CN113135915A - 一种氨苯蝶啶及氨苯蝶啶组合物制剂 - Google Patents

一种氨苯蝶啶及氨苯蝶啶组合物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氨苯蝶啶及氨苯蝶啶组合物制剂，所述的氨苯蝶啶为：氨苯蝶啶二水合物。所述的药物组合物制剂除了含有氨苯蝶啶化合物，还含有羧甲基淀粉钠和木糖醇，优选地，每1000个制剂单位，氨苯蝶啶化合物（以无水物计）用量为50g，羧甲基淀粉钠的用量为100g，木糖醇的用量为160g。本发明制备的氨苯蝶啶化合物溶解性好，引湿性低，同时稳定性好，制备的药物组合物制剂稳定性好，溶出度好，制备工艺简单，跟现有技术相比具有明显的优势。

Description

一种氨苯蝶啶及氨苯蝶啶组合物制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种氨苯蝶啶及氨苯蝶啶组合物制剂。
背景技术
氨苯蝶啶：化学名： 2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶，为留钾利尿药。用于治疗各类水肿，如心力衰竭、肝硬化及慢性肾炎引起的水肿和腹水，以及糖皮质激素治疗过程中发生的水钠潴留。常与排钾利尿药合用。亦用于对氢氯噻嗪或螺内酯无效的病例。
高血压是一种世界性的常见疾病,世界各国的患病率高达 10%～20%，由氨苯蝶啶作为主要成分的降压药在我国高血压人群中有着广泛的临床使用，疗效突出并且价格低廉。
因为氨苯蝶啶的积极疗效，但是氨苯蝶啶几乎不溶于水，限制了氨苯蝶啶的临床使用，例如中国申请201810345313.9为了解决氨苯蝶啶溶解性问题，将氨苯蝶啶制备成烟酸盐及其水合物、溶剂合物，但是该方法较为繁琐，制备成盐一定程度影响了氨苯蝶啶的疗效，因此研究一种溶解性更好、更加稳定的氨苯蝶啶化合物对于氨苯蝶啶的应用有积极作用。本发明人在长期对氨苯蝶啶的大量研究过程中意外的获得了一种新的氨苯蝶啶化合物及其制备方法，通过该方法制备的氨苯蝶啶化合物具有极高的质量稳定性并且显著提高溶解性降低了引湿性，将制备得到的氨苯蝶啶制备成制剂，增加了用药及制剂的便捷性，明显优于现有技术。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种氨苯蝶啶及其制备方法，该化合物具有较好的稳定性及溶解性、较低的吸湿性，方便药物制剂的制备；同时提供一种稳定性好、溶出度高、制备工艺简单氨苯蝶啶制剂。
本发明提供的技术方案是：氨苯蝶啶化合物为：氨苯蝶啶二水合物，其分子式为C12H11N7·2H2O。
氨苯蝶啶二水合物的制备方法：包括如下步骤：
（1）在80～100转/分的搅拌速度下将氨苯蝶啶、纯化水、硫酸、盐酸依次加入反应锅中，加热至沸并保持20～25分钟，准备过滤；其中氨苯蝶啶、纯化水、硫酸、盐酸用量重量比为：氨苯蝶啶：纯化水：硫酸：盐酸=1：70：1： 0.2；
（2）将步骤（1）的物料过滤至结晶釜，将滤液煮沸，回流30分钟，降温至20～25℃，搅拌20分钟，过滤，得滤饼，滤饼用3倍重量纯化水冲洗3次；
（3）将步骤（2）所得滤饼置于干燥箱中，70～75℃，干燥5小时后将滤饼粉碎，过60-80目筛后摊平至厚度不超过6mm，置于20～25℃，湿度78～88%的恒温恒湿箱中52～60小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为25℃，以每小时调高5℃调至40℃，在40℃干燥至恒重，得氨苯蝶啶化合物。
为了解决溶出度低、生物利用度低的缺点采用以上方法制备所得的氨苯蝶啶二水合物具有较好的水溶解性，一般情况下，药物在水中的溶解度和溶解速度顺序为水合物＜无水物＜有机溶剂化物，出人意料的本发明制备的氨苯蝶啶二水合物比氨苯蝶啶无水化合物有更好的溶解性，同时具备较好的稳定性，和氨苯蝶啶具备相同的药物活性。
大量试验证明：氨苯蝶啶、硫酸、盐酸和水的比例、温度、过筛的目数、摊平的厚度、恒温恒湿的温湿度、时间、升温的速度对得到本发明氨苯蝶啶二水合物至关重要。
所用氨苯蝶啶根据公知技术合成，也可购买市售品。
本发明的另一个目的，根据本发明所述的氨苯蝶啶化合物的特点，提供了包含本发明所述氨苯蝶啶化合物的药物组合物制剂。
优选地，氨苯蝶啶药物组合物制剂除了含有氨苯蝶啶化合物，还含有羧甲基淀粉钠和木糖醇。
优选地，每1000个制剂单位，氨苯蝶啶化合物（以无水物计）用量为50g，羧甲基淀粉钠的用量为100g，木糖醇的用量为160g。
优选地，氨苯蝶啶药物组合物制剂的规格为50mg（以无水物计）。
优选地，氨苯蝶啶药物组合物制剂为片剂。
优选地，上述氨苯蝶啶药物组合物片由如下方法制备得到：
（1）将预先经60℃干燥的，氨苯蝶啶化合物、羧甲基淀粉钠、木糖醇依次过80目筛；
（2）将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定片重，上机压片，检验，包装，即得。
本发明还提供一种氨苯蝶啶片的制备方法，包括以下步骤：
（1）将预先经60℃干燥的，氨苯蝶啶化合物、羧甲基淀粉钠、木糖醇依次过80目筛；
（2）将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定片重，上机压片，检验，包装，即得。
优选地，所述处方量为：
每1000片氨苯蝶啶片中含有：
氨苯蝶啶化合物（以无水物计）：50g、
羧甲基淀粉钠：100g、
木糖醇：160g。
本发明采用羧甲基淀粉钠、木糖醇作为氨苯蝶啶片的辅料，该2个辅料的使用在增加氨苯蝶啶溶解度起到了意想不到的效果，尤其是每50g氨苯蝶啶化合物中添加100g的羧甲基淀粉钠和160g的木糖醇这一特定配比的效果最佳。
具体实施方式
氨苯蝶啶二水合物的特性研究
1、元素分析
取本发明方法制备的氨苯蝶啶二水合物进行元素分析，结果：C：49.80 %，H：5.21%，N：33.90%（精确到小数点后两位），与氨苯蝶啶二水合物的理论值相符，氨苯蝶啶二水合物理论值为：C：49.83%，H：5.19%，N：33.91%（精确到小数点后两位）。
2、差热分析
取本发明方法制备的氨苯蝶啶二水合物进行差热分析，并与氨苯蝶啶二水合物制备原料氨苯蝶啶做对照。结果表明：氨苯蝶啶二水合物在115～120℃之间有吸收峰，说明样品中有结晶水或结晶溶剂，而对照品没有吸收峰，说明样品中无结晶水或结晶溶剂。
3、水分分析
按照卡尔费休水分测定法测定本发明所述的氨苯蝶啶二水合物其中的水分，其结果在12.40～12.53%之间，符合氨苯蝶啶二水合物理论含水量12.46%，两种结果一致。这表明样品中只含有水，不含其他溶剂。
综合元素分析、差热分析、水分分析结果，可以证明本发明氨苯蝶啶含有2个分子的结晶水。
4、试验对比分析
样品1：本发明实施例1制备的氨苯蝶啶二水合物；
样品2：按中国申请201710846415.4实施例1制备的氨苯蝶啶
样品3：按中国申请201710172907.X实施例1制备的氨苯蝶啶
样品4：氨苯蝶啶原料上市品
样品5：按中国申请201810345313.9实施例9制备的氨苯蝶啶烟酸盐一水合物
4.1稳定性及高湿下引湿性试验：
将样品1-4进行影响因素试验考察分别在高温（60℃）、高湿（RH92.5%±5%）、光照（4500lx）条件下放置10天，分别于第10 天取样，考察含量和水分，结果与0天比较结果，见表1。
表1氨苯蝶啶二水合物影响因素试验结果
Figure DEST_PATH_IMAGE001
表1试验结果表明：氨苯蝶啶二水合物具有较好的稳定性、较低的吸湿性，本发明其他实施例也进行了相同的试验，得到了类似的结果。
4.2溶解性分析
将样品1-5比较在水中的溶解度（25℃±2℃），结果见表2：
表2 溶解度对比
样品 溶解度（µg/ml）
样品1 80.2
样品2 12.4
样品3 12.2
样品4 12.1
样品5 25.4
将样品1-5分别加入pH＝2.0甘氨酸-盐酸缓冲溶液(1mL)、pH＝4.6磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液(1mL)、pH＝6.8磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液(1mL)中，室温混悬至少24h，离心，过滤得滤液用高效液相色谱分析测定氨苯蝶啶浓度。
表3 缓冲盐溶解浓度对比
Figure 352346DEST_PATH_IMAGE002
表2-3试验结果表面：本发明制备的氨苯蝶啶二水合物溶解性显著提高。
氨苯蝶啶片的辅料配比特性研究
为使羧甲基淀粉钠和木糖醇联合使用的技术效果更加容易理解，以下试验对羧甲基淀粉钠和木糖醇的联合使用对氨苯蝶啶胶囊溶出度效果的影响进行说明：以2020版中国药典氨苯蝶啶片标准方法进行溶出度试验，试验结果见表3：
表4不同处方量羧甲基淀粉钠和木糖醇比较试验结果
Figure DEST_PATH_IMAGE003
由表3的结果可以看出：木糖醇和羧甲基淀粉钠的联合使用对氨苯蝶啶化合物溶出度提高有显著效果，尤其是每50g氨苯蝶啶添加100g的羧甲基淀粉钠和160g的木糖醇这一特定配比的效果最佳。
实施例
实施例1 氨苯蝶啶二水合物的制备
（1）在80转/分的搅拌速度下将氨苯蝶啶、纯化水、硫酸、盐酸依次加入反应锅中，加热至沸并保持20分钟，准备过滤；其中氨苯蝶啶、纯化水、硫酸、盐酸用量重量比为：氨苯蝶啶：纯化水：硫酸：盐酸=1：70：1： 0.2；
（2）将步骤（1）的物料过滤至结晶釜，将滤液煮沸，回流30分钟，降温至20℃，搅拌20分钟，过滤，得滤饼，滤饼用3倍重量纯化水冲洗3次；
（3）将步骤（2）所得滤饼置于干燥箱中，70℃，干燥5小时后将滤饼粉碎，过60目筛后摊平至厚度不超过6mm，置于20℃，湿度78%的恒温恒湿箱中52小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为25℃，以每小时调高5℃调至40℃，在40℃干燥至恒重，得氨苯蝶啶化合物。
实施例2 氨苯蝶啶二水合物的制备
（1）在100转/分的搅拌速度下将氨苯蝶啶、纯化水、硫酸、盐酸依次加入反应锅中，加热至沸并保持25分钟，准备过滤；其中氨苯蝶啶、纯化水、硫酸、盐酸用量重量比为：氨苯蝶啶：纯化水：硫酸：盐酸=1：70：1： 0.2；
（2）将步骤（1）的物料过滤至结晶釜，将滤液煮沸，回流30分钟，降温至25℃，搅拌20分钟，过滤，得滤饼，滤饼用3倍重量纯化水冲洗3次；
（3）将步骤（2）所得滤饼置于干燥箱中， 75℃，干燥5小时后将滤饼粉碎，过80目筛后摊平至厚度不超过6mm，置于25℃，湿度88%的恒温恒湿箱中60小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为25℃，以每小时调高5℃调至40℃，在40℃干燥至恒重，得氨苯蝶啶化合物。
实施例3 氨苯蝶啶二水合物的制备
（1）在90转/分的搅拌速度下将氨苯蝶啶、纯化水、硫酸、盐酸依次加入反应锅中，加热至沸并保持23分钟，准备过滤；其中氨苯蝶啶、纯化水、硫酸、盐酸用量重量比为：氨苯蝶啶：纯化水：硫酸：盐酸=1：70：1： 0.2；
（2）将步骤（1）的物料过滤至结晶釜，将滤液煮沸，回流30分钟，降温至23℃，搅拌20分钟，过滤，得滤饼，滤饼用3倍重量纯化水冲洗3次；
（3）将步骤（2）所得滤饼置于干燥箱中，73℃，干燥5小时后将滤饼粉碎，过70目筛后摊平至厚度不超过6mm，置于235℃，湿度80%的恒温恒湿箱中56小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为25℃，以每小时调高5℃调至40℃，在40℃干燥至恒重，得氨苯蝶啶化合物。
实施例4氨苯蝶啶片的制备（50mg）
处方：
氨苯蝶啶化合物（以无水物计）：50g、
羧甲基淀粉钠：100g、
木糖醇：160g。
制成1000片
工艺：
（1）将预先经60℃干燥的，氨苯蝶啶化合物、羧甲基淀粉钠、木糖醇依次过80目筛；
（2）将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定片重，上机压片，检验，包装，即得。
试验例1：
将本发明实施例1制备的氨苯蝶啶化合物（样品1）、按中国申请CN201710172907.X实施例1制备的氨苯蝶啶（样品3）及上市品氨苯蝶啶（样品4）进行加速试验，方法如下：将样品至于稳定性试验箱（40℃±2℃，RH 75%±5%），分别于1、2、3、6月取样，考察，结果见表:4。
表5氨苯蝶啶加速试验结果
Figure 478434DEST_PATH_IMAGE004
由表5的结果可以看出，本发明制备的氨苯蝶啶化合物在加速条件下稳定性良好，和上市品相比具有明显的优势，本发明其他实施例也进行了相同的试验，得到了类似的结果。
试验例2：
将本发明实施例4制备的氨苯蝶啶片及上市品氨苯蝶啶片进行加速试验，方法如下：将样品至于稳定性试验箱（40℃±2℃，RH 75%±5%），分别于1、2、3、6月取样，考察，结果见表:5。
表6氨苯蝶啶片加速试验结果
Figure DEST_PATH_IMAGE005
由表6的结果可以看出，本发明制备的氨苯蝶啶胶囊在不需要复杂制剂工艺的情况下在加速条件下稳定性、溶出度良好，和上市品相比具有明显的优势。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种氨苯蝶啶，其特征在于，所述氨苯蝶啶为：氨苯蝶啶二水合物，其分子式为C12H11N7·2H2O。
2.权利要求1所述的氨苯蝶啶的制备方法，包括如下步骤：
（1）在80～100转/分的搅拌速度下将氨苯蝶啶、纯化水、硫酸、盐酸依次加入反应锅中，加热至沸并保持20～25分钟，准备过滤；其中氨苯蝶啶、纯化水、硫酸、盐酸用量重量比为：氨苯蝶啶：纯化水：硫酸：盐酸=1：70：1： 0.2；
（2）将步骤（1）的物料过滤至结晶釜，将滤液煮沸，回流30分钟，降温至20～25℃，搅拌20分钟，过滤，得滤饼，滤饼用3倍重量纯化水冲洗3次；
（3）将步骤（2）所得滤饼置于干燥箱中，70～75℃，干燥5小时后将滤饼粉碎，过60-80目筛后摊平至厚度不超过6mm，置于20～25℃，湿度78～88%的恒温恒湿箱中52～60小时后取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为25℃，以每小时调高5℃调至40℃，在40℃干燥至恒重，得氨苯蝶啶化合物。
3.氨苯蝶啶组合物制剂，其特征在于：含有权利要求1所述的氨苯蝶啶。
4.如权利要求3所述的氨苯蝶啶药物组合物制剂，其特征在于：还含有羧甲基淀粉钠和木糖醇。
5.如权利要求4所述的氨苯蝶啶药物组合物制剂，其特征在于：每1000个制剂单位，氨苯蝶啶化合物（以无水物计）用量为50g，羧甲基淀粉钠的用量为100g，木糖醇的用量为160g。
6.如权利要求3～5任一项所述的氨苯蝶啶药物组合物制剂，其特征在于：氨苯蝶啶药物组合物制剂为片剂。
7.如权利要求6所述的氨苯蝶啶药物组合物制剂，其特征在于：氨苯蝶啶药物组合胶囊剂的规格为50mg。
8.如权利要求3～5任一项所述的氨苯蝶啶药物组合物制剂，其特征在于，由以下方法制备而成：
（1）将预先经60℃干燥的，氨苯蝶啶化合物、羧甲基淀粉钠、木糖醇依次过80目筛；
（2）将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定片重，上机压片，检验，包装，即得。
9.一种氨苯蝶啶药物组合片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将预先经60℃干燥的，氨苯蝶啶化合物、羧甲基淀粉钠、木糖醇依次过80目筛；
（2）将各原辅料充分混合后测定含量，依规格确定片重，上机压片，检验，包装，即得。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述处方量为：
每1000片氨苯蝶啶药物组合片中含有：
氨苯蝶啶化合物（以无水物计）：50g、
羧甲基淀粉钠：100g、
木糖醇：160g。
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