-(4,4,4-三膦酰丁基)十八烷-1-溴化铵(25)
三醚膦酸-1-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵(26)
N-(3-((1,3-二(3-膦酰丙氧基)-2-((3-膦酰丙氧基)甲基)丙烷-2-基)氨基)-3-氧丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵(27)
四膦酸抗菌剂：
N-(3-(二(2,2-二膦酰乙基)氨基)丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵(28)
N-(3-(二(2-(二(2-膦酰乙基)氨基)乙基)氨基)丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵(29)
丹磺酰-膦酸抗菌剂-UV检测
丹磺酰磷酸季铵盐(DPQ)的合成
实施例21-5-(二甲基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)萘-1-磺酰胺(30)：
该化合物先前已经在下列文章中报道：Wang,X.&Schneider,H.Binding ofdansylamide derivatives to nucleotides and nucleic acids.J.Chem.Soc,PerkinTrans.2,1323-1328(1998)。向具有连接至惰性气氛歧管的回流冷凝器的火焰干燥的500mL圆底烧瓶中加入无水DCM(300mL)，接着加入丹磺酰氯(dansyl chloride)(10.0g，37.07mmol)、三乙胺(约8mL，55.61mmol)。溶液在室温下搅拌同时，通过惰性注射器逐滴加入3-(二甲基氨基)丙胺(3-(dimethylamino)propylamine)(7.0ml，55.61mmol)，导致颜色从橙色到石灰绿。搅拌1小时后，HCl(g)通过该溶液鼓泡，直至达到pH 2。将所得混合物蒸发至干，然后再溶解在饱和盐水(100mL)中并用6N NaOH(15mL)在0℃下碱化至pH11直至观察到白黄色沉淀物。将该混合物冷冻过夜提高进一步沉淀产物。沉淀物过滤并用水洗涤，将滤液用DCM萃取(500mL)并蒸发至干燥，得到白色固体，收率为97％(12.1g)。(用80％乙醇/水重结晶)。Mp＝122-124℃；TLC(5％NH4 +OH-：丙酮)，Rf＝0.72：1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.52(ddd，lJ＝1.5Hz，2J＝1.5Hz，3J＝8.5Hz，1H，H9)，8.31(ddd，lJ＝1.0Hz，2J＝1.0Hz，3J＝8.5Hz，1H，H6)，8.23(dd，lJ＝1.5Hz，2J＝7.0Hz，1H，H11)，7.50-7.58(m，2H，H(5，10))，7.18(dd，lJ＝1.0，2J＝7.5，1H，H4)，2.97(t，J＝5.5Hz，2H，H14)，2.90(s，6H，H(l，2))，2.22(t，J＝5.5Hz，2H，H16)，2.14(s，6H，H(17，18))，1.57(p，lJ＝5.8Hz，2H，H15)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：151.9(C3)，134.7(C12)，129.98-129.65(m，重叠，C5，C7，C9，C10，C11)，123.1(C6)，119.0(C8)，115.0(C4)，59.6(C16)，45.4(C1，C2，C17，C18)，44.5(C14)，24.6(C15)ppm。HRMS-DART(m/z)：[M+]为C17H26N3O2S1计算，336.1736；找到，336.1745；
实施例22-3-(二乙氧基磷酰基)-N-(3-(5-(二甲基氨基)萘-1-亚磺酰氨基)丙基)-N,N-二甲基丙烷-1-溴化铵(31)：
向火焰干燥的20mL玻璃小瓶中加入ACN(3mL)，接着加入5-(二甲基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-萘-1-磺酰胺(335.46mg，1mmol)。搅拌同时经由惰性注射器加入二乙基(3-溴丙基)膦酸酯(diethyl(3-bromopropyl)phosphonate)(约0.4mL，2mmol)，并将管瓶加盖。在110℃下将该溶液搅拌48小时，溶液变为浅黄色油状物。将溶液冷却至室温，用Et2O(3×10mL)洗涤以从粗产品中去除可溶性杂质。所述产物进一步使用旋转蒸发仪干燥，得到橙色胶质(gummy)油，产率70％(416.5mg)。Mp＝34-36℃；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)：8.52(ddd，1J＝1.5Hz，2J＝1.5Hz，3J＝8.5Hz，1H，H9)，8.31(ddd，lJ＝1.0Hz，2J＝1.0Hz，3J＝8.5Hz，1H，H6)，8.23(dd，lJ＝1.5Hz，2J＝7.0Hz，1H，H11)，7.50-7.58(m，2H，H(5，10))，7.18(dd，1J＝1.0，2J＝7.5，1H，H4)，4.12-4.03(m，4H，H(22，23))，3.68-3.57(m，4H，H(16，19))，3.18(s，6H，H(17，18))，3.10-3.03(m，2H，H14)，2.87(s，6H，H(1，2))，2.02(brs，4H，H(15，20))，1.89-1.80(m，2H，H21)，1.29(t，J＝7.06Hz，6H，H(24，25))；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：151.79(C3)，134.62(C12)，129.79-128.60(m，重叠，C5，C7，C9，C10，C11)，123.28(C6)，119.28(C8)，115.30(C4)，62.23-62.16(重叠，C16，C19，C22，C23)，51.31(C17，C18)，45.43(C1，C2)，39.73(C14)，24.75-22.83(C15，C20，C21)，16.45(2J＝5.99，C24，C25)ppm；HRMS-DART(m/z)：[M+]为C24H41N3O5P1S1计算，514.250；找到，514.251；
实施例23-3-(5-(二甲基氨基)萘-1-亚磺酰氨基)-N,N-二甲基-N-(3-膦酰丙基)丙烷-1-溴化铵(32)：
在火焰干燥并抽真空的20mL螺旋盖小瓶中将N-(3-(二乙氧基磷酰基)丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵(0.35g，0.58mmol)溶于无水DCM(5mL)。通过注射器穿过橡胶隔片向透明的搅拌的溶液中加入TMSBr(0.23mL，1.76mmol，3.0当量)，将反应物在室温下搅拌过夜。反应完成后跟随着31P，用EtOH(10mL)淬灭，并搅拌1小时，然后加入H2O(1mL)。用连接到高真空舒伦克线(Schlenk line)的旋转蒸发仪除去挥发物，粗产物用Et2O(2×10mL)研磨除去棕色杂质。用NH4 +OH-：H2O(1∶10，10mL)进一步纯化提取并用Et2O(1×5mL)洗涤。将所述水性荧光层从ACN(1×50mL)蒸发，得到纯产物。收率(0.25g，79％)。淡黄色固体。Mp＝165-168℃；1H NMR(400MHz，MeOD，δ)：8.52(ddd，1J＝1.5Hz，2J＝1.5Hz，3J＝8.5Hz，1H，H9)，8.31(ddd，lJ＝1.0Hz，2J＝1.0Hz，3J＝8.5Hz，1H，H6)，8.23(dd，lJ＝l5Hz，2J＝7.0Hz，1H，H11)，7.50-7.58(m，2H，H(5，10))，7.18(dd，lJ＝1.0，2J＝7.5，1H，H4)，3.36-3.26(s，m，重叠，6H，H(17，18，19))，3.18-3.14(m，2H，H16)，2.97(t，J＝6.02Hz，2H，H14)，2.89(s，6H，H(1，2))，1.93-1.86(m，4H，H(15，20))，1.57-1.49(m，2H，H21)，ppm；13C NMR(100MHz，MeOD，δ)：133.80(C3)，129.76-128.40(m，重叠，C5，C7，C9，C10，C1L，C12)，124.54(C6)，119.81(C8)，116.59(C4)，64.13(C19)，61.33(C16)，45.08(C17，C18)，34.04(C1，C2)，24.77(C14)，21.96(C21)，16.85(2J＝3.24，C15)ppm；31P NMR(121.45MHz，MeOD，δ)：26.92ppm；HRMS-DART(m/z)：[M+]+为C23H51NO3P计算，420.3601；找到，420.3608。
二膦酸丹磺酰膦酸季铵盐(BPDPQ)的合成
实施例24-N-(3-(二异丙氧基磷酰基)丙基)-N-二甲基十八烷基-1-溴化铵(33)：
将二异丙基(3-溴丙基)膦酸酯(0.964g，3.36mmol)和DMOA(1g，3.36mmol，1.0当量)在ACN中回流3小时。然后将该混合物冷却至室温，倾入20mL的Et2O，放入冰箱(-20℃)60分钟以沉淀33，为白色蜡状固体。产率：89％(2.53g)。Mp＝54-55℃；1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)4.68-4.60(m，2H，H10)，3.78-3.67(m，2H，H9)，3.50-3.42(m，2H，H8)，3.39(s，6H，H7)；2.05-1.92(m，2H，H5)，1.83-1.62(m，4H，H4+H6)，1.28(d，2J＝6.20Hz，12H，H3)，1.21(brs，30H，H2)，0.84(t，J＝7.03Hz，3H，H1)ppm；13C NMR(100MHz，CDCl3，δ)：70.65(d，2JC-P＝6.54Hz(C15))，64.09(C14)62.85(d，3JC-P＝6.54Hz，(C13)，51.55(C12)，31.84(C11)，29.66-29.55(C10重叠)，29.40(C9)，29.29(C8)，29.18(C7)，22.41(d，2JC-P＝Hz，(C6))，23.95(d，1J C-P＝Hz，(C5))，22.61(C4)，22.42(C3)，16.70(C2)，14.06(C1)ppm；31P NMR(121.45MHz，CDCl3，δ)：27.08ppm。HRMS-DART(m/z)：[M+]-Br-为C29H63NO3P计算，504.4540；找到，504.4546。
实施例25-施加膦酸酯的抗菌涂层
下面的一般程序可用膦酸酯抗菌涂层处理表面：
1)产生金属氢氧化物层来表面预处理/钝化修改金属表面以在材料表面上提供更多的结合位点，膦酸化合物可通过机械方法如砂磨、清洗或脱脂；或者化学方法如用piranha溶液处理(3∶1的H2SO4/H2O2为约10-30分钟)或通过加热表面激活(约160℃在空气中约1-2小时)。
2)通过在室温至约50℃和约1至约10mM的膦酸酯/膦酸的水或醇溶液中浸涂，或气溶胶喷涂大约1-大约10mM的膦酸酯/膦酸在水或醇溶液，或通过在钝化的表面上气相沉积挥发性膦酸酯/膦酸来涂覆。
3)通过在烘箱中在约100-约140℃，或优选120℃，在约0.1Torr的降低压力下热固化粘合约18小时，来退火以产生强有力的分子-材料表面。
4)通过浸渍/浸入与醇或水以及经常使用的超声处理来洗涤处理的表面以除去未结合的膦酸酯/膦酸材料。
5)重复步骤2、3和4，直到表面用膦酸酯抗菌涂层充分涂覆。
以下是对适用于本发明的给定基体(substrate)预处理和涂覆过程的例子：
铁：研磨/抛光表面(600粒度砂纸)，浸入10％HNO3的溶液中(在室温下4分钟)，随后在乙醇中脱脂。浸涂膦酸酯材料(1mM，15小时，水)(Hanson,E.L.,Schwartz,J.,Nickel,B.,Koch,N.&Danisman,M.F.Bonding Self-Assembled,Compact OrganophosphonateMonolayers to the Native Oxide Surface of Silicon.J.Am.Chem.Soc.125,16074-16080(2003)；Harm等人.,Novel protective coating for steel based on acombination of SAM and conducting polymers Macromolecular Symposia.187,65-72(2002))。基于SAM和导电聚合物的组合的用于钢的新保护层。
钛箔：砂磨，用热甲醇冲洗，并在160℃下在空气中存放，得到羟基化的二氧化钛的表面涂层。气溶胶喷涂(0.75mM，在THF中)，在120℃下退火18小时(浸入干燥的THF中两次，每次5分钟){{5016Gawalt，Ellen S.2001；}}类似地将钛圆盘进行湿磨(220-4000粒度的碳化硅纸(silicon carbide paper)和使用OP-S的胶态二氧化硅悬浮体的OPChem抛光布进一步抛光)，然后超声处理(用去离子水以消除二氧化硅颗粒)。冲洗(丙酮，然后用超纯水)和在烘箱(80℃)中干燥几分钟。(Lecollinet,G.等人，Self-Assembled Monolayers ofBisphosphonates:Influence of Side Chain Steric Hindrance.Langmuir 25,7828-7835(2009))
不锈钢：机械抛光(220、400、800和1200粒度的碳化硅纸，再用1μm金刚石悬浮液)。超声处理(MeOH，15分钟)或(DCM(10分钟)，然后丙酮(10分钟))并浸入(煮沸MeOH以除去痕量的有机物和金属灰尘)，存储(120℃，烘箱)。浸涂(1mM，干燥的四氢呋喃(THF))和减压退火(0.1Torr)(Raman,A.,Dubey,M.,Gouzman,I.&Gawalt,E.S.Formation of Self-Assembled Monolayers of Alkylphosphonic Acid on the Native Oxide Surface ofSS316L.Langmuir 22,6469-6472(2006))。类似地，将氧化的SiO2/Si、TiO2/Ti和不锈钢样品用浸渍法涂(10分钟)，通过用丙酮小心地洗涤，接着进行热退火(24小时，120℃)。通过在丙酮中超声处理10分钟从所有样品中去除弱吸附的分子。浸渍、退火和超声处理步骤进行两次。水溶性涂层浸涂(3小时，在水中)，无漂洗和退火(120℃，20h)并在超纯水中超声处理10分钟。浸渍、干燥和超声处理进行两次。(Lecollinet,G.等人，Self-Assembled Monolayersof Bisphosphonates:Influence of Side Chain Steric Hindrance.Langmuir 25,7828-7835(2009))
硅(100)晶片：在丙酮中超声清洗(15分钟)。氧化(3∶1，30％H2O2∶98％H2SO4，30分钟)，冲洗(超纯水)并立即浸涂(25μΜ的THF溶液直至溶剂在室温下蒸发)。热退火(140℃，48小时)。伴随多次冲洗沉积三次，在THF和甲醇中超声处理，产生单层膜。该膜储存在玻璃容器中充入氮气，直至它们被特征化(characterized)。(Hanson,E.L.,Schwartz,J.,Nickel,B.,Koch,N.&Danisman,M.F.Bonding Self-Assembled,CompactOrganophosphonate Monolayers to the Native Oxide Surface ofSilicon.J.Am.Chem.Soc.125,16074-16080(2003))
非热退火：钛样品浸涂(1mM丙酮溶液，3小时)，倾析溶剂，减压退火(在50℃，15小时)。样品用丙酮超声洗涤，然后空气干燥。(Lecollinet,G.等人，Self-AssembledMonolayers of Bisphosphonates:Influence of Side Chain StericHindrance.Langmuir 25,7828-7835(2009))
实施例26-最低抑制浓度的测定
膦酸酯抗菌剂的溶液(0.01g/mL或1％)溶于水或乙醇，使用测试生物体接种并连续稀释10-1-10-3，表示稀释范围从0.01g/mL到0.00001g/mL，然后用平板计数以确定最小抑制浓度(MIC)值。测试生物体包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌菌株：金黄色葡萄球菌、单增李斯特菌、肠炎沙门氏菌和大肠杆菌。
样品1是化合物3的1％溶液；样品2是化合物3钠盐的1％溶液；样品3是通过N-(3-二异丙氧基磷酰基丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵经HCl脱烷基化制备的化合物3的1％溶液。
与N-(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-氯化铵相比，制备的样品1-3表现出类似的MIC值，但表现出对李斯特菌和沙门氏菌100倍更高的抑制效力，对大肠杆菌10倍更高的抑制效力。所有化合物都抑制革兰氏阳性金黄色葡萄球菌。将化合物2的1％溶液即使在100μg/mL的浓度对金黄色葡萄球菌具有高抑制活性。
N-(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-氯化铵的储液(stocksolution)(1％)工作得非常好，所述储液可用5％的稳定水溶液(稳定化的)制备或由MeOH中的72％浓缩物稀释至1％的水溶液(没有稳定剂)制备。所有具有这些样品的测试细菌菌株在浓度达100μg/mL时被抑制，与文献的MIC值接近一致(84μg/mL)。
实施例27-TiO2上的化合物3涂层组合物
将1英寸×英寸的TiO2的正方形样品用600粒度砂纸砂磨，接着用乙醇(EtOH)冲洗。使用前样品储存在120℃烘箱中。将化合物3的10mM的EtOH溶液气溶胶喷涂到TiO2正方形样品上，空气干燥，并放入120℃烘箱中过夜，以退火该化合物，随后进行EtOH冲洗。重复喷涂、退火和冲洗多两次。
实施例28-在硬表面上触杀
研究长期细菌存活的一种常用方法是使用大液滴接种(large dropletinoculation)方法，因为它提供及时的和可重现的大量测试基体和条件的接种。(Jawad,A.,Heritage,J.,Snelling,A.M.,Gascoyne-Binzi,D.M.,&Hawkey,P.M.(1996).Influenceof relative humidity and suspending menstrua on survival of Acinetobacterspp.on dry surfaces.Journal of Clinical Microbiology,34(12),2881-2887；Makison,C.&Swan,J.(2006).The effect of humidity on the survival of MRSA onhard surfaces.Indoor and Built Environment,75(1),85-91；Rose,L.J.,Donlan,R.,Banerjee,S.N.,&Arduino,M.J.(2003)Survival of Yersinia pestis on environmentalsurfaces.Applied and Environmental Microbiology,69(4),2166-2171；Wendt,C,Dietz,B.,Dietz,E.,&Riiden,H.(1997).Survival of Acinetobacter baumannii on drysurfaces.Journal of Clinical Microbiology,35(6),1394-1397；Yazgi,H.,Uyanik,M.H.,Ertek,M.,Aktas,A.E.,Igan,H.,&Ayyildiz,A.(2009).Survival of certainnosocomial infectious agents on the surfaces of various coveringmaterials.Turkish Journal of Medical Sciences,39(4),619-622)。
试验了以下细菌：假单胞菌CT07(Pseudomonas sp.CT07)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteriditis)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)、单增李斯特菌(Listeria monocytogenes)、节杆菌(Arthrobacter)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、铜绿假单胞菌PA01(Pseudomonas aeruginosa PA01)和大肠杆菌(Escherichiacoli)。通过在室温下伴随搅拌在10％胰酶大豆肉汤(tryptic soy broth)中培养过夜培养物(105-108cfu/ml)。接着用离心机在9000xg离心2分钟从肉汤中洗涤细胞。该步骤移除测试期间的细菌的营养源。
通过浸入膦酸酯抗菌剂的1％乙醇溶液(也可使用水溶液)过夜处理不锈钢样品，在100℃下固化过夜。然后，未处理的对照("C")、化合物2处理("S1")、化合物3处理("S2")和
AM500硅酮季铵盐(N-(3-(三甲氧基)甲硅烷基丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-氯化铵)处理("BSC")的不锈钢试样接种0.1mL的过夜细菌接种体，然后放在通风橱中，使试样干燥2小时。在适当的时间间隔后将试样放入无菌0.9％盐水的10mL试管，剧烈涡旋一分钟以去除粘附细胞。由该溶液制备稀释液系列，并将该系列接种在10％胰酶大豆琼脂平板上作计数。在干燥4小时、6小时和24小时后再次重复。结果示于图1和图2，与对照和市售产品的处理样品相比显示出改善的抗菌活性。
钛金属试样如上述类似地处理并测试对沙门氏菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性。用化合物2处理的试样显示在钛表面干燥3小时后细菌菌落显著减少，化合物2通过使用TMSBr将化合物3脱烷基化或使用HCl将N-(3-(二异丙氧基磷酰基)丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵(化合物33)脱烷基化获得。这些结果示于图3。使用钛和不锈钢金属样品抗节杆菌(Arthrobacter)的类似测试表现出相似的抗菌结果。使用钛、不锈钢和铝金属试样抗铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)类似测试显示出相似的抗菌结果。
实施例29-抗菌表面处理耐久性
按照实施例28的用化合物2处理的钛金属试样进一步进行了表面处理耐久性测试。处理过的试样在盐水中存放从第一抗菌试验开始24小时，取出，干燥，用蒸馏水洗涤，干燥再接种节杆菌，并再次进行测试。所有样品显示出相似的菌落减少(106到0)，指示膦酸酯分子被真正固定化。
钛试样样品进行琼脂测试，其中样品固定到琼脂的陪替氏培养皿中并接种铜绿假单胞菌。虽然对照样品被细菌完全定植，用化合物2处理的样品上或其周围没有可见菌落。
所述权利要求的范围不应受限于实施例中所阐述的优选实施方案，但是应该给出最广义的作为整体的一致的描述。
Claims (15)
1.一种抗菌表面涂层组合物，用于在将所述组合物固化到金属表面上之后，通过与所述金属表面上的结合位点结合而形成稳定持久的金属表面的表面处理，从而在将所述组合物固化到所述表面上的24小时内形成防止微生物在其上生活的被涂覆表面，所述组合物含有式(I)的化合物
其中，
R1和R2独立地是氢、甲基、乙基、异丙基或正丙基；
m是15、16、17、18或19；
n是0、1、2、3、4、5或6；并且
X是氯、溴或碘；
和环保的载体，其中所述载体包括水或水与低级链烷醇的混合物，其中所述低级链烷醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的组，其中组合物的所述式(I)化合物为季铵盐的游离酸形式。
2.如权利要求1所述的涂层组合物，其中R1和R2是甲基，m是17，n是1，X是溴。
3.如权利要求2所述的涂层组合物，其中所述载体包括水或水与低级链烷醇的混合物，其中所述低级链烷醇选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的组。
4.一种涂覆非生命体的表面的抗菌涂层的方法，所述方法包括以下步骤：
i)将表面与权利要求1-3的任何一项的组合物接触；
ii)固化所述表面；并且
iii)洗涤所述涂覆表面。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述表面是金属或二氧化硅。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述清洗步骤使用了水和异丙醇的混合物。
7.一种涂覆了权利要求1-3任何一项的抗菌组合物的非生命体的表面。
8.一种在非生命体的表面上降低至少一种微生物生长的方法，所述方法包括在表面上涂覆并固化在所述表面的如权利要求1-3任意一项的抗菌组合物，其中在所述抗菌组合物固化后24小时内降低所述至少一种微生物在所述表面上的生长。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗菌组合物包括N-(3-膦酰丙基)-N,N-二甲基十八烷基-1-溴化铵。
10.如权利要求8所述的方法，其中，所述表面选自氧化铝、铜、铁、钢、不锈钢、钛、锆和二氧化硅的组。
11.如权利要求8所述的方法，其中至少一种微生物选自假单胞菌CT07，肠炎沙门氏菌，肺炎克雷伯菌，单增李斯特菌，节杆菌，金黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌PA01和大肠杆菌的组。
12.一种减少由至少一种微生物在非生命体的表面上形成生物膜的方法，所述至少一种微生物选自革兰氏阴性菌，革兰氏阳性菌及其组合的组，所述方法包括用式(I)的化合物处理所述表面并固化所述化合物在所述表面，其中在将所述组合物固化到所述表面上的24小时内，减少了在所述表面上的所述生物膜的形成。
13.根据权利要求12所述的方法，其中生物膜形成由至少一种成膜细菌引起，所述至少一种成膜细菌选自革兰氏阴性，革兰氏阳性及其组合的组。
14.一种减少非生命体的表面上生物膜形成的方法，包括用式(I)的化合物处理表面。
15.一种减少非生命体的表面上至少一种成膜微生物生长的方法，所述至少一种成膜微生物选自革兰氏阴性菌，革兰氏阳性菌及其组合的组的至少一种细菌，所述方法包括用式(I)的化合物处理所述表面并固化所述化合物在所述表面，其中在将所述组合物固化到所述表面上的24小时内，减少了在所述表面上的生物膜的形成。
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