BR112016018532B1 - Composição de revestimento de superfície antimicrobiana, processo para o revestimento de uma superfície, superfície revestida e método de redução do crescimento de microrganismos - Google Patents
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Abstract
composição de revestimento de superfície antimicrobiana, processo para o revestimento de uma superfície, superfície revestida, uso de um composto e métodos de redução da formação de biofilme e de redução do crescimento de microrganismo. a presente invenção refere-se a composições antimicrobianas que contêm compostos de amônio quaternário mono-, bis-, tris- ou tetra-fosfonato e superfícies revestidas com tais composições que demonstram atividade antimicrobiana contra uma variedade de bactérias gram-positivas e gram-negativas incluindo, mas não limitada a, staphylococcus, pseudomonas, klebsiella, salmonella , listeria, arthrobacter e escherichia.
Description
[001] Infecções bacterianas em ambientes hospitalares estão distribuídas de duas formas diferentes: a contaminação externa ou contaminação in vivo de implantes. Os pacientes podem desenvolver infecções externas através do contato com superfícies como maçanetas, canetas, telefones, uniformes dos profissionais da saúde ("HCWU"), estetoscópios, ou embalagem estéril que foram colonizados por microrganismos. As infecções hospitalares ("HAI") de contato com microrganismos patogênicos afetam cerca de 2 milhões de pessoas e resultam em mais de 100.000 mortes nos EUA a cada ano. Tais infecções requerem 10 a 20 dias de hospitalização adicional do paciente, custando aos sistemas de saúde dos Estados Unidos já desgastados aproximadamente US$ 25.000 a 30.000 por infecção, totalizando bilhões de dólares por ano.
[002] A segunda rota para as bactérias para infectar pacientes é através de equipamentos de apoio invasivos de hospital, tais como linhas intravasculares e dispositivos médicos implantados, como próteses artificiais, implantes cardiovasculares e cateteres urinários. As infecções associadas implante ("IAI") ocorrem em mais de um milhão de pacientes e custam cerca de US$ 3 bilhões nos EUA por ano. Por exemplo, aproximadamente 10-50% dos pacientes com cateteres implantados correm o risco de desenvolvimento de infecções do trato urinário ("IU"), resultando em custos adicionais de saúde. O aumento da frequência e gravidade dos HAFs e IAFs pode ser atribuído à diminuição da eficácia do antibiótico contra cepas resistentes aos fármacos de patógenos encontrados em biofilmes na superfície.
[003] A formação de biofilme envolve três fases, começando com a adesão reversível inicial de bactérias em uma superfície por meio de polissacarídeos e proteínas de adesão sobre a membrana bacteriana (fase I). Sob condições adequadas, as bactérias subsequentemente firmemente se fixam a uma superfície (fase II), seguido pela secreção de uma matriz protetora polimérica (biofilme, de fase II I) em que as bactérias tipicamente mostram um aumento acentuado na resistência aos antibióticos, em comparação com nenhuma bactéria aderente. Como resultado, uma vez que ocorre a infecção, torna-se difícil de tratar. Deste modo, as estratégias para prevenir contaminação bacteriana ou destruir os microrganismos adsorvidos que levam à formação de biofilme são ativamente procuradas.
[004] Listeria tem sido observada para aumentar a produção de biofilme quando as condições se tornam mais instáveis ou não ideais para o crescimento ativo (Nilsson, R., Ross, T. and Bowman, J. (2011) Variability in biofilm production by Listeria monocytogenes correlated to strain origin and growth conditions. International Journal of Food Microbiology 150. Páginas 14-24). Parece que a Listeria usa a produção de biofilmes como uma forma de defesa, e a força da sua sobrevivência parece ligada à maturidade do biofilme como faz a sua resistência a antimicrobianos.
[005] Biofilmes permitem a célula essencial a interações celulares, bem como fornecendo proteção às condições prejudiciais. Os biofilmes de Listeria são estruturalmente simples e uma comunidade madura pode ser formada depois de 24 horas, que é o período de incubação dos grandes ensaios de gotículas.
[006] Em geral, as células de Listeria que crescem ativamente são suscetíveis aos compostos de amônio quaternário (QAC), mesmo com tempos de exposição relativamente curtos sobre mais ampla temperatura e faixas de pH. Em contraste, parece que biofilmes maduros são mais resistentes contra os QACs, o que sugere que um componente do biofilme maduro, potencialmente, uma substância polimérica extracelular (EPS), poderia proporcionar uma proteção contra os QACs. Este comportamento poderia ser único para as cepas de Listeria, mas existem provavelmente outros microrganismos que possuem mecanismos semelhantes para sobreviver a exposição a antimicrobianos.
[007] Além da maturidade do biofilme, verifica-se que outros fatores tais como pH alto e superfícies de fixação suave podem ter impacto sobre a eficácia antimicrobiana de QACs contra a Listeria (Yang, H., Kendall, P., Medeiros and L., Sofos, J. (2009) Efficacy of sanitizing agents against Listeria monocytogenes biofilms on high-density polyethylene cutting board surfaces. Journal of Food Protection, Vol. 72, No. 5, Pages 990-998). Por fim, a possibilidade de doses não letais de desinfetantes sendo expostos para a comunidade ao longo do tempo resulta na resistência por técnica da comunidade microbiana (Feliciano, L., Li, J., Lee, J., Pascall, M. (2012) Efficacies of sodium hypochlorite and quaternary ammonium sanitizers for reduction of norovirus and selected bacteria during ware-washing operations. PLOS ONE, Vol 7, Issue 12. E50273). As cepas de Listeria isoladas poderiam ser de um estoque que construiu essas resistências.
[008] A fim de evitar a formação de biofilme, as estratégias têm sido utilizadas no passado para tornar as superfícies hostis às bactérias. Por exemplo, pequenas monocamadas molécula ou filmes finos de polímeros ou "enxertados" ou "produzidos a partir de" uma superfície têm sido amplamente utilizados para preparar superfícies e roupas antimicrobianas. Estas monocamadas ou revestimentos poliméricos do estado da técnica incluem, por exemplo, os revestimentos de não incrustação biológica que são estratégias passivas que dependem da prevenção da adesão bacteriana com filmes finos hidrofóbicos ou zwitteriônicos, mas não matam as bactérias que se aproximavam. Uma segunda classe de filmes finos antibacterianos mata os micróbios em contato, tanto pela liberação de um agente biocida ou imobilização de um agente biocida. Uma terceira classe de filmes finos antibacterianos utiliza uma estratégia de combinação de incluir uma não incrustação biológica e componente biocida no revestimento.
[009] Os primeiros compostos de fosfonato de amônio quaternário (quats de fosfonatos) foram descritos no início de 1950 pela Patente Norte-Americana 2.774.786 e a Patente Holandesa NL 79189 para utilização como detergentes sintéticos. Nas sínteses das patentes, o produto final só poderia ser isolado como um sal de sódio da fosfobetaína após hidrólise do éster de fosfonato com HCI, seguido por tratamento com NaHCO3. Em uma síntese semelhante de Germanaud et al., (Bulletín de Ia Societe Chimique de France, 1988, 4, 699-704) publicou o isolamento dos quats de fosfonato como betaínas por purificação sobre uma resina de troca aniônica. Os produtos descritos nas patentes não foram caracterizados espectralmente e foram usados tais quais, enquanto a purificação de Germanaud era dispendiosa e o produto não foi isolado na forma de um ácido fosfônico.
[010] As monocamadas de fosfonato para o tratamento antimicrobiano de superfícies tem sido demonstradas sendo vantajosas sobre monocamadas automontadas (SAMs) de tióis e silanos em termos de durabilidade, estabilidade a longo prazo e de cobertura da superfície, especialmente em aço inoxidável e titânio. SAMs à base de tiol carecem de especificidade de substrato (reservada principalmente para superfícies de ouro) e estabilidade a longo prazo necessária para aplicações biomédicas, (ou seja, implantes). Ao longo do tempo, SAMs à base de tiol se tornam oxidadas para sulfonatos, que carecem de afinidade para o ouro e tornam-se deslocadas a partir da superfície.
[011] Em comparação com SAMs à base de silano em superfícies de óxido de metal, SAMs à base de fosfonato são vantajosas porque elas resistem a hidrólise sob condições fisiológicas e a cobertura de superfície mais elevada pode ser obtida sem o pré-tratamento da superfície ácida dura (para aumentar o teor de OH). Siloxanos também são conhecidas por serem instáveis e são facilmente hidrolisados sob condições fisiológicas.
[012] Ambas as estratégias ativas e passivas para prevenir a formação de biofilme foram descritas com ambas as monocamadas de mono- e bis- fosfonato. Exemplos de superfícies ativas incluem monocamadas de destruição por contato empregando sais de amônio quaternário imobilizado e o antibiótico daptomicina. Estratégias passivas foram descritas utilizando bisfosfonatos perfluorados hidrofóbicos em aço inoxidável, silício, e as superfícies oxidantes de titânio para aplicações anticorrosivas.
[013] A Patente Norte-Americana N° 4.101.654 ensina compostos heterocíclicos de nitrogênio pendentes de fosfonato que são quaternizados por haletos de alquila e a sua utilização como compostos inibidores de corrosão.
[014] A Patente Norte-Americana N° 4.420.399 ensina compostos de amônio de fosfonato quaternário que possuem um grupo metileno que liga os átomos de fósforo e nitrogênio e à sua utilização como compostos inibidores de corrosão.
[015] A Patente Norte-Americana N° 4.962.073 ensina superfícies porosas tratadas com ésteres de ácido fosfórico.
[016] A Patente Norte-Americana N° 5.770.586 ensina compostos de amônio quaternário de ácido fosfórico/fosfonato para utilização como ingredientes de cuidados dentais e para o tratamento da densidade óssea.
[017] A Patente Norte-Americana N° 5.888.405 ensina métodos de inibição da adesão de bactérias a superfícies submersas utilizando compostos de ácido amino-fosfônico.
[018] Publicação do Pedido de Patente Norte-Americana No. 2002/0023573 ensina compostos de fosfonato, fosfato e fosfinato ligados a superfícies de óxido de minerais através dos átomos de oxigênio das porções de fósforo.
[019] Publicação do Pedido de Patente Norte-Americana No. 2002/0128150 ensina fosfonato, fosfato e compostos de enxofre de fosfinato ligados a superfícies de óxido mineral através dos átomos de oxigênio das porções de fósforo.
[020] Pedido de Patente PCT WO 2007/080291 ensina bisfosfonato-aminas e compostos de amônio quaternário, a sua preparação e a ligação a superfícies metálicas e de óxido de metal e o teste para a atividade antibacteriana.
[021] Pedido de Patente PCT WO 2008/017721 ensina bisfosfonato-aminas e compostos de amônio quaternário, a sua preparação e ligação a superfícies metálicas e de silício e testes de proliferação celular.
[022] Publicação do Pedido de Patente Norte-Americana No. 2008/0220037 ensina compostos ácidos bisfosfônico com oxigênio pendente, enxofre ou, pelo menos, dois grupos funcionais de amônio quaternário, a sua preparação e o tratamento de superfícies metálicas e minerais e o teste da formação de biofilme ou antibacteriano.
[023] Guerro G et al., Pathologie Biologie, 2009, 57, 36-43 ensina superfícies modificadas com materiais, tais como compostos de amônio quaternário de fosfonato e revestimentos de prata fosfonato, e suas propriedades de adesão e inibição bacteriana.
[024] Queffelec C et al., Chemical Reviews, 2012, 112(7), 3777-3807 ensina ácidos fosfônicos e seus ésteres, a sua síntese e modificação de superfícies usando ácidos fosfônicos e seus ésteres funcionalizados. Os grupos funcionais incluem heterociclos, grupos amino e moléculas orgânicas maiores.
[025] Assim, tem havido uma necessidade há muito sentida de um tratamento antimicrobiano de superfície de metal ou mineral durável e ambientalmente segura e um processo para fabricar a mesma, que seja mais eficaz contra uma variedade de micróbios do que os tratamentos antimicrobianos de superfície existentes.
[026] De acordo com um aspecto da invenção é proporcionado um composto de mono- fosfonato de amônio quaternário de fórmula (I) e um processo para a preparação de um composto de fórmula (I):
em que Ri e R2 são grupos alquil independentemente inferiores, cadeias de hidrocarbonetos preferivelmente saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, mais preferencialmente selecionados a partir de grupos metil, etil, isopropil ou n-propil, mais preferencialmente grupos metil, m é 15, 16 , 17, 18 ou 19, mais preferencialmente 17, n é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, mais preferivelmente 1, e X é cloro, bromo ou iodo, mais preferivelmente bromo, compreendendo as etapas de(a) reagir um composto de fórmula (II)
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil ou isopropil, com um haleto de alquila de fórmula (III)
em que X e n são como acima e Y é um halogênio selecionado a partir de cloro ou bromo, mais preferivelmente bromo para dar um composto de fórmula (IV)
(b) reagir o composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (V)
em que Ri e R2 são cada um independentemente um grupo alquil inferior, cadeias de hidrocarboneto preferivelmente saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, mais preferencialmente selecionados a partir de grupos metil, etil, isopropil ou n-propil, mais preferencialmente grupos metil, e m é de 15, 16, 17, 18 ou 19, mais preferencialmente 17, para se obter um composto de fórmula (VI)
e (c) a reação de um composto de fórmula (VI) com S,R3R4R5Z em que R3, R4 e R5 são independentemente metil ou etil e Z é cloro, bromo, iodo ou triflato, ou um ácido mineral selecionado a partir de HCI, HBr ou HI, para se obter um composto de fórmula (I). Em uma modalidade preferida, o processo pode realizar-se puro ou em um solvente de reação polar, prótico, preferencialmente um alcanol inferior selecionado a partir de metanol, etanol e isopropanol. O processo pode ser realizado à temperatura de refluxo do solvente de reação. O processo é considerado completo quando o composto de fórmula (VI) já não é observável através de cromatografia em camada fina. Opcionalmente, o composto de fórmula (I) pode ser purificado, de preferência por meio de cromatografia ou recrista I ização.
[027] De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um composto de bis- fosfonato de amônio quaternário de fórmula (VII) e um processo para a preparação de um composto de fórmula (VII)
em que R' é independentemente hidrogênio, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, e Z é cloro, bromo, hidroxi ou iodo, preferencialmente bromo, Ri e R2 são cada um, independentemente, um grupo alquil inferior, cadeias de hidrocarboneto preferivelmente saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, mais preferencialmente metil, m é 15, 16, 17, 18 ou 19, em que n é O, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 e o é 1, 2 ou 3, compreendendo as etapas de: (a) reagir, de um modo preferido, pelo menos, dois equivalentes do composto de fórmula (IX)
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, por equivalente de um composto de fórmula (X)
para dar um composto de fórmula (XI)
o qual é então reagido com um composto de fórmula (V)
em que R, R1, R2 , m, n e Z são como definidos acima, para dar um composto de fórmula (VII).
[028] De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um composto de bis- fosfonato de amônio quaternário de fórmula (VII) e um processo para a preparação de um composto de fórmula (VII) em que R' é independentemente hidrogênio, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil ou hidrogênio e, ainda mais preferencialmente hidrogênio, Ri e R2 são cada um independentemente um grupo alquil inferior, cadeias de hidrocarbonetos preferivelmente saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, mais preferivelmente grupos metil, m é 15, 16, 17, 18 ou 19, e Z é cloro, bromo ou hidroxila, de preferência bromo, compreendendo as etapas de:(a) reagir um composto de fórmula (XI)
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, n é O, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6, o é 1, 2 ou 3 e Z é selecionado a partir de cloro, bromo, hidroxila ou iodo, de preferência bromo, com cloreto de p-toluenossulfonila, cloreto de trimetil amônio, trimetilamina, em um solvente polar, aprótico, preferencialmente acetonitrila, dinnetilfornnannida ou diclorometano, mais preferivelmente diclorometano, (b) adicionar um composto RiR2NH onde Ri e R2 são cada um independentemente um grupo alquil inferior, cadeias de hidrocarboneto preferivelmente saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, mais preferivelmente metil, em um solvente polar, prótico selecionado a partir de metanol, etanol ou isopropanol, opcionalmente na presença de água, para dar um
e (c) reagir o composto de fórmula (XII) com um composto de fórmula (XIII)
em que m é 15, 16, 17, 18 ou 19, e Z é cloro, bromo, hidroxila ou iodo, de preferência bromo, para dar um composto de fórmula (VII).
[029] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um bis-fosfonato de amônio quaternário de fórmula (XIV) e um processo para a preparação de um composto de fórmula (XIV)
onde R' é independentemente hidrogênio, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil ou hidrogênio e, ainda mais preferencialmente hidrogênio, Ri e R2 são cada um independentemente um grupo alquil inferior, cadeias de hidrocarboneto preferivelmente saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, mais preferivelmente grupos metil, m é 15, 16, 17, 18 ou 19, n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e Z é selecionado entre cloro, bromo ou iodo, de preferência bromo, compreendendo as etapas de (a) reagir um composto de fórmula (XV) em que R é definido como anteriormente
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, com um composto de fórmula (XVI)
para dar um composto de fórmula (XVII)
o qual é tratado com ácido p-toluenossulfônico, cloreto de metanossulfonila, trietilamina, e R1R2H em que Ri e R2 são definidos como acima, e um composto de fórmula (XIII)
onde Z é cloro, bromo ou iodo, de um modo preferido bromo para dar um composto de fórmula (XIV), ou (c) reagir um composto de fórmula (XVIII)
em que n é como definido acima com pelo menos um equivalente de O=Ph(OR)2, onde R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, na presença de um carbonato de metal alcalino, preferencialmente carbonato de potássio, cloreto de metanossulfonila e uma base de amina orgânica, e ainda reagido com hidreto de sódio e pelo menos um segundo equivalente de 0=Ph(OR)2 para dar um composto de fórmula (XIX)
em que R é como acima definido e (d) reagir o composto de fórmula (XIX) com hidrazina, e um aldeído selecionado a partir de formaldeído ou acetaldeído na presença de zinco metálico, e um composto de fórmula (XIII)
onde Z é cloro, bromo ou iodo, de preferência bromo, e m é 15, 16, 17, 18 ou 19, para dar um composto de fórmula (XIV).
[030] De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um composto bis-fosfonato de fórmula (XVII) e um processo para a preparação de um composto de fórmula (XVII)
onde R é independentemente hidrogênio, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, e n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, compreendendo as etapas de reagir um composto de fórmula (XX)
em que R é como definido acima, com um composto de fórmula (XXI)
para dar um composto de fórmula (XVII).
[031] De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um composto bis-fosfonato de fórmula (XXII) e um processo para a preparação de um composto de fórmula (XXII)
em que R é metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, Ri e R2 são cada um cadeias de hidrocarbonetos, independentemente, um grupo alquil inferior saturado de um modo preferido sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, mais de preferência grupos metil e n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, compreendendo a reação de um composto de fórmula (XXIII)
com 0=P(OR)2C1, onde n e R são como definidos acima, na presença de diisopropilamida de lítio em um solvente polar, aprótico para dar um composto de fórmula (XXII) que opcionalmente pode ser reagido com um haleto de alquila de fórmula (XIII) para dar um composto de bis-fosfonato de amônio quaternário de fórmula (XIV) em que R, Ri, R2 e m são como definidos acima.
[032] De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um composto bis- fosfonato de fórmula (XXIV) e um processo para a preparação de um composto de fórmula (XXIV) onde R é hidrogênio, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, e n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,
compreendendo a reação de um composto de fórmula (XXV)
com 0=P(OR)2C1 onde R e n são como definidos acima, na presença de diisopropilamida de lítio em u solvente polar, aprótico, para dar um composto de fórmula (XXIV).
[033] De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um composto de bis- fosfonato de amônio quaternário de fórmula (XXVI) e um processo para a preparação de um composto de fórmula (XXVI)
onde R' é independentemente hidrogênio, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil ou hidrogênio e, ainda mais preferencialmente hidrogênio, Ri e R2 são cada um independentemente um grupo alquil inferior, cadeias de hidrocarboneto preferivelmente saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, mais preferivelmente grupos metil, m é 15, 16, 17, 18 ou 19 e z é selecionado a partir de cloro, bromo ou iodo, de preferência bromo, compreendendo as etapas de (a) reação de cloreto de oxalila com 
em diclorometano arrefecido na presença de um composto de fórmula (II) para dar um composto de fórmula (XXVII)
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, e Ri e R2 são tal como definidos acima, e (b) reagir o composto de fórmula (XXVII) com um composto de fórmula (XIII)
para dar um composto de fórmula (XXVI) em que R', Ri, R2 , m e Z são como definidos acima.
[034] De acordo com ainda outro aspecto da invenção é proporcionado um composto de mono-fosfonato de amônio quaternário de fórmula (XXVIII) e um processo para a preparação de um composto de fórmula (XXVIII)
onde R' é independentemente hidrogênio, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil ou hidrogênio e, ainda mais preferencialmente hidrogênio, Ri e R2 são cada um independentemente um grupo alquil inferior, cadeias de hidrocarboneto preferivelmente saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, mais preferivelmente grupos metil, n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, p representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e Z é selecionado a partir de cloro, bromo ou iodo, de preferência bromo, compreendendo as etapas de (a) reagir um composto de (XXIX)
com um composto de fórmula (XXX) 
em que Ri, R2 e p são como definidos acima, em um solvente polar, aprótico, na presença de uma base amina orgânica para dar um composto de fórmula (XXXI)
e (b) reagir um composto de fórmula (XXXI) com um composto de fórmula (XXXII)
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, e n e Z são como definidos acima, em um solvente polar, aprótico, para dar um composto de fórmula (XXVIII).
[035] Em modalidades preferidas, para reações químicas envolvendo reagentes que são sensíveis aos prótons, os processos podem ocorrer ou em solventes de reação polares, apróticos, por exemplo, mas não se limitando a diclorometano, acetonitrila e imetilformamida. Para as reações químicas envolvendo reagentes que não são sensíveis aos prótons, os processos podem ocorrer em um alcanol inferior de preferência metanol, etanol e isopropanol. Os processos podem ser realizados a temperaturas desde cerca de - 80°C até cerca de 150°C. O processo é considerado completo quando o material de partida não é mais observável através de cromatografia em camada fina. Os produtos finais podem ser, opcionalmente, purificados, de preferência por meio de cromatografia ou recrista I ização.
[036] De acordo com ainda outro aspecto da invenção, é proporcionado compostos de fosfonato tri- e tetra-substituídos multidentados de amônio quaternário de fórmula (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI) e (XXXVII) e processos para a preparação dos compostos de fórmula (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI) e (XXXVII)
em que R' é independentemente hidrogênio, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil ou hidrogênio e, ainda mais preferivelmente hidrogênio, m é 15, 16, 17, 18 ou 19, e Z é selecionado a partir de cloro, bromo ou iodo, de preferência bromo, compreendendo as etapas de:a) alquilação de um composto de metilenobisfosfonato de tetralquila (TAMBP), mono- desproteção de TAMBP seguido por mono alquilação para levar a alfa (C-H) bisfosfonatos, e realizar uma segunda desprotonação/alquilação com clorofosfato de dialquila para fornecer trisfosfonatos;b) adição de Michael de vinilfosfito de dialquila para fornecer beta aminobifosfonatos e ainda desprotonação e fosforilação com clorofosfato de dialquila para fornecer tetrafosfonatos; ouc) Adição de Abrzov mediada por ácido de Lewis p de trialquilfosfito três vezes a três bromoacteilTRISBOC reativo e a adição de radical de fosfito de dialquila a grupos vinil terminais na estrutura de TRIS BOC para dar trisfosfonatos.
[037] De acordo com ainda outro aspecto da invenção, proporciona-se uma composição antimicrobiana que compreende qualquer um de um composto de fórmulas (I), (VI), (VII), (XIV), (XXVI), (XXVIII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI) e (XXXVII) e um processo para o tratamento de uma superfície com um revestimento antimicrobiano que compreende as etapas de contatar a superfície com uma composição compreendendo qualquer um de um composto de fórmulas (I), (VI), (VII), (XIV), (XXVI), (XXVIII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI) e (XXXVII).
[038] De acordo com ainda outro aspecto da invenção, proporciona-se uma composição de revestimento antimicrobiana de fosfonato para o tratamento de superfícies para dar um tratamento de superfície de revestimento antimicrobiana de fosfonato estável e durável, a referida composição compreendendo qualquer um de um composto de fórmulas (I), (VI), (VII), (XIV), (XXVI), (XXVIII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI) ou (XXXVII) em um veículo adequado. Em uma modalidade, o referido veículo apropriado é um veículo não prejudicial ao ambiente compreendendo um alcanol inferior selecionado a partir de o grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol e i-propanol, água ou uma mistura dos mesmos, dependendo da solubilidade do composto de fosfonato no veículo. O revestimento antimicrobiano de fosfonato pode ser aplicado sobre uma dada superfície de preferência por revestimento por imersão, pintura ou com uma pulverização por aerossol com uma solução de cerca de 1 a de cerca de 20 mM do composto de fosfonato para um período de tempo, de modo a revestir completamente a superfície. Em uma modalidade, o processo de revestimento pode ser repetido para aplicar camadas adicionais do revestimento antimicrobiano fosfonato. De preferência, os revestimentos antimicrobianos estáveis e duráveis de fosfonato podem ser revestidos sobre diversas superfícies de materiais tais como, mas não limitados a, óxidos de metais ou ligas de metais de alumínio, cobre, ferro, aço, titânio, zircônio e silício (sílica). Ainda mais preferencialmente, a força e a estabilidade dos revestimentos antimicrobianos de fosfonato podem ainda ser melhoradas submetendo a superfície não revestida a uma etapa de pré-tratamento de oxidação conhecida como passivação (Min, SL, Smiley, KJ & Gawalt, E.S. J. Am. Chem. Soc. 193-204 (2011)). Sem estar ligado a qualquer teoria, a passivação cria uma camada de hidróxido de metal que proporciona sítios de ligação adicionais para os compostos de fosfonato do revestimento antimicrobiano de fosfonato se ligarem. Passivação pode ser acompanhada por processos conhecidos na técnica, tais como tratamento térmico (submetendo a superfície não revestida até temperaturas de cerca de 100-140°C durante cerca de 18 horas) ou recozimento por pressão reduzida (submetendo a superfície não revestida a pressões de cerca de 0,05 a cerca de 0,3 Torr, mais preferencialmente de 0,1 Torr) (Raman, A., Dubey, M., Gouzman, I. & Gawalt, E. S. Formation of Self-Assembled Monolayers of Alkylphosphonic Acid on the Native Oxide Surface of SS316L. Langmuír 22, 6469-6472 (2006); Lecollinet, G. et al. Self-Assembled Monolayers of Bisphosphonates: Influence of Side Chain Steric Hindrance. Langmuir 25, 7828-7835 (2009)).
[039] De acordo com ainda outro aspecto da invenção, é proporcionado um revestimento de superfície antimicrobiano que compreende um fosfonato de composto de fórmulas (I), (VI), (VII), (XIV), (XXVI), (XXVIII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI) ou (XXXVII), o referido revestimento apresentando atividade contra pelo menos um microrganismo. Mais preferivelmente, o composto de fórmula (I) é o brometo de N-(3-fosfonopropil)-N,N- dimetiloctadecan-1-amônio e os compostos de fórmula (VI) são brometo de N-(3- dietoxifosforilpropil)-N,N-dimetiloctadecan-1-amônio e brometo de N-(3- (diisopropoxifosforippropil)-N,N-dimetiloctadecan-1-amônio. Em uma modalidade, a superfície pode ser um metal ou um mineral, de preferência um metal, de preferência, um óxido de metal ou liga metálica. Mais de preferência, a superfície é selecionada a partir do grupo constituído por alumínio, cobre, ferro, aço, titânio, zircônio e sílica. Mais preferencialmente, a superfície é selecionada a partir de alumínio, aço inoxidável ou de titânio. De um modo preferido o, pelo menos um micróbio pode ser bactéria. De preferência, as bactérias podem ser bactérias gram-positivas ou bactérias gram-negativas. Mais preferencialmente a bactéria é selecionada a partir do grupo consistindo de Staphylococcus, Pseudomonas, Klebsiella, Salmonella, Listería, Arthrobacter e Escherichía. Mais preferencialmente as bactérias são selecionadas do grupo que consiste em Pseudomonas sp. CT07, Salmonella enteriditis, Klebsiella pneumonia, Listeria monocytogenes, Arthrobacter, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa PA01 e Escherichia coll De preferência, a atividade antimicrobiana do revestimento antimicrobiano de fosfonato pode ser observada em menos do que cerca de 24 horas, mais preferivelmente em menos do que cerca de 6 horas e mais preferencialmente em menos do que cerca de 4 horas após o contato com as bactérias. O revestimento antimicrobiano de superfície que compreende um fosfonato de fórmula (I), (VI), (VII), (XIV), (XXVI), (XXVIII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI) ou (XXXVII) tem demonstrado melhoria da atividade antimicrobiana em comparação com tratamentos de superfície antimicrobianos existentes da técnica.
[040] De acordo com ainda outro aspecto da invenção, proporciona-se uma superfície revestida com um revestimento de superfície antimicrobiano tal como aqui definido.
[041] Mais e outros aspectos serão apreciados pelo leitor especialista na técnica.
- A Figura 1 mostra um gráfico da alteração nas unidades formadoras de colônias (ufc) sobre o tempo, por exposição dos cupons de aço inoxidável ao controle não tratado ("C"), tratado com composto antimicrobiano 2 ("Si"), tratado com composto antimicrobiano 3 ("S2") e tratado com sal de amônio quaternário de silicone Bio-Protect® AM500 ("BSC") para Pseudomonas sp. CT07, Salmonella enteriditis, Klebsiella pneumonia e Listeria monocytogenes-,- A Figura 2 mostra um gráfico da alteração nas unidades formadoras de colônias (ufc) sobre o tempo, por exposição dos cupons de aço inoxidável ao controle não tratado ("C"), tratado com composto antimicrobiano 2 ("Si"), tratado com composto antimicrobiano 3 ("52") e tratado com sal de amônio quaternário de silicone Bio-Protect® AM500 ("BSC") para Pseudomonas PA01, Arthrobacter, Staphylococcus aureus and Escherichia coll;- A Figura 3 mostra um gráfico da alteração nas unidades formadoras de colônias após exposição ao longo do tempo de controle não tratado ("Ctr") e superfícies de titânio tratadas com composto antimicrobiano 3 para Salmonella e 5. aureus-, e- A Figura 4 mostra uma única estrutura de raios-X de cristal do composto 3.
[042] A presente invenção é dirigida a compostos mono e multidentados de fosfonato de amônio quartenário, métodos para a fabricação dos compostos, composições compreendendo os referidos compostos e métodos para o tratamento de superfícies e/ou artigos com os compostos para proporcionar um artigo durável, tratado-antimicrobiano.
[043] O termo mono-fosfonato de amônio quaternário se refere a compostos de amônio quaternários que foram substituídos com um único grupo fosfonato 0=P(OR)2, onde R é selecionado a partir de metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil ou hidrogênio, de preferência etil, isopropil ou hidrogênio e, ainda mais de preferência hidrogênio, e o grupo fosfonato pode ser ligado ao centro de nitrogênio de amônio quaternário por uma, duas, três ou quatro cadeias de átomos de carbono, de preferência, uma cadeia saturada, mais preferivelmente uma cadeia de três carbonos. O termo fosfonato multidentado de amônio quaternário se refere ao composto de amônio quaternário que foi substituído com dois ou mais grupos fosfonato 0=P(OR)2, onde R é como acima.
[044] O termo polar, solvente aprótico significa um solvente que tem um momento dipolar, mas não tem um hidrogênio ácido. Os exemplos não limitativos incluem acetonitrila, dimetilformamida, dimetilsulfóxido e diclorometano.
[045] O termo solvente polar, prático significa um solvente que tem um momento dipolar e tem um átomo de hidrogênio ácido. Os exemplos não limitativos incluindo alcanóis inferiores, ácidos carboxílicos e água.
[046] O termo superfície significa qualquer superfície artigo metálica ou não metálica que é capaz de formar ligações fósforo-oxigênio. Os exemplos não limitativos incluem aço, aço inoxidável, titânio, vidro de sílica e argilas.
[047] O termo puro significa sem a utilização de solventes, especificamente dirigido a reações químicas que não envolvem o uso de solventes.
[048] Todas as reações de micro-ondas foram realizadas em tubos de reação de vidro selado utilizando o Sintetizador de Micro-ondas de Iniciador Biotage® à temperatura e tempo indicado.
[049] Os compostos de mono e bis-fosfonato de amônio quaternário da presente invenção podem ser preparados através de um de vários processos. Em uma modalidade, um composto de mono-fosfonato de amônio quaternário de fórmula (I)
em que Ri e R2 são cada um, independentemente, um grupo alquil inferior, cadeias de hidrocarbonetos preferivelmente saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, mais preferencialmente grupos metil, m é 15, 16, 17, 18 ou 19, mais preferencialmente 17, n é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, mais preferivelmente 1, e X é cloro, bromo ou iodo, mais preferivelmente bromo, pode ser preparado por um processo compreendendo as etapas de(a) reagir um composto de fórmula (II)
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo mais preferivelmente etil ou isopropil, com um haleto de alquila de fórmula (III)
em que n e X são como acima e Y é um halogênio selecionado a partir de cloro ou bromo, mais preferivelmente bromo para dar um composto de fórmula (IV)
(b) reagir o composto de fórmula (IV) com um composto de fórmula (V)
em que Ri e R2 são cada um independentemente um grupo alquil inferior, cadeias de hidrocarboneto preferivelmente saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, mais preferencialmente grupos metil, e m é 15, 16, 17, 18 ou 19, mais preferencialmente 17, para dar um composto de fórmula (VI)
e (c) reagir um composto de fórmula (VI) com S1R3R4R5Z em que R3, R4 e R5 são independentemente metil ou etil e Z é cloro, bromo, iodo ou triflato, ou um ácido mineral selecionado a partir de HCI, HBr ou HI, para se obter um composto de fórmula (I). O processo pode realizar-se puro ou em um solvente de reação polar, prótico, preferencialmente um alcanol inferior selecionado a partir de metanol, etanol e isopropanol. O processo pode ser realizado à temperatura de refluxo do solvente de reação. O processo é considerado completo quando o composto de fórmula (VI) já não é observável através de cromatografia em camada fina. O produto final pode ser opcionalmente purificado, de preferência por meio de cromatografia ou recristalização. Um composto particularmente preferido de fórmula (I) é o brometo de N-(3-fosfonopropil)- N,N-dimetiloctadecan-l-amônio. Compostos particularmente preferidos de fórmula (VI) são brometo de N-(3-dietoxifosforilpropil)-N,N-dinnetiloctadecan-l-amônio e brometo de N-(3-(diisopropoxifosforippropil)-NN-dimetiloctadecan-l-amônio. A estrutura de raios-X de cristal único do brometo de N-(3-fosfonopropil)-N,N-dinnetiloctadecan-1-amônio é mostrado na Figura 4.
[050] Em outra modalidade, um composto de bis-fosfonato de amônio quaternário de fórmula (VII)
em que R' é independentemente hidrogênio, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil ou hidrogênio e, ainda mais preferencialmente hidrogênio, Ri e R2 são cada um independentemente um grupo alquil inferior, cadeias de hidrocarboneto preferivelmente saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, mais preferivelmente grupos metil, m é 15, 16, 17, 18 ou 19, n é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, o é 1, 2 ou 3, e Z é cloro, bromo, hidroxi ou iodo, de preferência bromo, é preparado por um processo compreendendo as etapas de(a) reagir pelo menos dois equivalentes do composto de fórmula (IX)
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, com por equivalente de um composto de fórmula (X)
onde n é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e Z é selecionado a partir de cloro, bromo, hidroxila ou iodo, de preferência bromo, para dar um composto de fórmula (XI)
onde n, o, R e Z são como definidos acima, que é reagido com um composto de fórmula (V)
onde Ri e R2 são, independentemente, grupos alquil inferior, de preferência cadeias de hidrocarbonetos saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, de preferência grupos metil, e m é 15, 16, 17, 18 ou 19, para dar um composto de fórmula (VII) em que R', R1, R2 , m, N, O e Z são como definidos acima. O processo para a preparação do composto de fórmula (XI) pode realizar-se num solvente polar, aprótico selecionado a partir de, mas não limitado a acetonitrila ou diclorometano, ou puro, de preferência puro, a uma temperatura desde cerca de -5°C até cerca de 10°C em seguida, aquecido até cerca de 90°C até cerca de 140°C durante cerca de uma hora. O produto de fórmula (XI) pode ser isolado por extração e, opcionalmente, purificado, de preferência por cromatografia. O processo pode ser realizado alternativamente na presença de radiação de micro-ondas a uma temperatura de cerca de 120°C a cerca de 140°C, de preferência 130°C, durante cerca de cinco minutos. A radiação de micro-ondas tem uma frequência de cerca de 2500 MHz.
[051] O processo para a preparação do composto de fórmula (VII) a partir do composto de fórmula (XI) pode ocorrer em uma mistura pura de um composto de fórmula (XI) e um composto de fórmula (V) em que R, R1, R2 e Z são como definidos acima. O processo pode realizar-se na ausência de solvente de reação a uma temperatura de cerca de 90°C até cerca de 110°C, de preferência 100°C, durante cerca de uma hora, ou, alternativamente, na presença de radiação de micro-ondas a uma temperatura de cerca de 140°C até cerca de 160°C, de preferência 150°C, durante cerca de um a três minutos, de preferência cerca de dois minutos. A radiação de micro-ondas tem uma frequência de cerca de 2500 MHz.
[052] Em uma modalidade alternativa, o composto de bis-fosfonato de amônio quaternário de fórmula (VII) é preparado por um processo compreendendo as etapas de(a) reagir um composto de fórmula (XI)
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, R1 e R2 são cada um independentemente um grupo alquil inferior, cadeias de hidrocarbonetos preferivelmente saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, mais preferivelmente grupos metil, n representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, o é 1, 2 ou 3, e Z é selecionado a partir de cloro, bromo, hidroxila ou iodo, de preferência bromo, com cloreto de p-toluenossulfonila, cloreto de trimetil amônio, uma amina orgânica, de preferência trietilamina, em um solvente polar, aprótico selecionado a partir de, mas não se limitando a acetonitrila, dimetilformamida ou diclorometano, preferencialmente diclorometano, (b) adição de um composto R1R2NH onde R1 e R2 são definidos como acima, em um solvente polar, prótico selecionado a partir de, mas não se limitando a metanol, etanol ou isopropanol, opcionalmente na presença de água, para dar um composto de fórmula (XII)
e (c) reagir o composto de fórmula (XII) com um composto de fórmula (XIII)
em que m é 15, 16, 17, 18 ou 19, e Z é cloro, bromo, hidroxila ou iodo, de preferência bromo, para dar um composto de fórmula (VII). O processo da etapa (a) pode ocorrer a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C. O processo da etapa (b) pode ocorrer a uma temperatura de cerca de 90°C até cerca de 115°C, de preferência 100°C, e durante um tempo de reação de cerca de uma hora. Alternativamente, o processo da etapa (b) pode ocorrer na presença de radiação de micro-ondas a uma temperatura de cerca de 100°C a cerca de 120°C, de preferência 110°C, durante cerca de cinco minutos. A radiação de micro-ondas tem uma frequência de cerca de 2500 MHz. O processo da etapa (c) pode realizar-se puro a uma temperatura de cerca de 90°C até cerca de 115°C durante cerca de uma hora ou, alternativamente, na presença de radiação de micro-ondas a uma temperatura de cerca de 140°C a cerca de 160°C, preferivelmente 150°C, durante cerca de dois minutos. A radiação de micro-ondas tem uma frequência de cerca de 2500 MHz.
[053] Numa outra modalidade, o composto de bis-fosfonato de amônio quaternário de fórmula (XIV)
onde R' é independentemente hidrogênio, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil ou hidrogênio e, ainda mais preferencialmente hidrogênio, Ri e R2 são cada um independentemente um grupo alquil inferior, cadeias de hidrocarboneto preferivelmente saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, mais preferivelmente grupos metil, m é 15, 16, 17, 18 ou 19, n é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e Z é selecionado de cloro, bromo ou iodo, de preferência bromo, é preparado por um processo compreendendo as etapas de(a) reagir um composto de fórmula (XV)
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, com um composto de fórmula (XVI)
para dar um composto de fórmula (XVII)
em que n e R são como acima definido, que de preferência não é isolado e utilizado na etapa seguinte, e (b) tratamento de um composto de fórmula (XVII) com ácido p-toluenossulfônico, cloreto de metanossulfonila, trietilamina e RiR2NH onde Ri e R2 são definidos como acima, e um composto de fórmula (XIII)
em que m é como acima definido e Z é cloro, bromo ou iodo, de um modo preferido bromo para dar um composto de fórmula (XIV), ou alternativamente, (c) reagir um composto de fórmula (XVIII)
em que n é O, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6, com um equivalente de O=Ph(OR)2, onde R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais de preferência etil, na presença de um carbonato de metal alcalino, de preferência carbonato de potássio, cloreto de metanossuifonila e uma base amina orgânica, preferencialmente trietilamina, e ainda reagido com hidreto de sódio e um segundo equivalente de O=Ph(OR)2 para dar um composto de fórmula (XIX)
em que n e R são como acima definido e (d) reagir o composto de fórmula (XIX) com hidrazina, um aldeído selecionado a partir de formaldeído ou acetaldeído na presença de zinco metálico, e um composto de fórmula (XIII)
onde Z é cloro, bromo ou iodo, de preferência bromo, e m é 15, 16, 17, 18 ou 19, para dar um composto de fórmula (XIV). O processo da etapa (c) pode ocorrer em um solvente polar, aprótico selecionado a partir de, mas não se limitando a acetonitrila, tetra- hidrofurano ou dioxano, de preferência o acetonitrila ou o dioxano, a uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 75°C, de preferência 60°C.
[054] Numa outra modalidade, o composto bis-fosfonato de fórmula (XVII)
onde n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6, e R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais de preferência etil, é preparado por um processo que compreende a etapa de reagir um composto de fórmula (XX)
em que R é como definido acima, com um composto de fórmula (XXI)
para dar um composto de fórmula (XVII).
[055] Em outra modalidade de preparação de um composto de fórmula (XIV), o composto bis-fosfonato de fórmula (XXII)
onde n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, Ri e R2 são cada um independentemente um grupo alquil inferior, de preferência, cadeias hidrocarbonadas saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, mais preferivelmente metil, é preparado por um processo compreendendo a reação de um composto de fórmula (XXIII)
com 0=P(OR)2C1 em que n, R, Ri e R2 são tal como foram definidos acima, na presença de diisopropilamida de lítio em um solvente polar, aprótico, para dar um composto de fórmula (XXII), que opcionalmente é reagido com um haleto de alquila de fórmula (XIII) para se obter um bis-fosfonato de amônio quaternário de fórmula (XIV) em que R, Ri, Ri, Z, m e n são como definidos acima.
[056] Numa outra modalidade, o composto de fórmula (XXIV)
onde n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais de preferência etil, é preparado por um processo compreendendo a reação de um composto de fórmula (XXV)
com 0=P(OR)2C1 na presença de diisopropilamida de lítio em um solvente polar, aprótico, para dar um composto de fórmula (XXIV) onde R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferencialmente etil.
[057] Numa outra modalidade, o composto de bis-fosfonato de amônio quaternário de fórmula (XXVI)
onde R' é independentemente hidrogênio, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil ou hidrogênio e, ainda mais preferencialmente hidrogênio, Ri e R2 são cada um independentemente um grupo alquil inferior, cadeias de hidrocarboneto preferivelmente saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, de preferência grupos metil, m é 15, 16, 17, 18 ou 19 e z é selecionado a partir de cloro, bromo ou iodo, de preferência bromo, é preparado pelo processo que compreende as etapas de (a) reagir cloreto de oxalil com 
em diclorometano arrefecido na presença de um composto de fórmula (II) para dar um composto de fórmula (XXVII)
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, e (b) reagir o composto de fórmula (XXVII) com um composto de fórmula (XIII) para dar um composto de fórmula (XXVI).
[058] O processo da etapa (a) pode ocorrer em um solvente polar, aprótico selecionado a partir de, mas não limitados a acetonitrila ou diclorometano, preferivelmente diclorometano, e o termo arrefecido significa uma temperatura de cerca de -5°C até cerca de 10°C, elevando-se a cerca de 20°C a cerca de 30°C durante cerca de uma hora.
[059] Numa outra modalidade da presente invenção, um composto de mono-fosfonato de amônio quaternário de fórmula (XXVIII)
onde n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, p representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, R' é independentemente hidrogênio, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil ou hidrogênio e, ainda mais preferencialmente hidrogênio, Ri e R2 são cada um independentemente um grupo alquil inferior, de preferência cadeias de hidrocarboneto saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, de preferência grupos metil, m é 15, 16, 17, 18 ou 19, e Z é selecionado a partir de cloro, bromo, iodo ou mesil, de preferência bromo, é preparado por um processo compreendendo as etapas de(a) reagir um composto de (XXIX)
com um composto de fórmula (XXX)
onde p, R, e R2 são tal como definidos acima, em um solvente polar, aprótico, na presença de uma base amina orgânica para dar um composto de fórmula (XXXI)
e (b) reagir um composto de fórmula (XXXI) com um composto de fórmula (XXXII)
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, e n e Z são como definidos acima, em um solvente polar, aprótico para dar um composto de fórmula (XXVIII). O grupo dansil
utilizado como um marcador fluorescente UV para indicar a presença do composto de mono-fosfato de amônio quaternário depois de um composto de fórmula (XXVIII) tiver sido aplicado a uma superfície.
[060] Numa outra modalidade da presente invenção, os compostos de fosfonato tri e tetra-substituídas multidentados de amônio quaternário de fórmula (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI) e (XXXVII)
são preparados, em que R' é independentemente hidrogênio, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil ou hidrogênio e, ainda mais preferencialmente hidrogênio, Ri e R2 são cada um independentemente um grupo alquil inferior, de preferência cadeias de hidrocarbonetos saturadas sendo um, dois ou três átomos de carbono de comprimento, de preferência grupos metil, m é 15, 16, 17, 18 ou 19, e Z é selecionado a partir de cloro ou bromo, de preferência bromo. Antimicrobianos deácido fosfônico multidentados podem geralmente ser preparados por introdução do anel de bis-, tris- ou tetrafosfonato antes da quaternização e desalquilação com trimetilbromossilano (TMBr). A maneira mais direta para sintetizar bisfosfonatos é através da alquilação de metilenobisfosfonato de tetralquila (TAMBP). Monodesprotonação de TAMBP seguida por monoalquilação leva a alfa (C-H) bifosfonatos enquanto uma segunda desprotonação/alquilação com clorofosfato de dialquila fornece trisfosfonatos. Um segundo método para a síntese de bisfosfonatos é através de adição de Michael de vinilfosfito de dialquila para fornecer beta aminobifosfonatos. Além disso, a desprotonação e fosforilação com clorofosfato de dialquila proporciona tetrafosfonatos. Alternativamente, a estrutura de TRIS BOC contendo três grupos reativos pode ser transformada em trisfosfonatos através de vias sintéticas estabelecidas utilizadas para preparar monofosfonatos. Dois exemplos incluem a adição de Abrzov mediada por ácido de Lewis de trialquilfosfito três vezes com três bromoacteilTRISBOC reativos e a adição de radical de fosfito de dialquila para grupos de vinila terminais em TRISBOC. Os esquemas gerais para a produção de compostos bis, tris e tetrafosfonato de amônio quaternário são como se segue: Esquema Geral 1: Ácidos Bifosfônicos de Amônio Quaternário via alquilação direta
em que R1 e R2 são, independentemente, grupos alquil inferior, de preferência metil. Esquema Geral 2: Ácidos Bifosfônicos de Amônio Quaternário via adição de Michael de vinilfosfonato de dialquila:
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, preferivelmente o mesmo, mais preferivelmente etil, Ri e R2, são, independentemente, grupos alquil inferior, de preferência metil e m é de 15, 16, 17, 18 ou 19.Esquema Geral 3: Compostos de Ácido Trifosfônico de Amônio Quaternário via adição de clorofosfito de dialquila
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência os mesmos, mais preferencialmente etil, Ri e R2 são, independentemente, grupos alquilinferior, de preferência metil e m é de 15, 16, 17, 18 ou 19. Esquema Geral 4: Compostos de Ácido Trisfosfônico de Amônio Quaternário via TrisBOC
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, R1 e R2 são, independentemente, grupos alquil inferior, de preferência metil e m é 15, 16, 17, 18 ou 19. Esquema Geral 5: Compostos de Ácido Tetrafosfônico de Amônio Quaternário via adição de Michael de vinilfosfonato de dialquila seguido por fosforilação com clorofosfato de dialquila 
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, e m é 15, 16, 17, 18 ou 19. Esquema Geral 6: Compostos de Ácido Tetrafosfônico de Amônio Quaternário via adição de Michael de vinilfosfonato de dialquila
em que R é, independentemente, metil, etil, isopropil, n-butil ou fenil, de preferência o mesmo, mais preferivelmente etil, R1 e R2 são, independentemente, grupos alquil inferior, de preferência metil e m é de 15, 16, 17, 18 ou 19.
[061] Numa outra modalidade, os compostos de fosfonato tri- e tetra- substituídos multidentado e mono e bis-fosfonato de amônio quaternário da presente invenção podem ser utilizados para tratar antimicrobianamente superfícies duras. A superfície pode ser uma superfície interna e/ou uma superfície externa. Especificamente, é proporcionada uma composição de revestimento antimicrobiana de fosfonato para o tratamento de superfícies para dar um tratamento de superfície de revestimento antimicrobiano de fosfonato estável e durável, a referida composição compreendendo qualquer um de um composto de fórmulas (I), (VI), (VII), (XIV), (XXVI), (XXVIII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI) ou (XXXVII) em um veículo adequado. Mais preferivelmente, o composto de fórmula (I) é brometo de /K3-fosfonopropil) N,N-dimetiloctadecan-1-amônio e os compostos de fórmula (VI) são brometo de N-(3-dietoxifosforilpropil)-N,N-dimetiloctadecan-1-amônio e brometo de N-(3-(diisopropoxifosforil)propil)-N,N-dirnetiloctadecan-l-amônio. Em uma modalidade, o referido veículo apropriado é um veículo não prejudicial ao ambiente compreendendo um alcanol inferior selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol e i-propanol, água ou uma mistura dos mesmos, dependendo da solubilidade do composto de fosfonato no veículo. O revestimento de fosfonato antimicrobiano pode ser aplicado sobre uma dada superfície de preferência por revestimento por imersão, pintura ou com uma pulverização por aerossol com uma solução de cerca de 1 a de cerca de 20 mM do composto de fosfonato para um período de tempo, de modo a revestir completamente a superfície. Em uma modalidade, o processo de revestimento pode ser repetido para aplicar camadas adicionais do revestimento antimicrobiano de fosfonato. De preferência, os revestimentos antimicrobianos de fosfonato estáveis e duráveis podem ser revestidos sobre diversas superfícies de materiais tais como, mas não limitadas a, óxidos de metais ou ligas de metais de alumínio, cobre, ferro, aço, titânio, zircônio e silício (sílica). Ainda mais preferencialmente, a força e a estabilidade do revestimento antimicrobiano de fosfonato podem ainda ser melhoradas submetendo a superfície não revestida a uma etapa de pré-tratamento de oxidação conhecida como passivação. Sem estar ligado por qualquer teoria, a passivação cria uma camada de hidróxido de metal que proporciona sítios de ligação adicionais para os compostos de fosfonato do revestimento antimicrobiano de fosfonato para se ligarem a. Passivação é realizada por processos conhecidos na técnica, tais como tratamento térmico (submetendo a superfície não revestida até temperaturas de cerca de 100-140°C durante cerca de 18 horas) ou de recozimento por pressão reduzida (submetendo a superfície não revestida a pressões de cerca de 0,05 a cerca de 0,3 Torr, mais preferencialmente de 0,1 Torr).
[062] A superfície dura revestida com um revestimento antimicrobiano que compreende um fosfonato do composto de fórmulas (I), (VI), (VII), (XIV), (XXVI), (XXVIII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI) ou (XXXVII), em especial brometo de N-(3-dietoxifosforilpropil)- N,/4-dimetiloctadecan-1-amônio, brometo de N-(3- (diisopropoxifosforil) propil)-N,N- dimetiloctadecan-1-amônio e brometo de N-(3-fosfonopropil)-N,N-dimetiloctadecan-1- amônio, exibe uma atividade melhorada contra pelo menos um micróbio em comparação com tratamentos de superfície antimicrobianos existentes, por exemplo, sal de amônio quaternário de silicone Bio-Protect® AM500. De um modo preferido o, pelo menos um micróbio pode ser bactéria. De preferência, as bactérias podem ser bactérias gram- positivas ou bactérias gram-negativas. Mais preferencialmente a bactéria é selecionada a partir do grupo consistindo de Staphylococcus, Pseudomonas, Klebsiella, Salmonella, Listeria, Arthrobacter e Escherichia. Mais preferencialmente as bactérias são selecionadas do grupo que consiste de Pseudomonas sp. CT07, Salmonella enteriditis, Klebsiella pneumonia, Listeria monocytogenes, Arthrobacter, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa PA01 e Escherichia coll De preferência, a atividade antimicrobiana de um revestimento antimicrobiano de fosfonato pode ser observada em menos do que cerca de 24 horas, mais preferivelmente em menos do que cerca de 6 horas e mais preferencialmente em menos do que cerca de 4 horas após o contato com as bactérias.
[063] Com referência à Figura 1, a superfície de cupons de aço inoxidável tratados com uma composição que compreende o composto 2 ("51"), composto 3 ("S2") ou sal de amônio quaternário de silicone Bio-Protect® AM500 comercialmente disponível ("BSC"), e inoculados com Pseudomonas sp. CT07, Salmonella enteridítis, Klebsiella pneumonia e Listeria monocytogenes. S1 e S2 mostraram erradicação de Pseudomonas sp. CT07, Salmonella enteridids, e Klebsiella pneumonia em menos de quatro horas em comparação com o BSC. Contra a Listeria S1 e S2 mostraram uma atividade antibacteriana comparável em relação a BSC. Listeria foi efetivamente incluída neste estudo porque é amplamente reconhecida como uma causa de listeriose, uma doença de origem alimentar, muitas vezes fatal. Este organismo é mais conhecido pela sua persistência notória contra agentes antimicrobianos. Os mecanismos para essa resistência não são compreendidos. Além disso, estes microrganismos são conhecidos para persistir em superfícies secas durante longos períodos de tempo. O resultado obtido, especialmente com Sl, onde é completamente erradicado depois de 24 horas, é, portanto, significativo. É também importante notar que, no caso de S2, houve uma redução de mais do que 2 log (>100 vezes) em comparação com o controle não tratado.
[064] Com referência à Figura 2, a superfície de cupons de aço inoxidável tratados com uma composição que compreende o composto 2 (Si")," composto 3 ("S2") ou sal de amônio quaternário de silicone Bio-Protect® AM500 comercialmente disponível ("BSC"), e inoculados com Pseudomonas PA01, Arthrobacter, Staphylococcus aureus e Escherichia coli S1 e S2 mostraram erradicação dessas cepas em menos de quatro horas. Contra Escherichia coli, S2 e S2 mostraram erradicação em menos de quatro horas em comparação com BSC, que levou mais tempo.
[065] Com referência à Figura 3, a superfície de cupons de titânio tratada com uma composição que compreende o composto 3 obtido por desalquilação do composto 2 usando brometo de trimetilsilila ou brometo de N-(3-(diisopropoxilfosforil)propil)-N,N- dimetiloctadecan-l-amônio usando HCI mostrou erradicação de Salmonella e S. aureus, após três horas de secagem na superfície de titânio.
[066] Os seguintes exemplos não limitativos são fornecidos. Siglas: AIBN- azobisisobutironitrila ACN- acetonitrila DCM- diclorometano DMF- dimetilformamida Hrs- horas LDA- litiodiisopropilamida NaH- hidreto de sódio MsCI- cloreto de mesila ON- durante a noite TA- temperatura ambiente TMSBr- brometo de trimetilsilila TosCI- cloreto de tosila TOL-tolueno ST-tubo selado UW- micro-ondasANTIMICROBIANOS DE AMÔNIO QUATERNÁRIO E ÁCIDO MONOFOSFÔNICO (MPQ)
[067] De acordo com um procedimento geral reportado em Li, F. et al. Photopolymerization of Self-Assembled Monolayers of Diacetylenic Alkylphosphonic Acids on Group-Ill Nitride Substrates. Langmuir 26, 10725-10730 (2010), para um balão de fundo redondo de 250 mL seco à chama, equipado com um condensador de refluxo conectado a um coletor de atmosfera inerte, foi adicionado 1,3-dibromopropano (40 mL, 394 mmol, 4 eq.) seguido por fosfito de trietilaa (13 mL, 75,8 mmol). O frasco foi evacuado (2 min), preenchido com N2 e a mistura reacional refluiu durante a noite (175°C) usando um banho de areia. A solução foi então arrefecida até à temperatura ambiente e o excesso de 1,3-dibromopropano foi destilado sob vácuo (1 x 10-2 mm Hg) utilizando uma cabeça de destilação de caminho curto ligada a uma linha Schlenk. Uma vez que todo o excesso de 1,3-dibromopropano foi removido como determinado por TLC, o composto título foi destilado sob vácuo, utilizando um banho de óleo (150°C) para se obter um líquido claro, incolor Rendimento:. 79% (15,54 g), TLC (50% EtOAc: hexanos, mancha de KMnO4), Rf = 0,60; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, .5 ): 4,12-4,00 (m, 4H, H5), 3,43 (t, 2H, J = 4,3 Hz, H4), 2,16-2,05 (m, 2H, H3), 1,90-1,81 (m, 2H, H2), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 6H, H1) ppm; "C NMR (100 MHz, CDCI3, 6): 61,6 (d, 2Jc-p = 6,5 Hz, C5), 33,71 (C4), 25,92 (d, 2Jc-p = 4,4 Hz, C2), 23,64 (s, C3), 16,4 (d, 2Jc-p = 6,2 Hz, C1) ppm; 31P NMR (121,45 MHz, CDCI3, 6): 30,2 ppm, Exemplo 1 - Brometo de N-(3-dietoxifosforilpropil)-N,N-dimetiloctadecan-1- amônio (2):
[068] O composto foi anteriormente relatado em: Brunet, S., Germanaud, L., Le, P., Pierre & Sillion, B. Neutral phosphobetaines, their preparation, and their use in petroleum recovery. Fr. Demande, 33 (1986); Chevalier, Y. et ai. Zwitterionic amphiphiles: synthesis and physical properties. Commun. Journ. Com. Esp. Deterg. 18, 231-45 (1987); Gallot, B., Germanaud, L., Chevalier, Y. & Le, P., P. Mesomorphic structure of neutral amphiphilic phosphotobetaines having different interionic distances I. Ethylphosphonatobetaines. J. Colloid Interface Sci. 121, 514-21 (1988); Germanaud, L., Brunel, S., Le, P., P. & Sillion, B. Surfactant properties of neutral phosphobetaines with a modulated intercharge distance. Rev Inst Fr Pet41, 773-85 (1986); e Germanaud, L., Brunel, S., Chevalier, Y. & Le, P., Pierre. Synthesis of neutral amphiphilic phosphobetaines with variable interionic distances. Bull. Soc. Chim. Fr., 699-704 (1988). Para um frasco de tampa de rosca de 20 mL evacuado e seco à chama foi adicionado dimetil(3-bromopropil)fosfonato (1,264g, 4,88 mmol) seguido por N,N-dimetiloctadecilamina (DMOA), com uma pipeta Pasteur (1,7075g, 5,1 mmol, 1,1 eq.) e o frasco fechado colocado em um banho de areia de 100°C durante 35 minutos até solidificar. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, centrifugada a partir de hexanos (15 mL), e recristalizada a partir de 20 ml de acetato de etila/hexanos (1:5) para dar N-(3-(dietoxifosforil)propil)-N,N-dimetiloctadecan-1-amônio como um sólido branco ceroso. Rendimento: 67% (1,82 g). Pf = 54-55°C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, b): 4,09-4,01 (m, 2H, H10), 3,66-3,22 (m, 2H, H9) 3,43-3,38 (m, 2H, H8), 3,31 (s, 6H, H7), 2,03 (brs, 2H, H6), 1,84-1,80 (m, 2H, H5), 1,67 (brs, 2H, H4), 1,33-1,25 (m, 6H, H3), 1,19 (brs, 30H, H2), 0,83-0,79 (m, 3H, H1) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3, õ): 64,45 (C8), 63,09 (d, 3Jc-p = 6,54 Hz C9), 62,97 (d, 2.1c-p = 6,54 Hz, C10), 51,25 (C7), 31,86 (C2 sobreposição), 29,64-29,19 (C2 sobreposição), 22,69 (C4), 22,62 (C5), 16,45- 16,39 (C6, C3), 14,05 (C1) ppm; 31P NMR (121,45 MHz, CDCI3, b): 29,54 ppm, HRMS- DART (m/z): [M+] calculada para C33H73N206P2, 476,4227; encontrado, 476,4240. Exemplo 2 - Brometo de N-(3-fosfonopropil)-N,N-dimetiloctadecan-1-amônio
[069] O sal interno deste composto foi anteriormente relatado em: Martinelli, M. J. & Pollack, S. R. Bromotrimethylsilane, John Wiley & Sons Ltd, 2011); e Conibear, A. C., Lobb, K. A. & Kaye, P. T. 31P NMR kinetic study of the tandem cleavage of phosphonate esters by bromotrimethylsilane. Tetrahedron 66, 8446-8449 (2010). Dentro de um frasco de tampa de rosca de 20 mL evacuado e seco à chama, dissolveu-se brometo de N-(3- (dietoxifosforil)propil)-N,N-dinnetiloctadecan-1-amônio (0,2768g, 0,46 mmol) em DCM anidro (5 mL). À solução agitada foi adicionado TMSBr claro (0,25 mL, 1,9 mmol, 4,0 eq.) através de um septo de borracha através de uma seringa e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi seguida por 3'P, após o que a reação foi extinta com EtOH (10 mL) e agitada durante 1h seguida de adição de H20 (1 mL). Os voláteis foram removidos com um evaporador rotativo ligado a uma linha Schlenk de alto vácuo e o produto em bruto foi centrifugado com Et20 (2 x 10 mL) para remover as impurezas de cor castanha (0.9422g, 94%). Uma pequena porção do composto título foi recristalizada a partir de EtOAc/IPA para análise por MS e de raios-X. Agulhas limpas e longas. A recristalização de uma amostra de 3 a partir de 80% de EtOH/EtOAc produziu cristais de qualidade de raio-X. A estrutura de raios-X de cristal único é representada na Figura 4. Mp = 118-120 °C; 1H NMR (400 MHz, Me0D, .5): 3,38- 3,33 (m, 2H, H8), 3,28-3,23 (m, 2H, H7), 3,02 (s, 6H, H6), 2,02-1,90 (m, 2H, H5), 1,75- 1,65 (m, 4H, H4, H3), 1,20 (brs, 30H, H3), 0,82 (t, J= 6,9 Hz, 3H, H1), ppm; 13C NMR (CDCI3, 100 MHz, 6): 64,26 ( C7) 63,57 (C8), 49,94 (C6), 31,68 (C2 sobreposição), 29,41- 28,86 (C2 sobreposição), 26,03 (C2 sobreposição), 22,45-22,17 (C3, C4), 16,47 (d, 1Jc_p = 4,07 Hz, C5), 13,08 (C1) ppm; 31P NMR (121,45 MHz, CDCI3, .5): 26,92 ppm; HRMS-DART (m/z): [M+] + calculado para C23H51N103P, 420,3601; encontrado, 420,3608. ANTIMICROBIANOS DE ÁCIDO a-AMINO BIFOSFÔNICO (a-ABPQ).
SÍNTESE DE QUATS DE a-AMINO BIFOSFÔNICO ATRAVÉS DA DUPLA REAÇÃO DE KABACHNIK-FIELDSExemplo 3 - (((3-bromopropil)azanodiil)bis(metileno))bis(fosfonato) de tetraetila (4):
[070] A um frasco de tampa de rosca de 20 mL em vidro, equipado com uma barra de agitação magnética adicionou-se fosfito de dietilaa (2,77 mL, 21,56 mmol, 2,2 eq.) e o frasco foi colocado em gelo, enquanto isso, bromidrato de 3-aminopropil-l-brometo (-2,5 g, - 11 mmol) foi tratado com KOH (6N, 6 g em 20 mL) e agitou-se a 0°C até que um óleo amarelo apareceu (- 5 minutos). A mistura foi, em seguida, extraída sem solvente, recolhendo a camada amarela superior de aminopropil-l-brometo da base livre (incompletamente seco por NMR, 50% de água presente). A amina (1,350 g, 9,78 mmol) foi adicionada ao frasco contendo fosfito de dietila e arrefecida a 0-5°C (banho de gelo). À solução gelada, mantida sob agitação, adicionaram-se formalina, gota a gota (37%, 2,12 mL, 25,43 mmol, 2,6 eq.) Ao longo de 10 min enquanto se mantinha a temperatura da reação abaixo de 10°C, em seguida, aquecendo a mistura até à temperatura ambiente durante 30 min, e finalmente a 100°C durante 1h. A reação foi diluída com NaOH 0,2 N (- 300 mg em 40 ml) e extraída com CHCI3 (1 x 30 mL, 1 x 10 mL), a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (1 x 20 mL) e seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada para proporcionar um óleo amarelo. O composto título estava em rendimento pobre, no entanto a análise por 1H NMR revelou >98% de pureza e não necessitou de purificação adicional. Rendimento: 20,9% (0,7658 g); TLC (5% de Me0H em EtOAc), Rf = 0.48; 11-1 NMR (400 MHz, CDCI3, õ): 4,17-4,07 (m, 8H, H6), 3,47 (t, 2H, J = 6,7 Hz, H5), 3,14 (d, 4H, J = 8,5 Hz, H4), 2,93 (t, 2H, J = 6,6 Hz, H3), 2,00 (q, 2H, J = 6,58 Hz, H2), 1,31 (t, 12H, J = 7,1 Hz, H1); 13C NMR (100 MHz, CDCI3, b): 61,9 (t,2Jcp = 3,36 Hz, C6), 55,08 ( C3), 49,43 (C4), 31,09 (C5), 30,96 (C2), 16,49 (t, 3Jc_p = 2,94 Hz, C1); 31P NMR (121,45 MHz, CDCI3, 5): 24,60 ppm. Exemplo 4 - (((3-cloropropil)azanodiil)bis(metileno))bis(fosfonato) de tetraetila (5):
[071] A um frasco de tampa de rosca de 20 mL em vidro, equipado com uma barra de agitação magnética adicionou-se fosfito de dietila (2,86 g, 20,74 mmol, 2,0 eq.). O frasco foi colocado em gelo para arrefecer. Em um bécher separado, cloridrato de 3-aminopropil- 1-cloreto (2,0 g, 11,4 mmol) foi tratado com NaOH (-12 N, 2g em 5 ml) e agitado a 0°C até que um óleo amarelo apareceu (- 5 minutos). A mistura foi, em seguida, extraída sem solvente, adicionando a camada amarela superior da base livre de 3-aminopropil-1-cloreto ao frasco que contém fosfito de dietila arrefecido a 0-5°C (banho de gelo). À solução gelada adicionaram-se formalina, gota a gota, via seringa (37%, 2,15 mL, 25,79 mmol, 2,5 eq.) ao longo de 10 min, mantendo a temperatura da reação abaixo de 10°C. A mistura foi depois aquecida, com agitação, à temperatura ambiente durante 10 min, depois aquecida a 100°C durante 30 min. O excesso de formaldeído e de água através do evaporador rotativo e o material bruto purificado por cromatografia em coluna seca de vácuo (DCVC) sobre gel de sílica (20g de sílica, 3,5 cm x 4.5 cm) eluindo-se com 80 mL de EtOAc e coletando 50 mL (20% de Me0H / EtOAc). Rendimento 50% (2,03 g); TLC (10% de Me0H em EtOAc), Rf = 0,70; 41 NMR (400 MHz, CDCI3, .5): 4,18-4,09 (m, 8H, H6), 3,62 (t, 2H, J = 6,6 Hz, H5), 3,17 (d, 4H, J = 8,6 Hz, H4), 2,97 (t, 2H, J = 6,6 Hz, H3), 2,00 (p, 2H, J = 6,64 Hz, H2), 1,33 (t, 12H, J = 7,1 Hz, H1); 13C NMR (100 MHz, CDCI3, b): 61,84 (p,2Jc-p = 3,58 Hz, C6), 53,93 (t, 3/c-p = 7,44 Hz, C5), 50,18 (dd, = 6,08 Hz, 1Jic_p = 6,00 Hz, C4), 42,47 (C3), 30,77 (C2), 16,45 (t, 3Jc-p = 2,94 Hz, C1); 31P NMR (121,45 MHz, CDCI3, .5): 24,40 ppm. Exemplo 5 - (((3-hidroxipropil)azanodiil)bis(metileno))bis(fosfonato) de tetraetila (6):
[072] Este composto foi previamente relatado em: Cavero, E., Zablocka, M., Caminade, A. & Majorai, J. P. Design of Bisphosphonate-Terminated Dendrimers. Eur. J. Org. Chem., 2759- 2767 (2010); Chougrani, K., Boutevin, B., David, G., Seabrook, S. & Loubat, C. Acrylate based anticorrosion films using novel bis-phosphonic methacrylates. J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. 46, 7972-7984 (2008); e Chougrani, K., Boutevin, B., David, G. & Boutevin, G. New N,N-amino-diphosphonate-containing methacrylic derivatives, their syntheses and radical copolymerizations with MMA. Eur. Polym. J. 44, 1771-1781 (2008). A um frasco de tampa de rosca de 20 mL em vidro, equipado com uma barra de agitação magnética adicionou-se fosfito de dietila (2,86 g, 20,74 mmol, 2,0 eq.) e 3-amino-1-propanol (0,768 g, 10,24 mmol,) e a mistura arrefecida a 0-5°C (banho de gelo). À solução gelada adicionaram-se formalina, gota a gota, via seringa (37%, 2,15 mL, 25,79 mmol, 2,5 eq.) ao longo de 10 min, mantendo a temperatura da reação abaixo de 10°C. A mistura foi aquecida, com agitação, à temperatura ambiente durante 30 min, em seguida aquecida a 100°C durante 60 min. O excesso de formaldeído e a água foram removidos por meio de evaporação rotativa e o material bruto purificado por cromatografia em coluna seca de vácuo (DCVC) sobre gel de sílica (20 g de sílica, 3,5 cm x 4.5 cm), eluindo com 100 ml de EtOAc (20% de Me0H/Et0Ac). Rendimento 50% (2,03 g); TLC (10% de Me0H em EtOAc), Rf = 0,50; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 4,18-4,09 (m, 8H, H6), 3,62 (t, 2H, J = 6,6 Hz, H5), 3,17 (d, 4H, J = 8,6 Hz, H4), 2,97 (t, 2H, J = 6,6 Hz, H3), 1,61 (p, 2H, J = 5,56 Hz, H2), 1,32 (t, 12H, J = 7,1 Hz, H1) ppm; 31P NMR (121,45 MHz, CDCI3, 45): 25,0 ppm, Exemplo 6 4-metilbenzenossulfonato de 3- (bis((dietoxifosforil)metil)a mino)propila (7):
[073] A um frasco de fundo redondo de 25 ml evacuado e seco à chama, equipado com uma barra de agitação magnética foi adicionado sequencialmente cloridrato de trimetilamina (0,045 g, 0,24 mmol, 0,24 eq.), DCM (1 mL), trietilamina (0,58 mL, 2,5 mmol, 2,5 eq) o álcool (0,375 g, 1 mmol) e a solução foi arrefecida até 0°C num banho de gelo. À solução arrefecida, agitada foi adicionado, gota a gota, cloreto de tosila, DCM anidro (2 mL) e a mistura turva amarela foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente, momento em que TLC mostrou o desaparecimento da amina de partida (5% de MeOH em EtOAc, 10 mL). A reação foi diluída com água (1 x 15 mL) e extraída com DCM (10 mL no total), a camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (15 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para dar um óleo amarelo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (20 g de sílica, 1,5 cm i.d.) com eluição gradiente: 100% de EtOAc (35 mL) e depois 5% de MeOH: EtOAc (90 mL) para se obter o composto em epígrafe como um óleo amarelo . Rendimento: 56,7% (0,3003 g); TLC (5% de MeOH em EtOAc), Rf = 0,42; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, õ): 7,76 (d, 2H, J = 8,24 Hz, H9), 7,32 (d, 2H, J = 8,04 Hz, H8), 4,13-4,05 (m, 10H, H7 + H6), 3,08 (d, 4H, J = 8,40 Hz, H5), 2,83 (t, 2H, J = 6,70 Hz, H4), 2,42 (s, 3H, H3), 1,81 (t, 2H, J = 6,65 Hz, H2), 1,30 (t, 12H, J = 7,08 Hz, H1) ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3, õ): 44,67 (C11), 133,19 (C10), 129,81 (C8), 127,83 (C9), 68,50 (C7), 61,86 (t, 2./cp = 3,19 Hz, C6), 52,67 (dd, IJcP = 6,02 Hz, C5), 52,67 (C4), 27,22 (C2), 21,57 (C3), 16,46 (t, 3J c- p = 2,78 Hz, C1) ppm; 31P NMR (121,45 MHz, CDCI3, õ): 24,56 ppm. Exemplo 7: (((3-(dimetilamino)propil)azanodiil)bis(metileno)) bis(fosfonato) de tetraetila (8):
[074] A um frasco de tampa de rosca de 20 ml de vidro equipado com uma barra de agitação magnética, contendo o bromo amino bisfosfonato (0,954 g, 1,8 mmol) foi adicionado NHMe2 (5,6 M em EtOH, 2,5 mL, excesso), seguido de H20 (0,5 mL) e a mistura límpida foi agitada em refluxo selado durante 1,5 horas, momento em que TLC mostrou o desaparecimento do material de partida (1% NH4+0H- em Acetona, 10 mL, Rf = 0.95). A reação amarela arrefecida diluída com água (1 x 20 mL, pH era de 11) e extraída com CHCI3 (2 x 30 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para dar um óleo cor de laranja. O composto em epígrafe foi isolado > 98% de pureza (1H e 31P MR) e não foi necessária outra purificação. Rendimento de 62% (0,4461 g), TLC (1% NH4+0H- em acetona, 10 mL) ou (MeOH a 20% (6% de NaBr): MeCN, Rf = 0,47; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, õ): 4,15-4,06 (m, 8H, H7), 3,11 (d, 4H, J= 8,9 Hz, H6), 2,80 (t, 2H, J= 6,8 Hz, H5), 2,27 (t, 2H, J= 7,5 Hz, H4), 2,18 (s, 6H, H3), 1,61 (p, 2H, J= 7,15 Hz, H2), 1,28 (t, 12H, J= 7,0 Hz, H1) ppm; "C NMR (100 MHz, CDCI3, .5): 61.8 (t, 2Jcp = 3.3 Hz, C7), 57,24 (C4), 55.03 (C5), 50,92 (dd, 1Jcp = 7.1 Hz, C6), 49,36 (dd,1..p = 6.7 Hz, C6), 45,48 (C3), 25.65 (C2), 16,48 (t, 3..kp = 2.8 Hz, C1) ppm; 31P NMR (121.45 MHz, CDCI3, .5): 24.89 ppm. Exemplo 8 - Brometo de N-(3-(bis((dietoxifosforil)metil)amino)propil)-N,N- dimetiloctadecan-1-amônio (9):
[075] A um frasco de tampa de rosca de 20 mL evacuado e seco à chama, equipado com uma barra de agitação magnética, foi adicionada uma mistura de bromoaminobisfosfonato (0,2 g, 0,51 mmol) e DMOA (0,143 g, 0,6 mmol, 1,19 eq.) que foi selado e aquecido a 100°C em um banho de areia. Após 1 h, TLC mostrou o desaparecimento da amina de partida (5% de Me0H em EtOAc, 10 mL). A mistura foi repartida entre hexanos (- 7 mL) e Me0H/H20 (4: 1, 5 mL), a camada metanólica amarelo inferior foi separada e concentrada (2 x 5 mL de ACN para azeotropar o excesso de água), para se obter um sólido amarelo oleoso (0,3082 g). O material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna seca de vácuo (DCVC) sobre gel de sílica (20 g de sílica, 3,5 cm x 4.5 cm) pré- lavada com 60 mL de Me0H a 20% (NaBr 6%): ACN em seguida, eluindo com o mesmo eluente (1° 40 mL de impureza superior de Rf removida, o produto foi obtido nas seguintes 7 frações de 95 ml no total) como um óleo amarelo após a remoção por filtração de NaBr através de uma almofada de Celite lavando com CHCI3. Rendimento: 46,1% (0,162 g). TLC (MeOH a 20% (6% de NaBr): ACN), Rf = 0,5 ; iH NMR (400 MHz, CDCI3, õ) 4,15-4,08 (m, 8H, H11), 3,72-3,69 (m, 2H, H10), 3,55-3,51 (m, 2H, H9), 3,33 (s, 6H, H8), 3,12-3,08 (m, 4H, H7), 2,99-2,97 (m, 2H, H6), 2,0-1,98 (m, 2H, H5), 1,74-1,71 (m, 2H, H4), 1,24-1,20 ( br m, 42 H, H2, H3, sobreposição) 0,88-0,83 (m, 3H, H1) ppm; "C NMR (100 MHz, CDCI3, 6): 62,15-62,0 (sobreposição, C7,C9,C10,C11), 51,1 (C6,C8 sobreposição), 31,91 (C2 sobreposição), 29,67-29,27 (C2 sobreposição), 22,84 (C4), 22,67 (C5), 16,58-16,50 (m, Jcp = não resolvido, C3), 14,10 (Cl) ppm; 31P NMR (121,45 MHz, CDCI3, 6) 24,40 ppm. HRMS-DART (m/z): [M+] calculada para C33H73N206P2 , 655,4937; 655,4938 encontrados. SÍNTESE DE QUATS DE a-AMINO BIFOSFÔNICO ATRAVÉS DO INTERMEDIÁRIO DE TRIAZINANO
Exemplo 9 - 3,3',3"-(1,3,5-triazinano-1,3,5-triil)tris(propan-1-ol) (10):
[076] A um frasco de fundo redondo de 125 mL, formalina (0,813 mL, 10 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-amino-1-propanol (0,751g, 10 mmol) em MeCN (10 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A evaporação dos produtos voláteis, seguida por (DCVC) sobre gel de sílica (20 g de sílica, 3,5 centímetros x 4.5 cm), eluindo com 5% de NH4+0H-em acetona (50 mL), em seguida recolhendo (150 ml) proporcionou o produto puro. Rendimento de 92% ( 0,8 g) TLC (5% de NH4+0H- em acetona, 10 mL), Rf = 0,3 ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, õ): 4,37 (s, 6H, H5), 3,84 (t, 6H, J= 7,0 Hz, H4), 3,71 (s, 3H, H3), 2,97 (t, 6H, J = 5,6 Hz, H2), 1,60 (q, 6H, J = 5,40 Hz, H1) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3, õ): 83,06 (C4), 68,12 (C3), 47,78 (C2), 22,45 (C1) ppm. Exemplo 10 - 3,3',3"-(1,3,5-triazinano-1,3,5-trill)tris(N,N-dimetilpropan-1- amina) (11):
[077] A um frasco de 125 ml de fundo redondo, paraformaldeído (1,652 g, 55 mmol, 1,1 eq.) foi adicionado a uma solução de N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (6,29 mL, 50 mmol) em tolueno (15 mL). A reação foi submetida a refluxo usando uma montagem do tipo Dean-Stark durante 1,5 h. O tolueno foi evaporado e uma porção do resíduo (1,9757 g) foi particionada entre CHCI3 (15 mL) e água (5 mL). A camada orgânica foi separada, seca com MgSO4 e concentrada para dar um óleo límpido. Rendimento: 66% (1,3067 g). TLC (20% de Me0H em EtOAc, 10 mL), Rf = 0.05 ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, b): 3,29 (brs, 6H, H5), 2,40 (t, 6H, J = 7,5 Hz, H4), 2,25 (t, 6H, J = 7,5 Hz, H3), 2,18 (s, 18H, H2), 1,59 (p, 6H, J= 7,5 Hz, H1) ppm; "C NMR (100 MHz, CDCI3, 6): 74,65 (C5), 57,83 (C3), 50,78 (C4), 45,54 (C2), 25,88 (C1) ppm.ANTIMICROBIANOS DE ÁCIDO B-AMINO BISFOFÔNICO (B-ABPQ) Exemplo 11 - (((3-hidroxipropipazanodi-il)bis(etano-2,1-diiMbis(fosfonato) de tetraetila (12):
[078] Este composto foi anteriormente relatado em: Pothayee, N. et al. Synthesis of 'ready- to-adsorb' polymeric nanoshells for magnetic iron oxide nanoparticles via atom transfer radical polymerization. Polymer 52, 1356-1366 (2011). A um balão de fundo redondo de 25 mL equipado com uma barra de agitação magnética, adicionou-se uma solução agitada da amina primária (0,448 g, 5,9 mmol) em água destilada (5 ml) à temperatura ambiente. Dois equivalentes de vinilfosfonato de dietila (1,637 g, 12,03 mmol, 2,01 eq.) foram então adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi transferida para um frasco de 125 ml de fundo redondo, juntamente com 30 mL de MeCN e evaporada até um óleo claro (2,1446 g, contendo ,7% de material de partida por 31P NMR). O material em bruto foi purificado por Cromatografia em Coluna de Vácuo a Seco (DCVC) sobre gel de sílica (20 g de sílica, 3,5 cm x 4,5 cm), eluindo com 30% de MeOH:Et0Ac (240 mL). As frações contendo o composto título foram filtradas através de uma almofada de Celite evaporada para se obter o composto título como um óleo límpido. Rendimento: 95% (1,9687 g); TLC (30% de MeOH:Et0Ac), Rf = 0,33; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, õ): 4,16- 4,03 (m, 8H, H7), 3,75-3,67 (m, 3H, H6), 2,83-2,75 (m, 4H, H5), 2,64-2,59 (m, 2H, H4), 1,97-1,86 (m, 4H, H3), 1,68 (q, 2H, J = 5,58 Hz, H2), 1,31 (t, 12 H, J = 7,06 Hz, H1) ppm; 31P NMR (121,45 MHz, CDCI3, b): 30,00 ppm, Exemplo 12 - bis(fosfonato) de (((3-(dimetilamino)propil)azanodi-il)bis(etano- 2,1-diila)) (13):
[079] Sintetizado a partir de álcool através do mesilato e dimetilamina, ver procedimento de (((3-(dimetilamino)propil)azanodiil)bis(metileno))bis(fosfonato) de tetraetila; 1HNMR (400 MHz, CDCI3, õ): 4,11-3,99 (m, 8 H, H8), 2,76-2,69 (m, 4H, H7), 2,40 (t, 2H, J = 7,12 Hz, H6), 2,22 (t, H5, J= 7,14 Hz, H5), 2,16 (s, 6H, H4), 1,91-1,81 (m, 4H, H3), 1,60-1,53 (m, H2, 2H), 1,28 (t, H1, J= 7,04 Hz) ppm; 311, NMR (121,45 MHz, CDCI3, õ): 30,57 ppm. ANTIMICROBIANOS DE ÁCIDO BISFOSFÔNICO (BPQ). SÍNTESES DE QUATS BISFOSFÔNICO - ALQUILAÇÃO DIRETA DE BISFOSFONATO DE TETRAETILMETILENO.
SÍNTESES DE QUATS BISFOSFÔNICO - ATRAVÉS DE a-MESILATO.Exemplo 13 - (4-(1,3-dioxisoindolin-2-il)-1-hidroxibutil)fosfonato de dietila (14):
[080] Um balão de fundo redondo de 25 mL, equipado com uma barra de agitação magnética e um condensador foi carregado com o aldeído (2,281 g, 10,5 mmole), fosfonato de dietila (1,523 g, 11,03 mmol, 1,05 eq.), K2CO3 (0,73g, 0,53 mmol, 0,05 eq.) e MeCN (5 mL). A solução heterogênea foi agitada a 60°C durante 15 min momento em que TLC mostrou o desaparecimento do aldeído de partida (60% de EtOAc em hexanos, 10 mL). A reação foi arrefecida a 0°C, filtrada e evaporada. O óleo amarelo resultante solidificou sob alto vácuo (10 minutos) e foi recristalizado a partir de EtOAc quente (5 mL) depois do arrefecimento durante 20 min a 0°C. Rendimento: 69,1% (2,5787 g); TLC (60% de EtOAc em hexanos), Rf = 0,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 7,83-7,79 (m, 4H, H8), 7,71-7,64 (m, 4H, H7), 4,18-4,07 (m, 4H, H6), 3,89 (quintet, J = 4,59 Hz,1H, H5), 3,77- 3,66 (m, 2H, H4), 2,05-1,95 (m, 2H, H3), 1,87-1,68 (m, 2H, H2), 1,29 (t, J = 7,08 Hz, 6H, H1) ppm; "C NMR (100 MHz, CDCI3, .5): 168,37 (C10), 133,90 (C9), 132,10 (C7), 123,18 (C8), 68,12 (C5), 62,65 (q2Jc-p = 7,3 Hz, C6), 37,52 (C2), 28,43 (d, 1Jc-p = 1,45 Hz, C5), 25,02 (C3), 24,96 (C4), 16,46 (d, 3J c_p = 5,20 Hz, C1) ppm; 31P NMR (121,45 MHz, CDCI3, 6): 24,64 ppm.Exemplo 14 - metanossulfonato de 1-(dietoxifosforil)-4-(1,3-dioxoisoindolina- 2-il)butila
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[081] A um balão de fundo redondo de 50 mL seco à chama e evacuado, equipado com uma barra de agitação magnética foi adicionado sequencialmente cloridrato de trimetilamina (0,062 g, 0,62 mmol, 0,20 eq.), DCM (2 mL), trietilamina (0,65 mL, 4,63 mmol, 1,5 eq.) e o álcool (1,097 g, 3,09 mmol) e a solução foi arrefecida até 0°C em um banho de gelo. À solução agitada arrefecida foi adicionado, gota a gota, cloreto de mesila (0,25 mL, 3,70 mmol, 1,2 eq.) em DCM anidro (2 mL) e a mistura turva amarela foi agitada durante 20 min à temperatura ambiente, momento em que TLC mostrou o desaparecimento da amina de partida (10% de Me0H em EtOAc, 10 mL). A reação foi diluída com água (1 x 10 mL) e extraída com DCM (2 x 5 mL no total), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para dar um óleo amarelo. O produto em bruto (1,409 g) contendo vestígios de DCM e cloreto de mesila em excesso por 1H NMR, foi colocado sob alto vácuo a 60°C durante 1 h. Rendimento: 93% (1,2013 g); TLC (10% de Me0H em EtOAc), Rf = 0,5; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, ,5): 7,85- 7,81 (m, 2H, H9), 7,73-7,70 (m, 2H, H8), 4,94-4,88 (m, 1H, H7), 4,20-4,15 (m, 4H, H6), 3,77-3,70 (m, 2H, H5), 3,15 (s, 3H, H4), 1,95-1,82 (m, 4H, H2, H3), 1,41-1,25 (m, 6H, H1) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3, b): 168,26 (C11), 133,98 (C10), 132,08 (C9), 123,22 (C8), 74,79 (C7), 63,31 (q,2Jc_p = 7,3 Hz, C6), 52,56 (C2) , 39,11 (C4), 27,58 (C3), 24,45 (d, 2Jc_p = 11,67 Hz C5), 16,45 (2Jc-p = 5,20 Hz, C1) ppm ; 31P NMR (121,45 MHz, CDCI3, b): 17,63 ppm. SÍNTESE DE QUATS BIFOSFÔNICO - ATRAVÉS DA ADIÇÃO DE MICHAEL A UM VINIBISFOSFONATO
Exemplo 15 - Eteno-1,1-diilbis(fosfonato) de tetraetila (16): 
[082] Este composto foi anteriormente relatado em: Gebbia, N., Simoni, D., Dieli, F., Tolomeo, M. & Invidiata, F. P. Geminai bisphosphonates, their preparation and their use in the field of oncology. PCT Int. Appl., 38 (2009); and Simoni, D. et al. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Aminobisphosphonates Possessing an in Vivo Antitumor Activity Through a T Lymphocytes-Mediated Activation Mechanism. J. Med. Chem. 51, 6800-6807 (2008). Um frasco de 50 ml de fundo redondo foi carregado com paraformaldeído (6,3 g, 200 mmol, 4,0 eq.) e dietilamina (5,2 mL, 50 mmol, 1 eq.) em metanol (125 mL) e a mistura foi agitada sob refluxo até que uma solução clara foi obtida (— 5 minutos). Bisfosfonato de tetraetilmetileno foi adicionado através de uma seringa (12,4 mL, 50 mmol, 1,0 eq.) e a solução foi submetida a refluxo durante a noite (24 h). A solução límpida foi concentrada em vácuo e, em seguida, re-evaporada a partir de tolueno (2 x 10 mL), removendo completamente o Me0H residual para dar o intermediário de éter de metila como um óleo claro. O resíduo foi dissolvido em tolueno (100 mL), tratado com ácido p-toluenosulfônico (38 mg, 0,02 mmol), e submetido a refluxo através de uma montagem do tipo Dean-Stark durante a noite. A solução de cor laranja foi concentrada sob vácuo, dissolvida em clorofórmio (50 mL), lavada com água (2 x 10 mL), seca sobre MgSO4, e concentrada em vácuo. Uma porção do óleo de cor laranja (6g) foi ainda destilada sob vácuo elevado. Rendimento 90% (5,4 g); TLC (EtOAc), Rf = 0,2; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 6): 7,02-6,86 (m, H3, 2H), 4,10- 4,05 (m, H2, 8H), 1,34-1,21 (m, H1, 12H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3, 6): 149,04 (m,C4), 133,77-129,71 (m, C3), 62,54 (t, 2Jcp = 2,88 Hz, C2), 16,17 (t, 3Jcp = 3,15 Hz, Cl) ppm; 31P NMR (121,45 MHz, CDCI3, 6): 21,0 ppm. SÍNTESE DE QUATS BISFOSFÔNICO —ATRAVÉS DA FOSFORILAÇÃO DE UM MONO-FOSFONATO
Exemplo 16 - (4-(1,3-dioxoisoindolina-2-il)butil)fosfonato de dietila (17):
[083] Este composto foi previamente relatado em liara, T., Durell, S. R., Myers, M. C. & Appella, D. H. Probing the Structural Requirements of Peptoids That Inhibit HDM2-p53 Interactions. J. Am. Chem. Soc. 128, 1995-2004 (2006). A um frasco de 50 ml de fundo redondo seco à chama equipado com um condensador de refluxo, adicionou-se N-(4- bromobutil)-ftalinnida (5 g, 17,7 mmol, 1,0 eq.), seguido por fosfito de trietilaa (18,24 mL, 106,3 mmol, 6 eq.) e a mistura foi submetida a refluxo durante a noite (175°C) usando um banho de areia. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e o excesso de fosfito de trietilaa foi destilado sob vácuo usando uma cabeça de destilação de caminho curto ligada a uma linha Schlenk. Uma vez que todo o excesso de fosfito de trietilaa parou de destilar, o composto título foi colocado sob alto vácuo (- 30 min) até solidificar. A recristalização adicional a partir de EtOAc (5 mL) a - 20°C proporcionou o produto puro. Cristais incolores. Rendimento: 90% (5,4263 g). TLC (5% de MeOH: EtOAc), Rf = 0,90 ; 1+1 NMR (400 MHz, CDCI3, õ): 7,82- 7,77 (m, 2H, H8), 7,70-7,66 (m, 2H, H7), 4,11-3,98 (m, 4H, H6), 3,66 (m, _7= 7,0 Hz, 2H, H5), 1,81-1,71 (m, 4H, H4, H3), 1,67-1,56 (m, 2H, H2), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, H1) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3, 6): 168,29 (C10), 133,91 (C9), 132,06 (C7), 123,18 (C8), 61,48 (d, 2Jc-p = 6,5 Hz, C6), 37,23 (d,1Jc_p = 1,33 Hz, C5), 29,25 (d,2_7c, = 16,77 Hz C4), 24,44 (C2), 19,81 (d, 3Jc-p = 5,01 Hz, C3), 16,42 (d, 3Jc-p = 6,01 Hz, C1) ppm; 31P NMR (121,45 MHz, CDCI3, 6): 31,48 ppm. Exemplo 17 - 2-(3-bromopropoxi)tetra-hidro-2H-pirano (18):
[084] Este composto foi anteriormente relatado em: Pinchuk, A. N. et al. Synthesis and Structure-Activity Relationship Effects on the Tumor Avidity of Radioiodinated Phospholipid Ether Analogues. J. Med. Chem. 49, 2155-2165 (2006). A uma solução agitada dentro de um balão de fundo redondo de 125 mL contendo 3-bromo-1-propanol (6,95 g, 50 mmol, 1 eq.) em DCM (25 mL) foi adicionado 3,4-dihidropirano (5,93 mL, 65 mmol, 1,3 eq.). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, momento em que a TLC mostrou o desaparecimento de 3-bromo-l-propanol (20% de EtOAc em hexanos, 10 mL, KMn04). A reação foi evaporada e o material bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica (20 g de sílica, 1,5 cm i.d.) eluindo com 10% de EtOAc: hexanos (100 mL) para se obter o composto título como um óleo límpido. Rendimento: 86,4% (9,637 g); TLC (20% EtOAc em hexanos), Rf = 0,85; 41 NMR (400 MHz, CDCI3, õ): 4,59 (t, 1H, J = 3,52 Hz, H7), 3,90-3,81 (m, 2H, H6), 3,55-3,47 (m, 4H, H4 + H5), 2,16-2,08 (m, 2H, H3), 1,90-1,64 (m, 2H, H2), 1,57-1,50 (m, 4H, H1) ppm ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3, õ): 98,90 (C7), 64,88 (C6), 62,26 (C5), 32,90 (C3), 30,59 (d, 2J = 6,04 Hz, C4), 25,41 (C2), 19,48 (C1) ppm. Exemplo 18 - (3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)fosfonato de dietila (19):
[085] Este composto foi anteriormente relatado em: Voigt, M. et al. Surface Functionalization of ZnO Nanorods with C60 Derivatives Carrying Phosphonic Acid Functionalities. J. Phys. Chem. C 115, 5561-5565 (2011). Para um balão de fundo redondo cônico de 20 mL foi adicionado o bromopropilalcohol THP-protegido (4,55 g, - 20 mmol), seguido por excesso de fosfito de trietila (10,0 mL, 60,0 mmol, 3,0 eq.). A reação foi aquecida ao refluxo (175°C) durante a noite. O excesso de fosfito de trietila foi destilado sob vácuo a pressão reduzida proporcionando o produto puro como um óleo transparente, viscoso. Rendimento: 89% (5 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 5): 4,57 (t, 2H, J = 3,54 Hz, H8), 4,17-4,04 (m, 4H, H7), 3,86-3,72 (m, 2H, H6), 3,52-3,40 (m, 2H, H5), 1,93-1,77 (m, 4H, H4 + H3), 1,73-1,67 (m, 4H, H2), 1,31 (t, 6H, J = 7,04 Hz, H1) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3, .5): 98,86 (C8), 64,85 (C6), 62,21 (C5), 32,90 (C3), 30,66 (C4), 25,43 (C2), 19,71 (C1) ppm. Exemplo 19 - (4-(dimetilamino)butil)fosfonato de dietila (20):
[086] Uma mistura de (4-bromo-butil)fosfonato de dietila (5,0 g, 18,3 mmol) com NHMe2 (5,6 M em EtOH, 10 mL, excesso) foi colocada, com uma barra de agitação magnética, em um tubo de reação de vidro de 20 ml e selada. A mistura reacional foi aquecida no Sintetizador Micro-ondas Iniciador Biotage® a 110°C (5 min). Os voláteis foram removidos em um evaporador rotativo e o material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna seca de vácuo (DCVC) sobre gel de sílica (50 g de sílica, 3,5 cm x 5,5 cm) eluindo em primeiro lugar com 150 mL (10% de Me0H/acetona) coletando 250 ml (10% de Me0H/10% de NH4+0H / 80% de acetona) Rendimento: 81% (3,55 g);. TLC (20% NH4+OH- /acetone), Rf = 0,50; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 45): 4,06-3,92 (m, 4H, H7), 2,85 (t, 2H, J = 7,96 Hz, H6), 2,62 (s, 6H, H5), 1,83-1,53 (m, 6H, H4-H2 sobreposição), 1,22 (t, 6H, J = 7,04 Hz, H1) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3, 6): 61,71 (d, 2JCP = 6,60 Hz, C7), 57,68 (C6), 43,58 (C5), 25,68 (t, 1JCP = 14,07 Hz, C2), 24,13 (C4), 19,90 (d, 2JCP = 4,60 Hz, C3), 16,41 (d, 3JCP = 6,22 Hz, C1) ppm; 31P NMR (121,45 MHz, CDCI3, .5): 30,89 ppm SÍNTESE DE QUATS BIFOSFÔNICO - ATRAVÉS DE TRIETILORTOFORMATO
Exemplo 20 - dimetilaminometilenodifosfonato de tetraetila (21):
[087] Este composto foi anteriormente relatado em: O'Boyle, N. M. et al. Synthesis, evaluation and structural studies of antiproliferative tubulin-targeting azetidin-2-ones. Bíoorg. Med. Chem. 19, 2306-2325 (2011). A uma solução gelada de dimetilformamida (3,87 mL, 50 mmol) em DCM (75 mL) foi adicionada gota a gota com agitação uma solução de cloreto de oxalila (25 mL, 2 M em DCM, 50 mmol). Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Fosfito de trietila (18,77 mL, 109,5 mmol, 2,19 eq.) foi então adicionado gota a gota com agitação. Após 1 h a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido como um óleo amarelo com um rendimento de 75,5%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, 5): 4,21-4,14 (m, 8H, H4), 3,22 (dt, 1H, '3 = 24,98 Hz, 2J = 24,98 Hz, H3), 2,58 (s, 6H, H2), 3,18 (dt, 12H, J = 7,07 Hz, J = 7,06 Hz, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3, 5): 62,70 (t,13 C-P = 3,05 Hz, C3), 62,40 (t,23 C-P = 3,61 Hz, C4), 44,11 (t, 3J c-p = 4,71 Hz, C2), 16,39 (q, 3J c_p = 3,01 Hz, C1) ppm ; 31P NMR (121,45 MHz, CDCI3, 5): 19,15 ppm. ESTRUTURAS ANTIMICROBIANAS DE ÁCIDO FOSFÔNICO MULTIDENTADO ANTIMICROBIANOS DE ÁCIDO BISFOSFÔNICO: Brometo de N-(4,4-difosfonobutil)-N,N-dimetiloctadecan-1-amônio. (22)
Brometo de N-(3-(bis(fosfonometil)amino)propil)-N,N-dimetiloctadecan-1- amônio (23) 
Brometo de N-(3-(bis(2-fosfonoetil)amino)propil)-N,N-dimetiloctadecan-1- amônio (24)
ANTIMICROBIANOS DE ÁCIDO TRISFOSFÔNICO: Brometo de N,N-dimetil-N-(4,4,4-trifosfonobutil)octadecan-1-amônio (25)
Brometo de ácidol-N,N-dimetiloctadecan-1-amônio tris éter fosfônico. (26) 
Brometo de N-(3-((1,3-bis(3-fosfonopropoxi)-2-((3- fosfonopropoxi)metippropan-2-ipamino)-3-oxopropip-N,N-dimetiloctadecan- 1-amônio. (27)
ANTIMICROBIANOS DE ÁCIDO TETRAFOSFÔNICO: Brometo de N-(3-(bi (2,2-difosfonoetil)amino)propil)-N,N-dimetiloctadecan-l- amônio. (28)
Brometo de N-(3-(bis(2-(bis(2-fosfonoetil)amino)etil)amino)propil)-N,N-dimetiloctadecan-1-amônio. (29)
ANTIMICROBIANOS DE ÁCIDO DANSIL-FOSFÔNICO - DETECÇÃO POR UV.
SÍNTESE DE QUATS DE ÁCIDO DANSILFOSP5NICO (DPQ). Exemplo 21 - 5-(dimetilamino)-N-(3-(dimetilamino)propil)naftaleno-1l-sulfonamida (30):
[088] Este composto foi anteriormente relatado em: Wang, X. & Schneider, H. Binding of dansylamide derivatives to nucleotides and nucleic acids. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1323-1328 (1998). A um frasco de fundo redondo de 500 mL seco à chama, com um condensador de refluxo ligado a um coletor de atmosfera inerte, DCM anidro (300 mL) foi adicionado seguido de cloreto de dansila (10,0 g, 37,07 mmol), trietilamina (— 8 mL, 55,61 mmol). Enquanto a solução estava agitando à temperatura ambiente, 3- (dimetilamino)propilamina (7,0 ml, 55,61 mmol) foi adicionado gota a gota através de uma seringa inerte resultando numa mudança de cor de laranja para verde-limão. Depois de se agitar durante 1 h - foi borbulhado HCI (g) através da solução até que um pH 2 foi alcançado. A mistura resultante foi evaporada até à secura, em seguida, re-dissolvido em água salgada saturada (100 mL) e basificada a pH 11 com NaOH 6N (15 mL) a 0°C até se observar um precipitado branco-amarelo. A mistura foi refrigerada durante a noite aumentando ainda mais a precipitação do produto. O precipitado foi filtrado e lavado com água e o filtrado foi extraído com DCM (500 mL) e evaporado até à secura para se obter um sólido branco com um rendimento de 97% (12,1 g). (Recristalizado utilizando 80% de EtOH/H20). Pf = 122-124 ° C; TLC (5% NH4+0H-: Acetona), Rf = 0,72 : 1H NMR (400 MHz, CDCI3, .5): 8,52 (ddd, 1J = 1,5 Hz, 2J = 1,5 Hz, 3J = 8,5 Hz, 1H, H9), 8,31 (ddd, 1J = 1,0 Hz, 2J = 1,0 Hz, 3J = 8,5 Hz, 1H, H6), 8,23 (dd, 1J = 1,5 Hz, 2J = 7,0 Hz, 1H, H11), 7,50 - 7,58 (m, 2H, H(5, 10)), 7,18 (dd, 1.3 = 1,0, 2J = 7,5, 1H, H4), 2,97 (t, J = 5,5 Hz, 2H, H14), 2,90 (s, 6H, H(1,2)), 2,22 (t, J = 5,5 Hz, 2H, H16), 2,14 (s, 6H, H(17,18)), 1,57 (p, 1.1 = 5,8 Hz, 2H, H15) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3, 5): 151,9 (C3), 134,7 (C12), 129,98 - 129,65 (m, sobreposição, C5, C7, C9, C10, C11), 123,1 (C6), 119,0 (C8), 115,0 (C4), 59,6 (C16), 45,4 (C1, C2, C17, C18), 44,5 (C14), 24,6 (C15) ppm, HRMS-DART (m/z): [M+] calculada para C17H26N302S1, 336,1736; encontrado, 336,1745. Exemplo 22 - Brometo de 3-(dietoxifosforil)-N-(3-(5-(dimetilamino)naftaleno- 1-sulfonamido)propil)-N,N-dimetilpropan-1-amônio (31):
[089] A um frasco de 20 mL de vidro seco à chama, ACN (3 mL) foi adicionado seguido de 5-(dimetilamino)-N-(3-(dimetilamino)propil)-naftaleno-1-sulfonamida (335,46 mg, 1 mmol). Enquanto se agitava dietil(3-bromopropil)fosfonato (= 0,4 mL, 2 mmol) foi adicionado através de uma seringa inerte, e o frasco foi tampado. A solução foi agitada durante 48 h a 110°C, após o qual a solução tornou-se o óleo pálido-amarelado. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, lavada com Et20 (3 x 10 mL) para remover as impurezas solúveis a partir do produto em bruto. O produto foi ainda mais seco utilizando evaporador rotativo, resultando em óleo gomoso laranja em rendimento de 70% (416,5 mg), P.f. = 34-36°C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, à): 8,52 (ddd, lJ = 1,5 Hz, 2J = 1,5 Hz, 3J = 8,5 Hz, 1H, H9), 8,31 (ddd, 1J = 1,0 Hz, 2J = 1,0 Hz, 3J = 8,5 Hz, 1H, H6), 8,23 (dd, = 1,5 Hz, 23 = 7,0 Hz, 1H, H11), 7,50 - 7,58 (m, 2H, H(5, 10)), 7,18 (dd, 1J = 1,0, 23 = 7,5, 1H, H4), 4,12 - 4,03 (m, 4H, H(22,23)), 3,68 - 3,57 (m, 4H, H(16,19)), 3,18 (s, 6H, H(17, 18)), 3,10 - 3,03 (m, 2H, H14), 2,87 (s, 6H, H(1, 2)), 2,02 (brs, 4H, H(15,20)), 1,89 - 1,80 (m, 2H, H21), 1,29 (t, J = 7,06 Hz, 6H, H(24,25)); '3C NMR (100 MHz, CDCI3, 6): 151,79 (C3), 134,62 (C12),129,79 - 128,60 (m, sobreposição, C5, C7, C9, C10, C11), 123,28 (C6), 119,28 (C8), 115,30 (C4), 62,23 - 62,16 (sobreposição, C16, C19, C22, C23), 51,31 (C17, C18), 45,43 (C1, C2), 39,73 (C14), 24,75 -22,83 (C15, C20, C21), 16,45 (2J = 5,99, C24, C25) ppm;, HRMS-DART (m/z): [M+] calculado para C24H41N305P1S1; encontrado, 514,251.Exemplo 23 - Brometo de 3-(5-(dimetilamino)naftaleno-1-sulfonamido)-N,N-dimetil-N-(3-fosfonopropippropan-1-amônio (32):
[090] Dentro de um frasco de tampa de rosca de 20 mL seco à chama e evacuado, brometo de N-(3-dietoxifosforil)propil)-N,N-dinnetiloctadecan-1-amônio (0,35 g, 0,58 mmol) foi dissolvido em DCM anidro (5 mL). À solução agitada foi adicionado TMSBr claro (0,23 mL, 1,76 mmol, 3,0 eq.) através de um septo de borracha através de uma seringa e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi seguida por 31P, após o que a reação foi extinta com EtOH (10 mL) e agitada durante 1h seguida de adição de H20 (1 mL). Os voláteis foram removidos com um evaporador rotativo ligado a uma linha Schlenk de alto vácuo e o produto em bruto foi triturado com Et20 (2 x 10 mL) para remover as impurezas de cor castanha. A purificação adicional levou à extração com NH4+0H-:H20 (1: 10, 10 mL) e lavando com Et20 (1 x 5 mL). A camada fluorescente aquosa foi evaporada com ACN (1 x 50 mL) para dar o produto puro. Rendimento (0,25 g, 79%). Sólido amarelo claro Pf = 165-168°C; 1H NMR (400 MHz, Me0D, 6): 8,52 (ddd, 1J= 1,5 Hz, 2J= 1,5 Hz, 3J= 8,5 Hz, 1H, H9), 8,31 (ddd, 1J= 1,0 Hz, 2J= 1,0 Hz, 3J= 8,5 Hz, 1H, H6), 8,23 (dd, 1J= 1,5 Hz, 2J= 7,0 Hz, 1H, H11), 7,50 - 7,58 (m, 2H, H(5, 10)), 7,18 (dd, 1J = 1,0, 2] = 7,5, 1H, H4), 3,36-3,26 (s,m sobreposição, 6H, H(17, 18,19)), 3,18-3,14 (m, 2H, H16), 2,97 (t, J = 6,02 Hz, 2H, H14), 2,89 (s, 6H, H(1, 2)), 1,93-1,86 (m, 4H, H(15,20)), 1,57 - 1,49 (m, 2H, H21), ppm; 13C NMR (100 MHz , Me0D, 6): 133,80 (C3), 129,76 - 128,40 (m, sobreposição, C5, C7, C9, C10, C11, C12), 124,54 (C6), 119,81 (C8), 116,59 (C4), 64,13 (C19), 61,33 (C16), 45,08 (C17, C18), 34,04 (C1, C2), 24,77 (C14), 21,96 (C21), 16,85 (2J=3,24, C15) ppm; 31P NMR (121,45 MHz, Me0D, .5): 26,92 ppm; HRMS-DART (m/z): [M+] +calculada para C23H51NO3P, 420,3601; encontrado, 420,3608. SÍNTESE DE QUATS DE ÁCIDO BISFOSFÔNICO ÁCIDO DANSILFOSFÔNICO (BPDPQ)
Exemplo 24 - Brometo de N-(3-(diisopropoxifosforippropip-N,N- dimetiloctadecan-1-amônio (33):
[091] (3-bromopropil)fosfonato de diisopropila (0,964g, 3.36 mmol) e DMOA (1g, 3,36 mmol, 1,0 eq.) foram submetidos a refluxo em ACN durante 3 horas. A mistura foi então arrefecida até a TA, vertida em 20 ml de ET2O, e colocada em um congelador (-20°C) durante 60 min para precipitar 33 como um sólido ceroso branco. Rendimento: 89./. (2,53 g). Pf = 54-55°C; 1H NMR (400 MHz, CDCI3, .5): 4,68-4,60 (m, 2H, H10), 3,78-3,67 (m, 2H, H9) 3,50-3,42 (m, 2H, H8), 3,39 (s, 6H, H7), 2,05-1,92 (m, 2H, H5), 1,83-1,62 (m, 4H, H4 + H6), 1,28 (d, 2J= 6,20 Hz , 12H, H3) 1,21 (brs, 30H, H2), 0,84 (t, J = 7,03 Hz, 3H, H1) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCI3, .5): 70,65 (d, 21 C-P = 6,54 Hz, (C15)), 64,09 (C14), 62,85 (d, 31 C-P = 6,54 Hz, (C13)), 51,55 (C12), 31,84 (C11), 29,66-29,55 (C10 sobreposição), 29,40 (C9), 29,29 (C8), 29,18 (C7), 22,41 (d, 27 C-P = Hz, (C6)), 23,95 (d, 1J C-P= Hz, (C5)), 22,61 (C4), 22,42 (C3), 16,70 (C2), 14,06 (C1) ppm; 31P NMR (121,45 MHz, CDCI3, .5): 27,08 ppm, HRMS-DART (m/z): [M+]- Br- calculada para C29H63NO3P, 504,4540; encontrado, 504,4546. Exemplo 25 - Aplicação de Revestimentos de Fosfonato Antimicrobiano
[092] O procedimento geral que se segue pode ser utilizado para tratar uma superfície com um revestimento antimicrobiano de fosfonato:1) Pré-tratamento da superfície/Passivação modifica uma superfície de metal, criando uma camada de hidróxido de metal para proporcionar mais sítios de ligação na superfície do material, para os quais os compostos de ácido fosfônico podem se ligar, pode ser conseguido por meios mecânicos tais como lixamento, limpeza ou desengorduramento; meios químicos, tais como o tratamento com solução piranha (a 3:1 H2SO4/H202 durante cerca de 10-30 minutos) ou por ativação por aquecimento da superfície (cerca de 160°C ao ar durante cerca de 1-2 horas) .2) Aplicação de revestimento por revestimento por imersão, à temperatura ambiente até cerca de 50°C e solução de cerca de 1 a cerca de 10 mM de fosfonato/ácido fosfônico em água ou álcool; pulverização por aerossol de uma solução cerca de 1 a cerca de 10 mM de fosfonato/ácido fosfônico em água ou solução de álcool; ou por deposição de vapores de fosfonato volátil/ácido fosfônico na superfície passivada.3) Recozimento para criar ligações fortes de superfície de material de molécula por uma cura térmica a cerca de 100 a cerca de 140°C em um forno, ou, de preferência, de 120°C durante cerca de 18 horas sob cerca de 0,1 Torr a pressão reduzida.4) Lavagem da superfície tratada para remover o material não ligado de fosfonato/ ácido fosfônico através de imersão/mergulho com álcool ou água, muitas vezes com a utilização de sonicação.5) Repetir as etapas 2, 3 e 4 até o momento em que a superfície está suficientemente revestida com o revestimento antimicrobiano de fosfonato
[093] O que se segue são exemplos de procedimentos de pré-tratamento e de revestimento de um determinado substrato que pode ser aplicável à presente invenção:
[094] Ferro: superfície de trituração/polimento (papel de areia de tamanho de 600 grãos), mergulhando numa solução de 10% de HNO3 (4 min à temperatura ambiente), seguido de desengorduramento em etanol. O revestimento por imersão de material de fosfonato (1 mM, 15 horas, água). ((Hanson, E. L., Schwartz, J., Nickel, B., Koch, N. & Danisman, M. F. Bonding Self-Assembled, Compact Organophosphonate Monolayers to the Native Oxide Surface of Silicon. J. Am. Chem. Soc. 125, 16074-16080 (2003); Harm et al., Novel protective coating for steel based on a combination of SAM and conducting polymers Macromolecular Symposía. 187, 65-72 (2002)) Novo revestimento de proteção para aço com base em uma combinação de SAM e polímeros de condução.
[095] Folha de titânio: lixada, enxaguada com metanol quente, e armazenada a 160°C ao ar, dá uma superfície de revestimento de dióxido de titânio hidroxilado. Aerossol pulverizado (0,75 mM em THF), recozido 18 horas a 120°C, imersão em (THF seco, duas vezes, durante 5 min cada). {{5016 Gawalt, Ellen S. 2001;}} Da mesma forma discos de titânio foram moídos úmidos (lixa de carboneto de silício de 220-4000 e mais polido com panos de polimento OPChem, utilizando suspensão sílica coloidal OP-S) seguido por ultrasonicação (água deionizada para eliminar partículas de sílica). Lavado (acetona, em seguida, água ultrapura) e seco durante alguns minutos em um forno (80°C). (Lecollinet, G. et al. Self-Assembled Monolayers of Bisphosphonates: Influence of Side Chain Steric Hindrance. Langmuir 25, 7828-7835 (2009))
[096] Aço inoxidável: Polido mecanicamente (lixa de carboneto de silício de 220, 400, 800 e 1200 seguido por uma suspensão de diamante 1 pm). Ultrassonicado (MeOH, 15 min) ou (DCM (10 min), em seguida com acetona (10 min)) e imerso (fervendo Me0H para remover vestígios de produtos orgânicos e poeira metálica), armazenamento (120°C, forno). Revestidos por imersão (1 mM, tetra-hidrofurano seco (THF)) e recozido por pressão reduzida (0,1 Torr). (Raman, A., Dubey, M., Gouzman, I. & Gawalt, E. S. Formation of Self-Assembled Monolayers of Alkylphosphonic Acid on the Native Oxide Surface of SS316L. Langmuir 22, 6469-6472 (2006)). Do mesmo modo, S102/Si, Ti02/Ti oxidado e amostras de aço inoxidável foram revestidos por imersão (10 min), lavando cuidadosamente com acetona seguido de tratamento térmico (24 horas, 120°C). Moléculas fracamente adsorvidas foram removidas de todos os cupons por 10 de sonicação em acetona. As etapas de mergulho, recozimento, e sonicação foram realizadas duas vezes. Revestimentos solúveis em água foram revestidos por imersão (3 horas em água), sem enxague e recozidos (120°C, 20 h) e sonicados durante 10 min em água ultrapura. Imersão, secagem e sonicação foram realizadas duas vezes. (Lecollinet, G. et a/. Self-Assembled Monolayers of Bisphosphonates: Influence of Side Chain Steric Hindrance. Langmufr25, 7828-7835 (2009)).
[097] Pastilha de silício (100): a limpeza por sonicação em acetona (15 min). oxidado (3:1, 30% de H202: 98% de H2SO4 a 30 min), e lavou-se (água ultrapura) e imediatamente revestimento por imersão (solução de 25 i_111 em THF até que o solvente foi evaporado à temperatura ambiente). Recozido térmica (140°C, 48 horas). Três ciclos de deposições com lavagem múltipla e sonicação em THF e o metanol foi usado para produzir um filme de monocamada. Os filmes foram armazenados em recipientes de vidro cheios com nitrogênio até que foram caracterizados. (Hanson, E. L., Schwartz, 1, Nickel, B., Koch, N. & Danisman, M. F. Bonding Self-Assembled, Compact Organophosphonate Monolayers to the Native Oxide Surface of Silicon. J. Am. Chem. Soc. 125, 16074-16080 (2003))
[098] Recozimento não térmico: amostras de titânio revestidas por imersão (solução 1 mM em acetona, 3hrs) decantaram o solvente e recozimento com pressão reduzida (15 h a 50°C). As amostras foram ultrassonicamente lavadas com acetona e depois secas ao ar. (Lecollinet, G. et ai Self-Assembled Monolayers of Bisphosphonates: Influence of Side Chain Steric Hindrance. Langmufr25, 7828-7835 (2009)) Exemplo 26 — Determinação da Concentração Inibidora Mínima
[099] Soluções de agentes antimicrobianos de fosfonato (0,01g/nnL ou 1%) foram dissolvidas em H2O ou etanol, inoculadas com o organismo de teste e diluídas em série de 10-'40-3, representando um intervalo de diluições de 0,01g/mL a 0,00001g/mL, seguido de contagens de placas para determinar os valores da concentração inibidora mínima (MIC). Os organismos de teste incluíram cepas de bactérias gram-positivas e gram- negativas: Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes, Salmonella Interiditis, e Escherichia
[100] Amostra 1 era uma solução a 1% de composto 3; amostra 2 era solução a 1% do sal de sódio do composto 3; A amostra 3 era uma solução a 1% de composto 3 preparado por desalquilação de HCI de brometo de N-(3-diisopropoxifosforilpropil)-N,N- dimetiloctadecan-1-amônio.
[101] As amostras 1-3 preparadas exibiram valores de MIC semelhantes mas demonstraram eficácia 100x maior com Listeria e Salmonella e eficácia 10x maior contra E. cob. em comparação com cloreto de N-(3-trimetoxisililpropil)-N,N-dimetiloctadecan-1- amônio. Todos os compostos foram inibidores para a bactéria 5. aureus gram-positiva. Uma solução a 1% do composto 2 foi encontrada para ser altamente inibidora contra S. aureus mesmo a concentrações de 100 pg/ml.
[102] Uma solução estoque (1%) de cloreto de N-(3-trimetoxisililpropil)-NN- dimetiloctadecan-1-amônio preparada a partir de 5% de solução estabilizada em H20 (estabilizado) ou preparada a partir do concentrado de 72% em Me0H e diluída para 1% em H20 (sem estabilizador) funcionou muito bem. Todas as bactérias testadas com estas amostras foram inibidas em concentrações até 100 pg/mL, que está em concordância próxima aos valores de MIC da literatura (84 pg/mL).Exemplo 27 - Composição de Revestimento do Composto 3 em TiO2
[103] Um quadrado de TiO2 de polegada por polegada foi lixado com papel de tamanho de areia de 600 grãos, seguido de uma lavagem por etanol (EtOH). As amostras foram armazenadas em um forno a 120°C antes de usar. Uma solução de 10mM de composto 3 em EtOH foi pulveriza por aerossol para o quadrado de Ti02, deixada para secar ao ar e colocada em forno a 120°C durante a noite para recozer o composto seguido por uma lavagem com EtOH. Esterilização, hibridação e lavagem foram repetidas mais duas vezes. Exemplo 28 — Morte por Contato em Superfícies Duras
[104] Um método comum para estudar a sobrevivência de bactérias a longo prazo é usando o método de inoculação de gotícula grande, uma vez que fornece a inoculação pontual e reprodutível de um grande número de substratos e as condições de ensaio (Jawad, A., Heritage, J., Snelling, A. M., Gascoyne-Binzi, D. M., & Hawkey, P. M. (1996). Influence of relative humidity and suspending menstrua on survival of Acinetobacter spp. on dry surfaces. Journal of Clinicai Microbiology, 34(12), 2881-2887; Makison, C. & Swan, J. (2006). The effect of humidity on the survival of MRSA on hard surfaces. Indoor and Built Environment, 1.X1), 85-91; Rose, L. J., Donlan, R., Banerjee, S. N., & Arduino, M. J. (2003) Survival of Yersinia pestis on environmental surfaces. Applied and Environmental Microbiology, 65(4), 2166-2171; Wendt, C., Dietz, B., Dietz, E., & Rüden, H. (1997). Survival of Acinetobacter baumannií on dry surfaces. Journal of Clinicai Microbiology, 35(6), 1394-1397; Yazgi, H., Uyanik, M. H., Ertek, M., Akta5, A. E., Igan, H., & Ayyildiz, A. (2009). Survival of certain nosocomial infectious agents on the surfaces of various covering materiais. Turkish Journal of Medical Sciences, 34), 619-622).
[105] As seguintes bactérias testadas foram: Pseudomonas sp. CT07, Salmonella entenditis, Klebsiella pneumonia, Listeria monocytogenes, Arthrobacter, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa PA01 e Escherichia coll A preparação do inoculante foi realizada por crescimento das culturas durante a noite (10' — 10' ufc/ml) em 10% de caldo tríptico de soja, à temperatura ambiente e com agitação. As células foram então lavadas a partir do caldo, utilizando uma centrífuga a 9000 x g durante 2 minutos. Esta etapa foi realizada para remover uma fonte de alimentação para as bactérias durante a fase de teste.
[106] Os cupons de aço inoxidável foram tratados por imersão durante a noite, em uma solução etanólica a 1% (soluções aquosas também podem ser utilizadas) de fosfonato antimicrobiana e uma cura durante a noite a 100°C. Cupons de aço inoxidável de controle não tratado ("C"), tratado com composto 2 ('Si"), composto 3 ("52") e o sal de amônio quaternário de silicone Bio-Protect® AM500 (cloreto de N-(3-(trimetoxi)sililpropil)-N,A'- dimetiloctadecan-1-amônio) ("BSC") foram então inoculados com 0,1 ml do inoculante bacteriano durante a noite e, em seguida, foram colocados em um exaustor para permitir as amostras a secarem durante 2 horas. Após o lapso de tempo adequado, os cupons foram então colocados em um tubo de 10 mL de solução salina estéril a 0,9% e vigorosamente agitados em vórtice durante um minuto para remover as células aderentes. Uma série de diluições foi feita a partir desta solução, e a série foi plaqueada em placas trípticas de ágar de soja de 10% para enumeração. Isto foi novamente repetido após 4 horas, 6 horas e 24 horas de secagem. Os resultados são apresentados nas Figuras 1 e 2 demonstrando a atividade antibacteriana melhorada comparada com as amostras de controle e tratadas com produtos comercialmente disponíveis.
[107] Os cupons de metal de titânio foram tratados de modo semelhante como acima, e testados quanto à atividade antibacteriana contra Salmonella e 5. aureus. Cupons tratados com o composto 2 obtido por desalquilação do composto 3 utilizando TMSBr ou desalquilação de brometo de /11-(3-(diisopropoxilfosforippropil)-N,N-dimetiloctadecan-1- amônio (composto 33) usando HCI, mostraram redução significativa de colônias bacterianas após 3 horas de secagem sobre a superfície de titânio. Estes resultados são apresentados na Figura 3. Os testes análogos utilizando cupons metálicos de titânio e de aço inoxidável contra Arthrobacter mostraram resultados antibacterianos semelhantes. Os testes análogos utilizando cupons metálicos de titânio, aço inoxidável e de alumínio contra P. aeroguinosa mostraram resultados antibacterianos semelhantes.Exemplo 29 - Durabilidade de Tratamento da Superfície Antimicrobiana
[108] Cupons metálicos de titânio tratados com o composto 2 como no Exemplo 28, foram ainda testados quanto à durabilidade do tratamento de superfície. Os cupons tratados foram armazenados em solução salina, durante 24 horas a partir do primeiro ensaio antimicrobiano, removidos, secos, lavados com H2O destilada, secos, re-inoculados com Arthrobacter e re-testados. Todas as amostras apresentaram reduções de colônias semelhantes (106 a 0) indicando que a molécula de fosfonato foi realmente imobilizada.
[109] As amostras de cupons de titânio foram submetidas a ensaio de ágar em que as amostras foram fixadas às placas de petri de ágar e inoculadas com P. aeroguinosa. Embora a amostra de controle fosse totalmente colonizada por bactérias, as amostras tratadas com o composto 2 não tinham colônias visíveis observadas em torno ou sobre as amostras.
[110] O escopo das reivindicações não deve ser limitado pelas modalidades preferenciais estabelecidas nos exemplos, mas deve ser dada a mais ampla interpretação consistente com a descrição como um todo.
Claims (12)
1. Composição de revestimento de superfície antimicrobiana caracterizada por compreender um composto de fórmula (I)
em que R1 e R2 são independentemente hidrogênio, metil, etil, isopropil ou n-propil;m é 15, 16, 17, 18 ou 19;n é O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; eX é cloro, bromo ou iodo;e um veículo não prejudicial ao ambiente.
2. Composição de revestimento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por Ri e R2 serem metil, m ser 17, n ser 1 e X ser bromo.
3. Composição de revestimento, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por o veículo compreender um alcanol, selecionado a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol e i-propanol, água, e suas misturas.
4. Processo para o revestimento de uma superfície com um revestimento antimicrobiano, o referido processo caracterizado por compreender as etapas de:i) contatar a superfície com uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3;ii) curar a superfície; eiii) lavar a superfície revestida.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a superfície ser um metal ou sílica.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado por a etapa de lavagem utilizar uma mistura de água e isopropanol.
7. Superfície revestida antimicrobiana caracterizada por ser revestida com uma composição antimicrobiana conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
8. Superfície, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por a composição antimicrobiana compreender brometo de N-(3-fosfonopropil)-N, N-dimetiloctadecan-l- amônio.
9. Método de redução do crescimento de microrganismos caracterizado por compreender o revestimento de uma superfície com uma composição antimicrobiana conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a composição antimicrobiana compreender brometo de N-(3-fosfonopropil)-NN-dimetiloctadecan-1- amônio.
11. Método, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado por a superfície ser selecionada a partir do grupo constituído por alumínio, cobre, ferro, aço, aço inoxidável, titânio, zircônio e sílica.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado por os microrganismos serem selecionados a partir do grupo constituído por Pseudomonas sp. CT07, Salmonella enteritidis, Klebsiella pneumonia, Listeria monocytogenes, Arthrobacter, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa PA01 e Escherichía coli.
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