CN113143866B - 一种防止主药降解变质的硫酸庆大霉素颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及防止主药降解变质的硫酸庆大霉素颗粒，可有效解决硫酸庆大霉素颗粒主药降解变质的问题，其解决的技术方案是，采用葡萄糖含量在0.5ppm以下的蔗糖作为硫酸庆大霉素颗粒的辅料，葡萄糖含量在0.5ppm以下的蔗糖和硫酸庆大霉素原料以重量比150‑250﹕1的比例混合，湿法制粒，即得，本发明找到了硫酸庆大霉素颗粒主药含量降低的原因，并采取适宜的措施防止其降解，为硫酸庆大霉素颗粒的生产企业提供技术支持，消除该品种因储存降解引起的安全用药风险，是防止主药降解变质的硫酸庆大霉素颗粒上的创新。

Description

一种防止主药降解变质的硫酸庆大霉素颗粒
技术领域
本发明涉及硫酸庆大霉素颗粒，特别是一种防止主药降解变质的硫酸庆大霉素颗粒。
背景技术
硫酸庆大霉素颗粒临床用于治疗细菌性痢疾或其他细菌性肠道感染，亦可用于结肠手术前准备，目前国内有24家颗粒剂生产企业，规格2个：10mg/袋和40mg/袋。
硫酸庆大霉素颗粒处方由硫酸庆大霉素原料与蔗糖等辅料组成，处方中辅料主要是蔗糖，其和主药的比例高达200︰1。各企业辅料均包含蔗糖但用量不同，处方中蔗糖的用量范围约为1.5g/袋～2.5g/袋；各颗粒剂企业生产工艺基本一致，均采用原辅料干混、湿法制粒、60℃干燥、整粒、总混、分装、包装。
国内某些企业的硫酸庆大霉素颗粒样品在有效期内随储存时间的延长其主药含量降幅高达10％，颜色也由类白色变为淡黄色或黄色，若储存温度不当，如室温超过35℃，颗粒样品在临近有效期时颜色甚至达到棕色，为使该品种的含量在有效期内符合中国药典的规定(90.0％～110.0％)，某些企业采用过量投料的方法，但这可能造成在有效期内某些企业样品的含量超过110.0％。硫酸庆大霉素颗粒主要为儿童用药，主药的降解既会影响疗效，也存在安全用药方面的风险，如何防止硫酸庆大霉素颗粒在有效期内发生降解成为亟待解决的难题，同时，文献报道硫酸庆大霉素性质稳定，在酸、碱、高温和光照条件下均无降解产物，其杂质谱完全取决于菌株选育和发酵工艺，硫酸庆大霉素注射液的制剂工艺对杂质无贡献，目前中外文文献均未见关于庆大霉素降解方面的报道。
发明内容
针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种防止主药降解变质的硫酸庆大霉素颗粒，可有效解决硫酸庆大霉素颗粒主药降解变质的问题。
本发明解决的技术方案是，采用葡萄糖含量在0.5ppm以下的蔗糖作为硫酸庆大霉素颗粒的辅料，葡萄糖含量在0.5ppm以下的蔗糖和硫酸庆大霉素原料以重量比150-250﹕1的比例混合，湿法制粒，即得。
本发明找到了硫酸庆大霉素颗粒主药含量降低的原因，并采取适宜的措施防止其降解，为硫酸庆大霉素颗粒的生产企业提供技术支持，消除该品种因储存降解引起的安全用药风险，是防止主药降解变质的硫酸庆大霉素颗粒上的创新。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1
本发明在具体实施时，可将葡萄糖含量在0.5ppm以下的蔗糖和硫酸庆大霉素原料以150﹕1(重量比)的比例混合，湿法制粒，即得。
实施例2
本发明在具体实施时，还可将葡萄糖含量在0.5ppm以下的蔗糖和硫酸庆大霉素原料以200﹕1(重量比)的比例混合，湿法制粒，即得。
实施例3
本发明在具体实施时，还可将葡萄糖含量在0.5ppm以下的蔗糖和硫酸庆大霉素原料以250﹕1(重量比)的比例混合，湿法制粒，即得。
本发明对储存降解的硫酸庆大霉素颗粒样品进行分析，发现主药庆大霉素含量降低，同时生成了具有紫外吸收的降解产物，由于庆大霉素本身无紫外吸收，早期中国药典采用化学反应后HPLC-UV(高效液相色谱-紫外检测)法测定其含量，即利用庆大霉素化学结构中母环上的氨基同邻苯二醛发生反应，生成具有紫外吸收的物质，据此，推测辅料蔗糖中若含有葡萄糖，葡萄糖的开链结构含有醛基，容易与庆大霉素结构中母环上的氨基发生反应，并经实验得到了证明，相关资料实验如下：
本发明采用离子色谱法测定蔗糖中的葡萄糖，检测限为0.5ppm，取含葡萄糖为0.5ppm(检测限)的蔗糖和低于0.5ppm的蔗糖(未检出葡萄糖)，分别和硫酸庆大霉素原料以200﹕1(重量比)的比例混合，采用企业生产工艺中的干燥温度60℃，放置5小时，采用HPLC-ELSD法监测硫酸庆大霉素的含量，结果显示，硫酸庆大霉素原料和不含葡萄糖的蔗糖混合放置后，硫酸庆大霉素含量不会降低，但是和含葡萄糖的蔗糖混合放置后，硫酸庆大霉素含量降低，并且颜色由类白色变为淡黄色，生成了同样的具有紫外吸收的降解产物。
为进一步考察硫酸庆大霉素原料和含葡萄糖的蔗糖混合放置后的降解产物和硫酸庆大霉素颗粒储存降解的产物是否一致，本发明取硫酸庆大霉素原料与葡萄糖等比例(重量比)混匀，于高温(60℃)放置1天，采用HPLC-UV和HPLC-MS法鉴定降解产物，结果原料降解产物的高效液相色谱保留时间、紫外吸收光谱与硫酸庆大霉素颗粒的降解产物一致；原料降解产物的MS一级、二级离子峰一致，即均获得准分子离子峰m/z 484和二级碎片离子m/z367、m/z 325、m/z 307、m/z 160、m/z 118。
本发明取2批次硫酸庆大霉素颗粒：1批次颗粒样品(批号A)未检出葡萄糖，另一批样品(批号B)检出葡萄糖(即高于检测限0.5ppm)。做高温试验：2批次颗粒样品分别60℃放置0天、5天和10天。根据中国药典2020年版二部该品种的质量标准，考察性状、酸度和含量，结果见下表：批号A的颗粒高温10天后，颜色、酸度和含量均未发生明显变化。而批号B的颗粒高温10天后颜色变为棕色、酸度由4.3降至3.1，含量从94.9％降至38.6％，颜色、酸度和含量均发生显著性变化，结果表明：含葡萄糖的颗粒样品高温条件下不稳定，而不含葡萄糖的颗粒样品高温条件下稳定，即在储存过程中稳定不易降解。
本发明找到了硫酸庆大霉素颗粒主药含量降低的原因：其主要辅料蔗糖中含有葡萄糖，并采用葡萄糖含量在0.5ppm以下的蔗糖作为硫酸庆大霉素颗粒的辅料，防止其降解，为硫酸庆大霉素颗粒的生产企业提供技术支持，消除该品种因储存降解引起的安全用药风险，是防止主药降解变质的硫酸庆大霉素颗粒上的创新，具有实际的应用和推广价值。

Claims (4)

1.一种防止主药降解变质的硫酸庆大霉素颗粒，其特征在于，采用葡萄糖含量在0.5ppm以下的蔗糖作为硫酸庆大霉素颗粒的辅料，葡萄糖含量在0.5ppm以下的蔗糖和硫酸庆大霉素原料以重量比150-250﹕1的比例混合，湿法制粒，即得。
2.根据权利要求1所述的防止主药降解变质的硫酸庆大霉素颗粒，其特征在于，将葡萄糖含量在0.5ppm以下的蔗糖和硫酸庆大霉素原料以重量比150﹕1的比例混合，湿法制粒，即得。
3.根据权利要求1所述的防止主药降解变质的硫酸庆大霉素颗粒，其特征在于，将葡萄糖含量在0.5ppm以下的蔗糖和硫酸庆大霉素原料以重量比200﹕1的比例混合，湿法制粒，即得。
4.根据权利要求1所述的防止主药降解变质的硫酸庆大霉素颗粒，其特征在于，将葡萄糖含量在0.5ppm以下的蔗糖和硫酸庆大霉素原料以重量比250﹕1的比例混合，湿法制粒，即得。
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