CN1989947A - 用于制备抗生素颗粒的方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

制备抗生素颗粒的方法，其特征在于，在搅拌下，将一种氨基糖甙类抗生素的水溶液或含有两种或多种氨基糖甙类抗生素的水溶液与溶剂混合物混合，所述的溶剂混合物包含异丙醇和至少一种其他的醇，溶剂混合物与水溶液的体积比至少为3∶1，并且搅拌或静置所得的悬浮液，直到初始得到的粗的抗生素粒料分解成粒径小于400μm的颗粒。

Description

用于制备抗生素颗粒的方法及其用途
技术领域
本发明的目的是提供用于制备抗生素颗粒的方法及其用途。这里，抗生素颗粒指粒径最多等于约400μm，特别是63-400μm范围内的颗粒。
技术背景
氨基糖甙类抗生素是典型的具有明显的后抗菌效应的杀菌性的光谱抗生素。氨基糖甙类抗生素，特别是硫酸庆大霉素形式的庆大霉素，被用于聚甲基丙烯酸甲酯骨泥中(K.-D.Kuehn：bone cements，Springer Verlag，2000)。聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥在外科手术和整形外科用于固定支架。这里，骨泥硬化之后，骨组织和聚甲基丙烯酸甲酯骨泥之间的分界面存在着发生细菌感染的风险。防止细菌感染的有效保护可以通过将杀菌性抗生素插入骨泥中来获得，该抗生素通过水生理学环境的影响从硬化的聚甲基丙烯酸甲酯骨泥中溶解出来，并有效地杀死骨组织和聚甲基丙烯酸甲酯骨泥之间的分界面上的敏感细菌。
氨基糖甙类抗生素通过生物工程工业制备和/或有时借助于小单孢菌属种例如浇绛红小单孢菌合成。这里，由于通常使用喷雾干燥法，氨基糖甙类抗生素以极细粉的形式得到，该细粉的典型粒径小于64μm。然而事实表明，较粗的颗粒对抗生素从聚甲基丙烯酸甲酯骨泥中的最佳释放更有利。粒径在63到250μm范围内是最优选的。
氨基糖甙类抗生素通常以硫酸盐形式使用且易溶于水。从US 3,136,704和US 3,091,572中得知可以用甲醇使硫酸庆大霉素从水溶液中沉淀出来。然而，一些实验显示，通过将甲醇与硫酸庆大霉素水溶液混合，不能得到粒状的、容易分离的、粗的沉淀物。当将硫酸庆大霉素水溶液与甲醇或其他低级醇混合时，硫酸庆大霉素以极粘的粘层形式沉淀在反应容器的底部。位于所述层和溶液之间的分界面上的是皮肤形式，其妨碍或阻止了硫酸庆大霉素粘液的脱水。随后该层在几天到几周内固化。该硫酸庆大霉素层可以进一步脱水，随后在被分解成所需的粒径之后细分。这种制备硫酸庆大霉素的方法不是经济的。抗生素妥布霉素、丁胺卡那霉素、奈替米星和卡那霉素的硫酸盐和氯化物也在很大程度上显示出类似的情形。
发明内容
本发明的目的是提供一种方法，通过该方法可以以经济有利的简单方式将氨基糖甙类抗生素转化为粒径最多等于400μm，特别是63-400μm范围内的特殊形式。
该目的通过下述途径获得：在搅拌下，将一种氨基糖甙类抗生素的水溶液或两种或多种氨基糖甙类抗生素的水溶液与溶剂混合物混合，所述的溶剂混合物包括异丙醇和至少一种其他的醇，溶剂混合物与水溶液的体积比至少为3∶1，并且搅拌或静置所得的悬浮液，直到初始生长成的粗的抗生素粒料分解成粒径小于400μm的颗粒。
本发明基于以下惊人的结果：当由30-70％(体积)的异丙醇和30-70％(体积)的甲醇组成的混合物，与氨基糖甙类抗生素混合时，首先形成粒径约为1-10mm的粗的抗生素粒料，其在没有任何外部影响或通过搅拌促进的情况下分解成粒径＜400μm的颗粒，且初始生长成粒径为100-250μm的颗粒。在室温下以及在高温下均进行分解过程。含50％(体积)异丙醇和50％(体积)甲醇的混合物被证明为是最好的。使用该混合物，初始形成的抗生素粒料在几分钟到几小时内分解。所形成的抗生素颗粒可以滤过或离心，并且可以在附加的脱水步骤之后通过筛分而细分。这样，例如，得到的优选的筛分部分的粒径为63-400pm。在该方法的范围内，还可以使初始形成的抗生素粒料在高温下分解。
除了异丙醇之外，另一个优选的醇是甲醇。
因此，优选的溶剂混合物包括30-70％(体积)异丙醇和70-30％(体积)甲醇。
特别优选的溶剂混合物包括50％(体积)异丙醇和50％(体积)甲醇。
所述的氨基糖甙类抗生素优选选自庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、奈替米星或西梭霉素。
优选地，水溶液中抗生素含量为30到60％(重量)。低抗生素含量的溶液不是经济的，有时导致颗粒太细。抗生素含量更高时，水溶液高度粘稠，难以使用。特别是，初级粒料的分解过程的持续时间大大长于优选的浓度范围。特别有利的是，使用抗生素含量为50％(重量)的水溶液。
除了一种或多种氨基糖甙类抗生素，水溶液还可以包括一种或多种下述抗生素：粘肽抗生素、4-喹诺酮抗生素、林可胺类抗生素、大环内酯、酮基大环内酯类抗生素、甘氨酰四环素类和利奈唑胺类(linezolide)或衍生自上述抗生素的抗菌有效的衍生物。优选的抗生素颗粒可以由此生成，其特征在于，当它们用于聚甲基丙烯酸甲酯骨泥时，骨泥基团硬化之后，两种或多种抗生素可能同步释放。这样，可以获得有效成份的最佳水平，特别是协同有效抗生素的最佳水平。
该水溶液可以额外包含一种或多种选自下组的聚合物：聚乙烯吡咯烷酮、乙烯醇、明胶、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和溶解形式的聚丙烯酸盐。可以通过添加聚合物来影响所形成的抗生素颗粒的流动性。
本发明方法的范围还包括悬浮在抗生素溶液中的仍未溶解的抗生素初始颗粒。在抗生素颗粒的工艺生产中，可以使用目视不透明的抗生素溶液。令人惊讶地，初始颗粒残余不会对所需的粗的抗生素颗粒的形成带来负面影响。
本发明还涉及根据本发明方法所制备的抗生素颗粒用于提供含抗生素的医药产品和药物，其用于一种抗生素或几种抗生素的局部释放。特别优选地，本发明的抗生素颗粒用于提供含抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯骨泥。
下面用非限制性实施例更详细地说明本发明。除非指明，份和百分比值均指重量。
附图说明
图1显示用光-光学显微术所得的实施例1的产品图像。
具体实施方式
实施例1
将10.1g硫酸庆大霉素(AK648，Fujiang/Fukang)溶解在10.0g无热原的蒸馏水中。搅拌下将该溶液滴加到50ml异丙醇和50ml甲醇的混合物中。几秒内，初始粒料形成。半小时后停止搅拌。4小时后沉淀的初始粒料分解。抽吸所形成的颗粒，随后在室温下在甲醇里搅拌半小时得到沉淀，然后在真空中脱水直到恒重。总收率为9.8g。筛分后，得到筛分部分为63到250μm的颗粒7.3g。图1是这些颗粒通过光-光学显微术显示的图像。
实施例2
将10.1g硫酸庆大霉素(AK648，Fujiang/Fukang)溶解在10.0g无热原的蒸馏水中。搅拌回流下将该溶液滴加到50ml异丙醇和50ml甲醇的沸腾混合物中。几秒内，初始粒料形成。半小时后停止搅拌，使溶剂混合物在回流下静置。5小时后将所形成的颗粒冷却到室温，抽吸，随后在室温下在甲醇里搅拌半小时得到沉淀，然后在真空中脱水直到恒重。总收率为9.6g。筛分后，得到筛分部分为63到250μm的颗粒6.6g。
实施例3
将7.7g硫酸庆大霉素(AK648，Fujiang/Fukang)和5.8g盐酸氯林可霉素(AK 862)溶解在10.0g无热原的蒸馏水中。将该溶液滴加到50ml异丙醇和50ml甲醇的混合物中。几秒内，初始粒料形成。半小时后停止搅拌。5小时后沉淀的初始粒料分解。抽吸所形成的颗粒，随后在室温下在甲醇里搅拌半小时得到沉淀，然后在真空中脱水直到恒重。总收率为11.2g。筛分后，得到筛分部分为63到250μm的颗粒6.4g。
实施例4
将1.540kg硫酸庆大霉素(AK648，Fujiang/Fukang)溶解在1.0kg无热原的蒸馏水中。一个30升的悬浮容器中装有5.0kg异丙醇和5.0kg甲醇，搅拌(50转/分钟)下将上述水溶液在30分钟之内滴加到该溶液中。在滴加过程中，几秒内，初始粒料形成。在室温下搅拌4小时后初始粒料分解。抽吸所形成的颗粒，随后在室温下在干甲醇里搅拌1小时得到沉淀，然后在真空中脱水直到恒重。总收率为1.351kg。筛分后，得到筛分部分为63到250μm的颗粒0.899kg。

Claims (11)

1.制备抗生素颗粒的方法，其特征在于，在搅拌下，将一种氨基糖甙类抗生素的水溶液或含有两种或多种氨基糖甙类抗生素的水溶液与溶剂混合物混合，所述的溶剂混合物包含异丙醇和至少一种其他的醇，溶剂混合物与水溶液的体积比至少为3∶1，并且搅拌或静置所得的悬浮液，直到初始得到的粗的抗生素粒料分解成粒径小于400μm的颗粒。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，优选的醇是甲醇。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，氨基糖甙类抗生素选自庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、奈替米星或西梭霉素。
4.如前述任一权利要求所述的方法，其特征在于，使用含30-70％(体积)异丙醇和70-30％(体积)甲醇的溶剂混合物。
5.如前述任一权利要求所述的方法，其特征在于，使用含50％(体积)异丙醇和50％(体积)甲醇的溶剂混合物。
6.如权利要求1到5中任一项所述的方法，其特征在于，所述水溶液含有抗生素，所述抗生素的含量为30-60％(重量)。
7.如权利要求1到6中任一项所述的方法，其特征在于，除了一种或多种氨基糖甙类抗生素，水溶液还包含一种或多种下述抗生素：粘肽抗生素、4-喹诺酮抗生素、林可胺类抗生素、大环内酯、酮基大环内酯类抗生素、甘氨酰四环素类和利奈唑胺类或衍生自上述抗生素的抗菌有效的衍生物。
8.如权利要求1到7中任一项所述的方法，其特征在于，该水溶液还包含一种或多种选自下组的聚合物：聚乙烯吡咯烷酮、乙烯醇、明胶、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素和溶解形式的聚丙烯酸盐。
9.如权利要求1到8中任一项所述的方法，其特征在于，仍未溶解的抗生素初始颗粒悬浮在抗生素水溶液中。
10.根据权利要求1到9的方法所制备的抗生素颗粒用于提供含抗生素的医药产品和药物，其用于一种抗生素或几种抗生素的局部释放。
11.根据权利要求1到9的方法所制备的抗生素颗粒用于提供含抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯骨泥。
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