CN110312507B - 具有低聚或聚合抗微生物剂的表面 - Google Patents

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Abstract

具有金属、准金属或非金属表面的制品适用于医疗装置、卫生表面和其他应用，所述表面含有包含抗微生物低聚物或聚合物的抗微生物层。抗微生物层含有沉积在制品表面上的有机磷层和键合到所述有机磷层的抗微生物低聚物或聚合物。

Description

具有低聚或聚合抗微生物剂的表面
本发明涉及具有抗微生物表面的制品和制备所述表面的方法。
背景技术
对于许多人而言，从公共卫生官员、医院和学校管理人员等到普通公民，控制感染的需要是至关重要的问题。通常，控制感染可通过将消毒剂、防腐剂、抗菌剂等局部施加到感染剂可能接触的表面来实现。常见的消毒剂仅具有短期效果，并且需要不断地重新施加。
可施用抗生素以阻止个体中的感染。然而，这种施用并不总是有效的。许多医疗应用，包括整形外科、创伤、脊柱和普通外科应用(其中感染的可能性是一个严重的问题)不适合简单施加防腐剂或用抗生素治疗。例如，感染可能是全关节成形术(TJA)的破坏性并发症。虽然可通过单独的抗生素抑制来治疗一些感染，但是通常需要更积极的疗法，诸如两阶段再植入。当细菌定植在植入物表面时，就会发生TJA感染。然后这些物种在植入物表面上形成抗性生物膜，这使身体的正常抗体反应无效。
外部固定装置提供临时和必要的刚性约束以促进骨愈合。然而，患者在从皮肤-针界面延伸到骨组织内的部位处具有针道感染的风险。此类并发症可能导致败血症和骨髓炎，这可能需要死骨切除术以进行矫正。即使最严格的针处理和术后方案也仅具有有限的效果。研究显示，此类方案不降低感染几率。
在微创脊柱融合术中，首先将椎弓根螺钉植入椎骨中，并且然后将杆固定到螺钉的头部中以固定和稳定受影响的节段。螺钉和杆通过中空通道穿过患者的皮肤进入脊柱空间中。与外部固定一样，螺钉和杆也容易发生针道感染；由于植入物通过皮肤的途径，接触和/或传递有害细菌的几率大大增加。
将导管和分流器放置在任何数量的体腔和血管中，以便有助于流体的注射、引流或交换。感染在导管放置中是常见的，并且很大程度上取决于患者插入导管的时间。
需要可能用于特别易受宿主感染剂影响的位置(诸如公共场所、建筑物的公共区域、固定装置等)中的抗感染表面。此外，需要具有抗感染表面的制品和材料，诸如医疗装置，包括植入物、螺钉、杆、针、导管、支架、手术工具等，其可通过主动杀死试图在手术前和手术后定植在装置表面的细菌来预防感染。
发明内容
在某些实施方案中公开一种具有抗微生物表面的制品，所述制品(例如，医疗装置)包括具有设置于其上的抗微生物层的表面，所述抗微生物层包含有机磷层和键合到所述有机磷层的抗微生物低聚物或聚合物。
在某些实施方案中还公开一种用于制备具有抗微生物表面的制品的方法，所述方法包括在制品(例如，医疗装置)的表面上沉积有机磷不饱和单体以形成不饱和有机磷层，以及使一种或多种抗微生物不饱和单体与所述不饱和有机磷层反应。
在某些实施方案中还公开一种用于制备包括抗微生物表面的制品的方法，所述方法包括在所述制品的表面上沉积反应性有机磷化合物以形成反应性有机磷层，使所述反应性有机磷层与ATRP引发剂反应以形成引发剂有机磷层，以及使一种或多种抗微生物不饱和单体与所述引发剂有机磷层反应。
本公开的其他实施方案包括使用本文公开的医疗装置治疗患者的方法。
具体实施方式
抗微生物层包含附接到制品表面的有机磷层和附接到有机磷层的抗微生物低聚物或聚合物。例如，抗微生物层包含氧化物层，通过次膦酸酯、膦酸酯或磷酸酯部分附接到氧化物层的有机磷层，以及通过有机基团共价键合到有机磷层的抗微生物低聚物或聚合物。
低聚物或聚合物例如通过以下进一步讨论的自由基聚合技术制备。
氧化物层可包括天然(自然)氧化物层或合成氧化物层。合成氧化物表面包括氧化物层、醇盐层以及混合的氧化物/醇盐层。
术语“附接”意指例如共价键合。有机磷层可有利地通过氧化物层共价键合到制品表面。
术语“不饱和的”意指烯键式或炔丙基式不饱和的。
在一些实施方案中，有机基团可以是C2-C40烃基基团、C2-C24烃基基团或C2-C5烃基基团。烃基是任何含烃基团，例如直链或支链烷基或链烯基，其可被一个或多个含杂原子的基团或芳基基团中断或取代，例如被一个或多个–O-、–NH-或–C(O)O-基团中断，和/或被一个或多个羟基、羧基、氨基、硫醇、膦酸酯或芳基基团取代。芳基包括苯基。
在一些实施方案中，有机基团可以是C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11或C12烃基基团。
在一些实施方案中，本发明的制品包括金属、准金属或非金属表面。在某些实施方案中，本发明的制品包括陶瓷、硅、玻璃或织物表面。
非金属制品/表面包括但不限于热塑性和热固性聚合物，因此非金属表面包括聚合物表面。合适的聚合物包括但不限于聚酰胺、聚氨酯、聚脲、聚酯、聚酮、聚酰亚胺、多硫化物、聚亚砜、聚砜、聚噻吩、聚吡啶、聚吡咯、聚醚、有机硅、聚硅氧烷、多糖、含氟聚合物、聚酰亚胺、多肽、聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、玻璃增强的环氧树脂、液晶聚合物、双马来酰亚胺-三嗪(BT)树脂、苯并环丁烯聚合物、Ajinomoto增设膜(Ajinomoto Buildup Film)(ABF)以及玻璃和环氧树脂的低热膨胀系数(CTE)膜。在某些实施方案中，合适的聚合物包括聚酰胺、聚氨酯、聚酯、聚酮、聚醚、聚酰亚胺、芳族聚酰胺、聚氟烯烃、聚醚醚酮、聚醚酮酮、环氧树脂、有机硅和含有这些聚合物的复合物；例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰胺(尼龙)、聚醚醚酮(PEEK)和聚醚酮酮(PEKK)。
抗微生物低聚物和聚合物含有抗微生物单体单元。单体单元是反应的或“聚合的”单体。抗微生物单体例如在美国专利号6,355,704中教导。抗微生物低聚物、聚合物、单体和单体单元含有抗微生物部分。抗微生物部分包括但不限于铵盐、吡啶盐和鏻盐。抗微生物官能团例如也在美国公布号2006/0194008中教导。
铵盐包括季铵化合物，其中烷基基团是相同的或不同的，并且是例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、庚基或辛基。
在某些实施方案中，本发明的抗微生物单体含有烯键式不饱和度。例如，合适的抗微生物单体包括但不限于(甲基)丙烯酰氧基十二烷基吡啶盐、(甲基)丙烯酰氧基十六烷基吡啶盐、(甲基)丙烯酰氧基癸基三乙基铵盐、4-十六烷基(甲基)丙烯酰氧基乙基吡啶盐、(甲基)丙烯酰氧基乙基-十六烷基二吡啶盐、(甲基)丙烯酰氧基十二烷基三甲基鏻盐、(甲基)丙烯酰氧基十八烷基三乙基鏻盐、4-(甲基)丙烯酰氧基-乙基十二烷基吡啶盐、二(4-乙烯基苄基)十六烷基甲基铵盐、二((甲基)丙烯酰氧基乙基)十二烷基甲基铵盐以及(甲基)丙烯酰氧基乙基(4-N-十六烷基吡啶基甲基)琥珀酸盐卤化物。术语“(甲基)丙烯酰基”意指丙烯酰基或甲基丙烯酰基。
与铵、吡啶和鏻阳离子配对的阴离子包括但不限于卤化物、F-、Cl-、Br-或I-；无机酸的阴离子，诸如PO4 3-、HPO3 2-、H2PO4 -、Na2PO4 -、HSO4 -、KSO4 -、NO3 -等；有机酸的阴离子，诸如甲磺酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、苯酚、对甲苯磺酸、马来酸、草酸、柠檬酸等。在一些实施方案中，阴离子包括AlF6 3-、AsFe-、BF4 -、BiCl4 2-、BiCl3 2-、SbCl6 -、SbF6 -、PF6 -、GaCl4 -、InF4 -、TiF6 2-、ZrF6 -、Fel4 -、SnCl6 -等。
例如，合适的抗微生物单体包括但不限于甲基丙烯酰氧基十二烷基溴化吡啶(MDPB)、甲基丙烯酰氧基十六烷基氯化吡啶(MHPC)、4-十六烷基甲基丙烯酰氧基乙基氯化吡啶(HMPC)、甲基丙烯酰氧基乙基十六烷基二氯化二吡啶(MHBP)、甲基丙烯酰氧基十八烷基三甲基氯化鏻(DMPC)、甲基丙烯酰氧基十八烷基三乙基乙酸鏻(OEPA)、4-甲基丙烯酰氧基乙基十二烷基氯化吡啶(MEDP)、二(4-乙烯基苄基)十六烷基甲基甲基硫酸铵(VHMS)、二(甲基丙烯酰氧基乙基)十二烷基甲基氯化铵(DDMC)以及甲基丙烯酰氧基乙基(4-N-十六烷基吡啶基甲基)溴化琥珀酸盐(BMPS)。
本发明的抗微生物层可通过一种方法来制备，所述方法包括加热有机次膦酸、有机膦酸或有机磷酸以及具有天然氧化物或合成氧化物表面的制品。这导致形成有机磷层，其中次膦酸、膦酸或磷酸部分附接到氧化物表面(通过次膦酸酯、膦酸酯或磷酸酯基团)。在一些实施方案中，所述方法包括描述于美国公布号2004/0023048和2010/0215643的那些。可替代地，本发明的有机次膦酸、有机膦酸或有机磷酸可通过包括电化学沉积(阳极化)的方法与表面键合。
在一些实施方案中，合适的有机次膦酸、有机膦酸和有机磷酸含有具有烯键式或炔丙基式不饱和度的有机基团，并且可被称为有机磷不饱和单体。具有烯键式不饱和度的单体含有例如乙烯基基团、烯丙基基团、丙烯酸基团或甲基丙烯酸基团。
合适的有机次膦酸、有机膦酸和有机磷酸包括但不限于乙烯基膦酸、烯丙基膦酸、2-甲基烯丙基膦酸、2-丁烯基膦酸、磷酸烯丙酯、甲基丙烯酸磷酸乙二醇酯、乙烯基膦酸二甲酯、烯丙基膦酸二乙酯、乙烯基膦酸二(2-氯乙基)酯、3-丁烯基膦酸二乙酯、烯丙基膦酰二氯和烯丙基次膦酸。
在某些实施方案中，将有机次膦酸、有机膦酸或有机磷酸单体附接到制品表面提供具有烯键式或炔丙基式不饱和度的有机磷层(不饱和有机磷层)。
天然氧化物表面存在于金属上，包括钛、钛合金、不锈钢、钴铬合金、镍、钼、钽、锆、镁以及含有镍、钼、钽、锆或镁的合金。天然氧化物表面也存在于硅表面上。
合成氧化物表面可施加在金属、准金属或非金属表面上。合成氧化物表面例如通过以下制备：使表面与金属醇盐反应，如在美国专利号6,645,644和美国公布号2010/0215643中所教导，任选地接着进行完全或部分水解。合适的金属氧化物包括但不限于五氧化二钽、四叔丁醇钛和四叔丁醇锆。本发明的合成氧化物表面包括金属氧化物和/或金属醇盐和/或混合的金属氧化物/醇盐。
金属和硅具有天然氧化物表面或者可被赋予合成氧化物表面。例如，钛表面可被赋予氧化锆表面层。在这种情况下，抗微生物层可通过氧化锆层附接到钛表面。
在表面上沉积有机磷不饱和单体可包括使次膦酸、膦酸或磷酸基团与表面上的氧化物层反应。这种反应使得次膦酸酯、膦酸酯或磷酸酯部分附接(例如，通过共价键合)到表面。
制品表面可涂覆有连续氧化物层，即由化学键合且彼此连接的个体分子的基质而非覆盖表面的个体分子形成的层。例如，金属醇盐分子可在聚合物表面的至少一部分上键合在一起以形成连续层。
制品表面可以图案或微图案涂覆有氧化物层，例如通过采用光刻胶技术(photoresist techniques)。因此，抗微生物层可以图案或微图案施加。
然后，含有不饱和有机磷层(其中有机基团含有烯键式不饱和度)的表面例如通过包括自由基聚合的方法与烯键式不饱和抗微生物单体反应。选择条件和试剂水平以提供所需的低聚或聚合水平。
鉴于本公开可修改的阳极化技术描述于例如美国专利号5,126,210。例如，金属制品或金属表面制品可任选地用例如无机酸或碱清洁以除去任何表面氧化物。可将清洁过的制品在例如约5℃至约60℃的温度下置于含有合适的有机次膦酸、有机膦酸或有机磷酸的水溶液中。金属表面连接到电源的正极端子。反电极连接到电源的负电极。然后将金属表面在例如约1伏至约400伏或更高、例如约30伏至约90伏或更高的电压下进行阳极化，这取决于所形成的有机磷层的所需厚度。时间段可例如从约1秒变化至约60秒或更长，或从约1秒变化至约30秒或更长。
自由基聚合包括使用自由基引发剂的热技术。本发明的聚合方法还包括光聚合。在某些实施方案中，本发明的方法包括将含有不饱和有机磷层的表面暴露于可聚合的抗微生物单体和UV光。含有不饱和有机磷层的制品表面可涂覆有合适的可聚合抗微生物单体，接着暴露于UV光。可采用光引发剂。光引发剂包括但不限于酰基氧化膦和α-羟基酮，如例如在美国专利号6,284,813中所描述的。
可替代地，本发明的抗微生物表面通过包括原子转移自由基聚合(ATRP)的方法来制备。在这种情况下，有机次膦酸、有机膦酸或有机磷酸(其中有机基团含有适合与ATRP引发剂反应的取代基)附接到制品表面。有机磷化合物的有机基团的合适取代基具体地是亲核取代基。
合适的有机次膦酸、有机膦酸或有机磷酸含有C2-C40，C2-C24，例如C2-C5烃基基团作为有机基团。烃基基团含有一个或多个，例如1至3个适合与ATRP引发剂反应的亲核取代基，例如选自羟基、氨基和硫醇的取代基。在某些实施方案中，合适的有机膦酸(合适的反应性有机磷化合物)包括11-羟基十一烷基膦酸、11-巯基十一烷基膦酸和12-巯基十二烷基膦酸。
在本发明的ATRP方法中，有机次膦酸、有机膦酸或有机磷酸化合物(反应性有机磷化合物)如上所述附接到表面。含有亲核取代基的有机磷化合物的沉积层是反应性有机磷层。然后使反应层与ATRP引发剂诸如α-溴异丁酰溴反应。这提供引发剂有机磷层。在羟基取代基的情况下，这使得在有机基团上形成–O(CO)C(CH3)2Br取代基。此后，在ATRP催化剂的存在下，用如上所述的不饱和抗微生物单体进行ATRP。
在某些实施方案中，引发剂层将在多个有机基团上(即，在至少一些有机基团上)含有–(CO)C(CH3)2Br引发剂取代基。引发剂层中的引发剂取代基的实例包括–O(CO)C(CH3)2Br、–NH(CO)C(CH3)2Br和–S(CO)C(CH3)2Br。
ATRP催化剂包括例如CuBr和多胺，诸如五甲基二亚乙基三胺。
本发明的通过ATRP制备的抗微生物层可表征为含有具有残留ATRP引发剂部分的抗微生物低聚物或聚合物，所述ATRP引发剂部分诸如–O(CO)C(CH3)2-、–NH(CO)C(CH3)2-或–S(CO)C(CH3)2-。
有利地，反应性有机磷化合物可通过包括阳极化的方法沉积，接着进行包括ATRP的方法以形成含有抗微生物低聚物或聚合物的抗微生物层。
在沉积有机磷不饱和单体或反应性有机磷化合物之前和/或在制备合成氧化物层之前，可有利地用氧等离子体处理制品表面。术语“氧等离子体”意指一部分分子离子化的氧源。在某些实施方案中，氧等离子体源可以是O2、空气或其组合。在其他实施方案中，氧等离子体源是具有任何量的氧的任何气体混合物。
还可采用非抗微生物单体，从而产生含有抗微生物和非抗微生物单体的低聚物/聚合物。非抗微生物单体包括但不限于丙烯酸羟基烷基酯或甲基丙烯酸羟基烷基酯，例如丙烯酸甲酯、乙酯、丁酯、2-乙基己酯或2-羟基乙酯、丙烯酸异冰片酯或甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸乙酯。还可包括有机硅丙烯酸酯。其他实例包括丙烯腈、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-取代的(甲基)丙烯酰胺、乙烯基酯诸如乙酸乙烯酯、乙烯基醚诸如异丁基乙烯基醚、苯乙烯、烷基和卤代苯乙烯、N-乙烯基吡咯烷酮、氯乙烯和偏二氯乙烯。还任选地包括含有两个或更多个双键的单体，诸如乙二醇、丙二醇、新戊二醇、六亚甲基二醇和双酚-A的二丙烯酸酯，诸如4,4'-双(2-丙烯酰氧基乙氧基)二苯基丙烷、三丙烯酸三羟甲基丙烷酯、三丙烯酸季戊四醇酯或四丙烯酸季戊四醇酯、丙烯酸乙烯酯、二乙烯基苯、琥珀酸二乙烯酯、邻苯二甲酸二烯丙酯、磷酸三烯丙酯、异氰尿酸三烯丙酯和异氰脲酸三(2-丙烯酰基乙基)酯。
在某些实施方案中，本发明的抗微生物低聚物或聚合物含有例如2至约50,000个或更多个抗微生物单体单元，例如约3、约4、约5、约7、约10、约20、约30、约40、约50或约60至约70、约80、约90、约100、约125、约150、约175、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1000、约2000、约3000、约5000或约10000个抗微生物单体单元。
在其他实施方案中，本发明的抗微生物低聚物或聚合物含有例如约2、约3、约4、约5、约7、约10、约20、约30、约40、约50或约60至约70、约80、约90、约100、约125、约150、约175、约200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1,000个单体单元中的任一个至约1,500、约2,000、约3,000、约5,000、约10,000、约25,000、约40,000或约50,000个抗微生物单体单元中的任一个。
本发明的有机磷层可包含完整或部分单层的有机磷单体或化合物。可替代地，它们可包含完整或部分多层的有机磷单体或化合物，例如1至约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10个完整或部分层。
本发明的制品例如是医疗装置，诸如可植入或经皮医疗装置。医疗装置包括内窥镜、关节镜、腹腔镜、心脏、心血管、血管、非织造网、织造网、泡沫、布、织物、矫形、矫形创伤、脊柱、外科手术、引流导管、分流器、胶带、网状物、绳索、缆线、线、缝合线、皮肤和组织缝合钉、烧伤片、外部固定和临时/非永久性植入装置。
在某些实施方案中，制品是医疗植入装置或其部件。合适的医疗植入装置及其部件包括但不限于用于髋部、膝部、踝部、肩部、肘部和脊柱的矫形假体。示例性医疗植入装置包括完全或部分膝关节成形术假体、完全或部分髋关节成形术假体、完全或部分肘关节成形术假体、完全或部分腕关节成形术假体、完全或部分肩关节成形术假体、完全或部分踝关节成形术假体、以及完全或部分连接脊柱节段关节成形术假体。医疗植入装置的示例性部件包括膝关节假体(例如，单隔室或全膝关节成形术假体)的股骨部件(例如，用于替换一个或多个股骨髁)或胫骨部件(例如，用于替换近端胫骨平台的至少一部分)、髋关节假体的股骨组件(例如，用于替换股骨的至少近端部分或头部)或髋臼杯(例如，用于替换髋骨的股骨窝)、肘关节假体的肱骨部件(例如，用于替换肱骨的远端部分)或尺骨部件(例如，用于替换尺骨的近端部分)、腕关节假体的掌骨部件(用于替换一个或多个掌骨的至少一部分)或桡骨部件(用于替换桡骨的远端部分)、肩关节假体的肱骨部件(例如，用于替换肱骨的近端部分或头部)或关节盂部件(例如，用于替换肩胛骨的关节盂或窝部分)、踝关节假体的胫骨部件(例如，用于替换胫骨的远端部分)或距骨部件(例如，用于替换距骨的近端部分)以及椎间盘假体的终板部件(例如，用于接触颈椎、腰椎或胸椎的上部或下部)或间隔部件(例如，用于插入在终板部件之间)。
本发明的制品还包括例如家用制品，诸如切菜板、水槽、器具、柜台表面、包装、食品储存容器、冰箱部件、冷却器等。
本发明的制品还包括例如在医院和/或护理院环境中使用的制品，诸如墙壁、地板、便盆和织造或非织造表面，诸如手术服、帐帘、亚麻布、绷带、伤口敷料等。
以下是本发明的一些实施方案。
在第一实施方案中，一种制品，其包括具有设置于其上的抗微生物层的表面，所述抗微生物层包含有机磷层和键合到所述有机磷层的抗微生物低聚物或聚合物。
在第二实施方案中，根据第一实施方案所述的制品，其中所述有机磷层包含有机膦酸酯部分。在第三实施方案中，根据第一或第二实施方案所述的制品，其中所述有机磷层包含有机次膦酸酯部分。在第四实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其中所述有机磷层包含有机磷酸酯部分。
在第五实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其包括金属表面。在第六实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其中所述表面包含钛、钛合金、不锈钢、钴铬合金、镍、钼、钽、锆、镁或含有镍、钼、钽、锆和镁中的一种或多种的合金。在第七实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其中所述表面包含钛。
在第八实施方案中，根据实施方案1-4中任一项所述的制品，其包括聚合物表面。在第九实施方案中，根据第一至第四实施方案中任一项所述的制品，其中所述表面包含聚酰胺、聚氨酯、聚脲、聚酯、聚酮、聚酰亚胺、多硫化物、聚亚砜、聚砜、聚噻吩、聚吡啶、聚吡咯、聚醚、有机硅、聚硅氧烷、多糖、含氟聚合物、聚酰亚胺、多肽、聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、玻璃增强的环氧树脂、液晶聚合物、双马来酰亚胺-三嗪(BT)树脂、苯并环丁烯聚合物、Ajinomoto增设膜(ABF)或玻璃和环氧树脂的低热膨胀系数(CTE)膜。在第十实施方案中，根据实施方案1-4中任一项所述的制品，其中所述表面包含聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰胺、聚醚醚酮(PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)。
在第十一实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其中所述有机基团包括C2-C40或C2-C24烃基基团。在第十二实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其中所述有机基团包括C2-C5烃基基团。
在第十三实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其中所述抗微生物低聚物或聚合物包含铵盐、吡啶盐或鏻盐。在第十四实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其中所述抗微生物低聚物或聚合物包含单体的一个或多个抗微生物单体单元，所述单体选自由以下组成的组：甲基丙烯酰氧基十二烷基吡啶盐、甲基丙烯酰氧基十六烷基吡啶盐、甲基丙烯酰氧基癸基三乙基铵盐、4-十六烷基甲基丙烯酰氧基乙基吡啶盐、甲基丙烯酰氧基乙基十六烷基二吡啶盐、甲基丙烯酰氧基十二烷基三甲基鏻盐、甲基丙烯酰氧基十八烷基三乙基鏻盐、4-甲基丙烯酰氧基乙基十二烷基吡啶盐、二(4-乙烯基苄基)十六烷基甲基铵盐、二(甲基丙烯酰氧基乙基)十二烷基甲基铵盐以及甲基丙烯酰氧基乙基(4-N-十六烷基吡啶基甲基)琥珀酸盐卤化物。
在第十五实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其中所述抗微生物低聚物或聚合物含有吡啶盐。
在第十六实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其中所述抗微生物层还包含天然氧化物层。在第十七实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其中所述抗微生物层还包含合成氧化物层。
在第十八实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其中所述抗微生物层还包含氧化物层，并且其中所述有机磷层通过次膦酸酯、膦酸酯或磷酸酯部分共价键合到所述氧化物层。
在第十九实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其中所述抗微生物层是连续的。
在第二十实施方案中，根据实施方案1-19中任一项所述的制品，其选自由以下组成的组：内窥镜、关节镜和腹腔镜医疗装置。在第二十一实施方案中，根据实施方案1-19中任一项所述的制品，其选自由以下组成的组：心脏、心血管、血管、矫形、矫形创伤和脊柱医疗装置。在第二十二实施方案中，根据实施方案1-19中任一项所述的制品，其选自由以下组成的组：导管、分流器、胶带、网状物、绳索、缆线、线、缝合线、皮肤或组织缝合钉、烧伤片、外部固定装置和临时植入物。
在第二十三实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其中所述抗微生物层以图案或微图案设置在所述表面上。
在第二十四实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其中所述抗微生物低聚物或聚合物包含相同的抗微生物单体单元。在第二十五实施方案中，根据实施方案1-23中任一项所述的制品，其中所述抗微生物低聚物或聚合物包含两种或更多种不同的抗微生物单体单元。
在第二十六实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其中所述抗微生物低聚物或聚合物还含有非抗微生物单体单元。
在第二十七实施方案中，根据前述实施方案中任一项所述的制品，其中所述抗微生物低聚物或聚合物含有–O(CO)C(CH3)2-、–NH(CO)C(CH3)2-或–S(CO)C(CH3)2-部分。
在第二十八实施方案中，一种用于制备包括抗微生物表面的制品的方法，所述方法包括在所述制品的表面上沉积有机磷不饱和单体以形成不饱和有机磷层，以及使一种或多种抗微生物不饱和单体与所述不饱和有机磷层反应。
在第二十九实施方案中，根据第二十八实施方案所述的方法，其中所述有机磷单体包括有机膦酸。在第三十实施方案中，根据实施方案28或29所述的方法，其中所述有机磷单体包括有机次膦酸。在第三十一实施方案中，根据实施方案28-30中任一项所述的方法，其中所述有机磷单体包括有机磷酸。
在第三十二实施方案中，根据实施方案28-31中任一项所述的方法，其中所述制品包括金属表面。在第三十三实施方案中，根据实施方案28-32中任一项所述的方法，其中所述制品包括表面，所述表面包含钛、钛合金、不锈钢、钴铬合金、镍、钼、钽、锆、镁或含有镍、钼、钽、锆和镁中的一种或多种的合金。在第三十四实施方案中，根据实施方案28-33中任一项所述的方法，其中所述制品表面包含钛。
在第三十五实施方案中，根据实施方案28-31中任一项所述的方法，其中所述制品包括聚合物表面。在第三十六实施方案中，根据实施方案28-31中任一项所述的方法，其中所述制品包括表面，所述表面包含聚酰胺、聚氨酯、聚脲、聚酯、聚酮、聚酰亚胺、多硫化物、聚亚砜、聚砜、聚噻吩、聚吡啶、聚吡咯、聚醚、有机硅、聚硅氧烷、多糖、含氟聚合物、聚酰亚胺、多肽、聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、玻璃增强的环氧树脂、液晶聚合物、双马来酰亚胺-三嗪(BT)树脂、苯并环丁烯聚合物、Ajinomoto增设膜(ABF)或玻璃和环氧树脂的低热膨胀系数(CTE)膜。在第三十七实施方案中，根据实施方案28-31中任一项所述的方法，其中所述制品表面包含聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰胺、聚醚醚酮(PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)。
在第三十八实施方案中，根据实施方案28-37中任一项所述的方法，其中所述有机基团包括C2-C40或C2-C24烃基基团。在第三十九实施方案中，根据实施方案28-38中任一项所述的方法，其中所述有机基团包括C2-C5烃基基团。
在第四十实施方案中，根据实施方案28-39中任一项所述的方法，其中所述抗微生物单体包括铵盐、吡啶盐或鏻盐。在第四十一实施方案中，根据实施方案28-40中任一项所述的方法，其中所述抗微生物单体选自由以下组成的组：甲基丙烯酰氧基十二烷基吡啶盐、甲基丙烯酰氧基十六烷基吡啶盐、甲基丙烯酰氧基癸基三乙基铵盐、4-十六烷基甲基丙烯酰氧基乙基吡啶盐、甲基丙烯酰氧基乙基十六烷基二吡啶盐、甲基丙烯酰氧基十二烷基三甲基鏻盐、甲基丙烯酰氧基十八烷基三乙基鏻盐、4-甲基丙烯酰氧基乙基十二烷基吡啶盐、二(4-乙烯基苄基)十六烷基甲基铵盐、二(甲基丙烯酰氧基乙基)十二烷基甲基铵盐以及甲基丙烯酰氧基乙基(4-N-十六烷基吡啶基甲基)琥珀酸盐卤化物。在第四十二实施方案中，根据实施方案28-41中任一项所述的方法，其中所述抗微生物单体含有吡啶盐。
在第四十三实施方案中，根据实施方案28-42中任一项所述的方法，其中所述有机磷不饱和单体选自由以下组成的组：乙烯基膦酸、烯丙基膦酸、2-甲基烯丙基膦酸、2-丁烯基膦酸、磷酸烯丙酯和甲基丙烯酸磷酸乙二醇酯。
在第四十四实施方案中，根据实施方案28-43中任一项所述的方法，其中所述抗微生物表面包括连续抗微生物层。
在第四十五实施方案中，根据实施方案28-44中任一项所述的方法，其中所述制品选自由以下组成的组：内窥镜、关节镜和腹腔镜医疗装置。在第四十六实施方案中，根据实施方案28-44中任一项所述的方法，其中所述制品选自由以下组成的组：心脏、心血管、血管、矫形、矫形创伤和脊柱医疗装置。在第四十七实施方案中，根据实施方案28-44中任一项所述的方法，其中所述制品选自由以下组成的组：导管、分流器、胶带、网状物、绳索、缆线、线、缝合线、皮肤或组织缝合钉、烧伤片、外部固定装置和临时植入物。
在第四十八实施方案中，根据实施方案28-47中任一项所述的方法，其中所述抗微生物表面包括以图案或微图案设置在所述表面上的抗微生物层。
在第四十九实施方案中，根据实施方案28-48中任一项所述的方法，其中所述抗微生物单体是相同的。在第五十实施方案中，根据实施方案28-48中任一项所述的方法，其中所述抗微生物单体包含两种或更多种不同的单体。
在第五十一实施方案中，根据实施方案28-50中任一项所述的方法，其还包括使所述不饱和有机磷层与非抗微生物单体反应。
在第五十二实施方案中，根据实施方案28-51中任一项所述的方法，其包括热处理以形成所述不饱和有机磷层。
在第五十三实施方案中，根据实施方案28-52中任一项所述的方法，其中所述制品表面包括天然氧化物层。在第五十四实施方案中，根据实施方案28-53中任一项所述的方法，其中所述制品表面包括合成氧化物层。
在第五十五实施方案中，根据第五十二实施方案所述的方法，其中所述热处理形成通过次膦酸酯、膦酸酯或磷酸酯部分共价键合到氧化物层的不饱和有机磷层。
在第五十六实施方案中，根据实施方案28-34和38-51中任一项所述的方法，其中将所述有机磷单体沉积在所述制品表面上包括阳极化。在第五十七实施方案中，根据第五十六实施方案所述的方法，其包括制备含有机磷不饱和单体的水溶液，将具有金属表面的制品放置在所述水溶液中，将所述金属表面连接到电源的正极端子，以及将反电极连接到所述电源的负电极。在第五十八实施方案中，根据第五十七实施方案所述的方法，其包括施加约1伏至约400伏或更高或者约30伏至约90伏或更高的电压，持续约1秒至约60秒或更长时间或者约1秒至约30秒或更长时间的时间段。
在第五十九实施方案中，一种用于制备包括抗微生物表面的制品的方法，所述方法包括在制品的表面上沉积反应性有机磷化合物以形成反应性有机磷层，使所述反应性有机磷层与ATRP引发剂反应以形成引发剂有机磷层，以及使一种或多种抗微生物不饱和单体与所述引发剂有机磷层反应。
在第六十实施方案中，根据第五十九实施方案所述的方法，其中所述有机磷化合物包括有机膦酸。在第六十一实施方案中，根据第五十九实施方案所述的方法，其中所述有机磷化合物包括有机次膦酸或有机磷酸。
在第六十二实施方案中，根据实施方案59-61中任一项所述的方法，其中所述制品包括金属表面。在第六十三实施方案中，根据实施方案59-62中任一项所述的方法，其中所述制品包括表面，所述表面包含钛、钛合金、不锈钢、钴铬合金、镍、钼、钽、锆、镁或含有镍、钼、钽、锆和镁中的一种或多种的合金。在第六十四实施方案中，根据实施方案59-63中任一项所述的方法，其中所述制品表面包含钛。
在第六十五实施方案中，根据实施方案59-61中任一项所述的方法，其中所述制品包括聚合物表面。在第六十六实施方案中，根据实施方案59-61中任一项所述的方法，其中所述制品包括表面，所述表面包含聚酰胺、聚氨酯、聚脲、聚酯、聚酮、聚酰亚胺、多硫化物、聚亚砜、聚砜、聚噻吩、聚吡啶、聚吡咯、聚醚、有机硅、聚硅氧烷、多糖、含氟聚合物、聚酰亚胺、多肽、聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、玻璃增强的环氧树脂、液晶聚合物、双马来酰亚胺-三嗪(BT)树脂、苯并环丁烯聚合物、Ajinomoto增设膜(ABF)或玻璃和环氧树脂的低热膨胀系数(CTE)膜。在第六十七实施方案中，根据实施方案59-61中任一项所述的方法，其中所述制品表面包含聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰胺、聚醚醚酮(PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)。
在第六十八实施方案中，根据实施方案59-67中任一项所述的方法，其中所述有机基团包括含有一个或多个亲核取代基的C2-C40或C2-C24烃基基团。在第六十九实施方案中，根据实施方案59-68中任一项所述的方法，其中所述有机基团包括含有选自羟基、氨基和硫醇的取代基的C2-C40烃基基团。
在第七十实施方案中，根据实施方案59-69中任一项所述的方法，其中所述抗微生物单体包括铵盐、吡啶盐或鏻盐。在第七十一实施方案中，根据实施方案59-70中任一项所述的方法，其中所述抗微生物单体选自由以下组成的组：甲基丙烯酰氧基十二烷基吡啶盐、甲基丙烯酰氧基十六烷基吡啶盐、甲基丙烯酰氧基癸基三乙基铵盐、4-十六烷基甲基丙烯酰氧基乙基吡啶盐、甲基丙烯酰氧基乙基十六烷基二吡啶盐、甲基丙烯酰氧基十二烷基三甲基鏻盐、甲基丙烯酰氧基十八烷基三乙基鏻盐、4-甲基丙烯酰氧基乙基十二烷基吡啶盐、二(4-乙烯基苄基)十六烷基甲基铵盐、二(甲基丙烯酰氧基乙基)十二烷基甲基铵盐以及甲基丙烯酰氧基乙基(4-N-十六烷基吡啶基甲基)琥珀酸盐卤化物。在第七十二实施方案中，根据实施方案59-71中任一项所述的方法，其中所述抗微生物单体含有吡啶盐。
在第七十三实施方案中，根据实施方案59-72中任一项所述的方法，其中所述引发剂有机磷层含有选自以下的引发剂部分：–O(CO)C(CH3)2Br、–NH(CO)C(CH3)2Br和–S(CO)C(CH3)2Br。
在第七十四实施方案中，根据实施方案59-73中任一项所述的方法，其中所述抗微生物表面包括连续抗微生物层。
在第七十五实施方案中，根据实施方案59-74中任一项所述的方法，其中所述制品选自由以下组成的组：内窥镜、关节镜和腹腔镜医疗装置。在第七十六实施方案中，根据实施方案59-77中任一项所述的方法，其中所述制品选自由以下组成的组：心脏、心血管、血管、矫形、矫形创伤和脊柱医疗装置。在第七十七实施方案中，根据实施方案59-74中任一项所述的方法，其中所述制品选自由以下组成的组：导管、分流器、胶带、网状物、绳索、缆线、线、缝合线、皮肤或组织缝合钉、烧伤片、外部固定装置和临时植入物。
在第七十八实施方案中，根据实施方案59-77中任一项所述的方法，其中所述抗微生物表面包括以图案或微图案设置在所述表面上的抗微生物层。
在第七十九实施方案中，根据实施方案59-78中任一项所述的方法，其中所述抗微生物单体是相同的。在第八十实施方案中，根据实施方案59-78中任一项所述的方法，其中所述抗微生物单体包含两种或更多种不同的单体。
在第八十一实施方案中，根据实施方案59-80中任一项所述的方法，其还包括使所述引发剂有机磷层与非抗微生物单体反应。
在第八十二实施方案中，根据实施方案59-81中任一项所述的方法，其包括热处理以形成所述反应性有机磷层。
在第八十三实施方案中，根据实施方案59-82中任一项所述的方法，其中所述制品表面包括天然氧化物层。在第八十四实施方案中，根据实施方案59-83中任一项所述的方法，其中所述制品表面包括合成氧化物层。
在第八十五实施方案中，根据第八十二实施方案所述的方法，其中所述热处理形成通过次膦酸酯、膦酸酯或磷酸酯部分共价键合到氧化物层的所述反应性有机磷层。
在第八十六实施方案中，根据实施方案59-64和68-81中任一项所述的方法，其中将所述有机磷化合物沉积在所述制品表面上包括阳极化。
在第八十七实施方案中，根据第八十六实施方案所述的方法，其包括制备含有机磷不饱和单体的水溶液，将具有金属表面的制品放置在所述水溶液中，将所述金属表面连接到电源的正极端子，以及将反电极连接到所述电源的负电极。
在第八十八实施方案中，根据第八十七实施方案所述的方法，其包括施加约1伏至约400伏或更高或者约30伏至约90伏或更高的电压，持续约1秒至约60秒或更长时间或者约1秒至约30秒或更长时间的时间段。
在第八十九实施方案中，根据实施方案28-88中任一项所述的方法，其包括在将所述有机磷不饱和单体或将所述反应性有机磷化合物沉积在所述制品的表面上之前用氧等离子体处理所述表面。
在制品的表面上形成不饱和有机磷层或反应性有机磷层的本发明的方法中，其中所述层形成包括热处理，所述热处理可有利地在高温下在减压下进行。所述方法还可包括在减压之前将所述制品置于惰性气氛下的步骤。在一些实施方案中，温度可以是约100℃、约110℃、约120℃、约130℃或约140℃中的任一个至约150℃、约160℃、约170℃、约180℃、约190℃、约200℃、约210℃或更高中的任一个。在一些实施方案中，减压可以是约0.1托、约1托、约5托、约10托、约30托、约75托或约100托中的任一个至约150托、约200托、约250托、约300托、约350托或约400托中的任一个。在一些实施方案中，在高温下在减压下进行的热处理可进行约0.5小时、约1小时、1.5小时、约2小时或约3小时至约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时或约10小时中的任一个的时间段。本文中的冠词“一个/一种(a/an)”是指一个或多于一个(例如，至少一个)语法对象。本文引用的任何范围包括端值在内。贯穿全文使用的术语“约”用于描述和解释小的波动。例如，“约”可意味着数值可由±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％、±0.4％、±0.3％、±0.2％、±0.1％或±0.05％修饰。所有数值都由术语“约”修饰，不管是否明确指示。由术语“约”修饰的数值包括具体的确定值。例如，“约5.0”包括5.0。
除非另外指示，所有份数和百分数都是以重量计。
本文所提及的所有美国专利申请、公布的专利申请和专利均特此以引用的方式并入。
实施例1氧化
将清洁的金属钛条带置于15重量％的乙烯基膦酸水溶液中。将钛反电极附接到DC电源的负极端子。将电压调节至1V与300V之间，并且将连接到电源的正极端子的钛棒与钛条带连接1秒至30秒的时间段。
发生阳极化，从而使得形成氧化钛层和通过膦酸酯部分键合到氧化物层的乙烯基膦酸。通过TOF-SIMS表面分析观察Ti-O-P片段。
具有附接的不饱和有机磷层的钛表面如下所示。
Figure GDA0003188478150000211
将12-甲基丙烯酰氧基十二烷基溴化吡啶(MDPB)在乙醇(1g/70mL)中的溶液喷雾到含有乙烯基膦酸酯层(不饱和有机磷层)的钛表面上。将钛条带置于氮气吹扫的UV臭氧清洁器室中，并且暴露于具有约260nm的最大λ(lambda max)的UV光，连续吹扫15分钟，从而使得乙烯基基团与甲基丙烯酸酯基团聚合。
形成含有抗微生物层的钛条带。附接到钛表面的抗微生物层含有氧化物层、有机磷层和含有抗微生物单体单元的抗微生物聚合物，如下所示，其中*是末端基团。
Figure GDA0003188478150000221
实施例2ATRP
将清洁的钛螺钉置于11-羟基十一烷基膦酸在乙醇中的15mM溶液中30分钟，取出并风干。将有机膦酸涂覆的螺钉在减压下置于设定在170℃下的烘箱中4小时。使螺钉在真空下冷却。通过IR光谱确认钛表面上存在有机膦酸酯。包含有机膦酸酯部分的附接有机磷层的一部分如下所示(反应性有机磷层)。
Figure GDA0003188478150000222
将涂覆的螺钉置于250mL二氯甲烷的搅拌浴中。向溶剂逐滴滴加3mL三乙胺，接着逐滴添加2mLα-溴异丁酰溴。将混合物在25℃下搅拌4小时，取出螺钉并用氩气流干燥，接着真空干燥，以得到如下所示的含有ATRP引发剂部分的有机磷层(引发剂有机磷层)。
Figure GDA0003188478150000223
将含有现在在11位置处被–O(CO)C(CH3)2Br取代的十一烷基膦酸酯层的钛螺钉置于12-甲基丙烯酰氧基十二烷基溴化吡啶(MDPB)的水溶液(7.83g/470mL)中。将溶液用氩气吹扫并在氩气气氛下搅拌。
通过将52mL水添加到搅拌烧瓶来制备催化剂。用氩气吹扫所述系统并置于氩气气氛下。向搅拌的水中添加653mg CuBr和1.31mL五甲基二亚乙基三胺。继续搅拌30分钟。
通过注射器将催化剂溶液逐滴添加到含MDPB的混合物中，并且将混合物在氩气下搅拌4小时。取出螺钉，用乙醇洗涤，并且用氩气流干燥，接着真空干燥。
形成含有附接到其表面的抗微生物层的钛制品。抗微生物层含有氧化物层、有机磷层和含有抗微生物单体单元的抗微生物聚合物，如下所示。单体单元是MDPB单体单元。
Figure GDA0003188478150000231
实施例3ATRP
通过将钛板置于商业洗涤剂中，接着进行超声处理，水冲洗并在减压下干燥来清洁钛板。将钛板置于石英室中并在25W下用氧等离子体处理。如实施例2中，采用11-羟基十一烷基膦酸和MDPB抗微生物单体将抗微生物层附接到钛板。
实施例4抗微生物功效
将根据实施例1的钛条带和未处理的样品切成1x1cm的正方形，用70％乙醇消毒并用氩气干燥。将经消毒的样品单个地在无菌条件下转移到无菌24孔聚苯乙烯培养皿的孔中。将MSSA 29213的过夜培养物在ASTM E2149工作缓冲液(0.3mM KH2PO4，pH 7.2)中稀释至OD600＝0.005(～1-4E+06CFU/mL)。
将330mL部分细菌稀释液移液到每个孔中以覆盖样品。将细菌稀释液的样品也在1X DPBS(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水)中连续稀释，并一式三份滴涂在TSA板上以确保细菌攻击在靶标上。将TSA(胰蛋白胨大豆琼脂)板在37℃温育过夜。
将聚苯乙烯培养皿在IKA MS3数字振荡器上以500RPM置于37℃培养箱中，微量滴定板附着过夜(18±2小时)。在过夜温育之后，从培养箱中取出含有样品缓冲液的24孔板，并且将缓冲液样品移液到96孔板中并在1X DPBS中以1:10连续稀释。针对每个样品，将每个稀释液一式三份滴涂在TSA板上。将板在37℃下温育过夜。对于MSSA 21293，经处理的试样块显示此测定的相对于对照的99.92％降低。

Claims (20)

1.一种制品，其包括具有设置在其上的抗微生物层的表面，
所述抗微生物层包含有机磷层和键合到所述有机磷层的抗微生物聚合物，
其中所述表面包含选自钛、钛合金、不锈钢、钴铬合金、镍、钼、钽、锆、镁的物质，和含有镍、钼、钽、锆和镁中的至少一种的合金，
其中所述抗微生物聚合物含有3至50,000个重复的抗微生物单体单元，和
其中所述抗微生物聚合物包含一个或多个抗微生物单体单元，所述单体单元选自由以下组成的组：甲基丙烯酰氧基十二烷基吡啶盐、甲基丙烯酰氧基十六烷基吡啶盐、4-十六烷基甲基丙烯酰氧基乙基吡啶盐、甲基丙烯酰氧基乙基十六烷基二吡啶盐、4-甲基丙烯酰氧基乙基十二烷基吡啶盐、甲基丙烯酰氧基乙基(4-N-十六烷基吡啶基甲基)琥珀酸盐卤化物、甲基丙烯酰氧基癸基三乙基铵盐、二(4-乙烯基苄基)十六烷基甲基铵盐和二(甲基丙烯酰氧基乙基)十二烷基甲基铵盐。
2.根据权利要求1所述的制品，其中所述表面包含钛。
3.根据权利要求1所述的制品，其中所述抗微生物聚合物包含吡啶盐。
4.根据权利要求1所述的制品，其中所述抗微生物聚合物包含铵盐。
5.根据权利要求1所述的制品，其中所述抗微生物聚合物包含一个或多个抗微生物单体单元，所述单体单元选自由以下组成的组：甲基丙烯酰氧基十二烷基溴化吡啶、甲基丙烯酰氧基十六烷基氯化吡啶、4-十六烷基甲基丙烯酰氧基乙基氯化吡啶、甲基丙烯酰氧基乙基十六烷基二氯化二吡啶、4-甲基丙烯酰氧基乙基十二烷基氯化吡啶以及甲基丙烯酰氧基乙基(4-N-十六烷基吡啶基甲基)溴化琥珀酸盐。
6.根据权利要求1所述的制品，其中所述有机磷包括C2-C24烃基基团。
7.根据权利要求1所述的制品，其中所述有机磷包括C2-C5烃基基团。
8.根据权利要求1所述的制品，其中所述抗微生物聚合物含有-O(CO)C(CH3)2-或–NH(CO)C(CH3)2-部分。
9.根据权利要求1所述的制品，其中所述抗微生物层包含氧化物层，并且其中所述有机磷层通过次膦酸酯、膦酸酯或磷酸酯部分共价键合到所述氧化物层。
10.根据权利要求1所述的制品，其中所述抗微生物层包含氧化物层，并且其中所述有机磷层通过膦酸酯部分共价键合到所述氧化物层。
11.根据权利要求1所述的制品，其中所述抗微生物层包含天然氧化物层。
12.根据权利要求1所述的制品，其中所述抗微生物层是连续的。
13.根据权利要求1所述的制品，其中所述抗微生物层以图案或微图案设置在表面上。
14.根据权利要求1所述的制品，选自医疗装置和植入物。
15.根据权利要求1所述的制品，选自内窥镜医疗装置和关节镜医疗装置。
16.根据权利要求15所述的制品，其中所述内窥镜医疗装置包括腹腔镜医疗装置。
17.根据权利要求1所述的制品，选自心脏、血管、矫形、矫形创伤和脊柱医疗装置。
18.根据权利要求17所述的制品，其中所述血管包括心血管。
19.根据权利要求1所述的制品，选自导管、分流器、胶带、网状物、绳索、线、皮肤或组织缝合钉、烧伤片、外部固定装置和临时植入物。
20.根据权利要求19所述的制品，其中所述线包括缆线或缝合线。
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