CN1868479A - 一种含利血平成份的降压滴丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗药物及其制备方法，特别是一种含利血平成份的降压滴丸制剂及其制备方法。本发明以降压0号的各不同组份为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯等基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝液中而成。本发明产品具有生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便，更适宜于广大患者使用。

Description

一种含利血平成份的降压滴丸及其制备方法
[技术领域]    本发明是涉及一种治疗药物及其制备方法，特别是一种含利血平成份的降压滴丸及其制备方法。
[背景技术]    高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。高血压可引起心肌肥厚、心肌梗死、肾功能衰竭及脑卒中等，致死、致残率高，我国1991年对15岁以上94万人群抽样普查，高血压标化患病率为11.26％，与1979-1980年相比，10年间患病率增加25％。据世界卫生组织预测，至2020年，非传染性疾病将占我国死亡原因的79％，其中心血管病将占首位。目前我国患高血压病人数已达1.1亿，且以每年300万的速度增长，但治疗率仅为12.5％，控制率为3％，远远低于发达国家。绝大多数的高血压患者，按照传统的治疗方式，不得不长期甚至终身服用降压药，并忍受这些药物带来的副作用，而达到的降压效果并不明显。因此，有良好的剂量效应相关性，长效、无副作用抗高血压药物成为人们的期盼。
北京降压0号是中华人民共和国卫生部批转中国医学科学院及北京朝阳医院推荐的防治高血压临床验方“北京降压0号”制成的一种抗高血压药。其规格为每片含利血平0.1mg、硫酸双肼苯哒嗪12.5mg、氢氯噻嗪12.5mg、氨苯蝶啶12.5mg和氯氮卓3.0mg。配方从基础降压、协同降压和中枢神经调整以改善症状辅助降压三方面着手，经北京部分地区临床观察，具有作用温和、持久，降压及改善症状效果明显服法简便和副作用小的特点。北京大学人民医院等10家医院曾在216名轻中度原发性高血压中，采用随机双盲对照研究，以氨氯地平为对照药物，治疗8周，证实北京降压0号可以明显降低血压，总有效率达91.8％，没有发生严重不良反应。其中48例有效病例完成动态血压谷峰比测定，计算出收缩压谷峰比为78.4％，舒张压谷峰比为75.2％。因此证实北京降压0号可以每日服用一次，疗效显著、平稳。
目前临床上使用剂型是片剂，鉴于片剂口服吸收较慢、生物利用度低等缺点，将其制成滴丸剂，以期达到提高生物利用度，更充分地发挥药物疗效，减少不良反应，方便小儿吞服和老年人减量服用，便于携带，贮存，运输等目的。
[发明内容]    本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的一种含利血平成份的降压滴丸及其制备方法。
可采取下述方法得到本发明所涉及的一种含利血平成份的降压滴丸制剂。
以利血平0.1mg、硫酸双肼苯哒嗪12.5mg、氢氯噻嗪12.5mg、氨苯蝶啶12.5mg和氯氮卓3.0mg为原料，按利血平0.1、硫酸双肼苯哒嗪12.5、氢氯噻嗪12.5、氨苯蝶啶12.5和氯氮卓3.0的比例制成降压滴丸原料药，然后按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。具体如下：
(1)处方：降压滴丸原料药+基质；
以下均称为：降压滴丸原料药
基质：聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠、二甲基亚砜材料中的任意一种或几种相混合而成。
降压滴丸原料药与基质的比例为1∶1～8；
(2)制备工艺：具体实施步骤如下：
第一步  按照1∶1～8的比例，即取一份降压滴丸原料药，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠、二甲基亚砜材料中的任意一种或几种相混合而成。
第二步  采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；
第三步  置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机、天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，也可用自制的滴丸机，保持温度为50～120℃。
第四步  选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几种。
第五步  待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥。
[有益效果]    本发明所涉及的一种含利血平成份的降压滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质与降压滴丸原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与片剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统，具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
[实例]
实例一  选择不同基质进行组方的实验
实验设计：为了观察主要原料--降压滴丸原料药与不同基质进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇2000、聚乙二酵4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇4000+6000、聚乙二醇2000+6000、硬脂酸钠、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、二甲基亚砜中的一种或几种基质与降压滴丸原料药相混合，其它均按照[具体实施方式]中的所给出的条件，即将原料分别与所选基质以1∶3的比例混合均匀，采用电加热的方式将各组配制好的原辅料分别加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到11个降压0号与不同基质的组方实验，并得到11组不同的实验结果见附表一：
实例二  降压滴丸原料药与基质不同配比的实验
实验设计：为了观察主要原料与基质的不同配比对本发明所涉及产品的影响，以降压滴丸原料药，选择聚乙二醇4000+6000(1∶3)和1％二甲基亚砜作为基质，分别以1∶1/1∶1.5/1∶2/1∶2.5/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例将降压滴丸原料药与所选基质混合均匀，其它均按照[具体实施方式]中所给出的条件，即采用电加热的方式将混合好的原辅料分别加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；选择甲基硅油作为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到10个不同配比的实验，并得到10组不同的实验结果见附表二：
实例三  制备过程中选择不同滴头温度的实验
实验设计：为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使分别保持在50℃，55℃，60℃，65℃，70℃，75℃，80℃，85℃，90℃，100℃，110℃，120℃(温度误差＜2％)，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，和1％二甲基亚砜与降压滴丸原料药以1∶1.5的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，分别在前面所设计的温度条件下，以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到不同的8个实验，并得到8组不同的实验数据见附表三：
实例四  制备过程中选择不同冷凝剂的实验
实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，和1％二甲基亚砜与降压滴丸原料药以1∶1.5的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同的实验；并得到3组不同的实验数据见附表四：
实例五  制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验
实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝剂的温度分别保持在20→-5℃，30→-10℃，40→-15℃(冷凝柱上部温度20℃，下部温度为-5℃；温度误差＜5％)，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，和1％二甲基亚砜与降压滴丸原料药以1∶1.5的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同的实验；并得到3组不同的实验数据见附表五：(注：附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)
表一  降压滴丸原料药与不同基质相混合的实验
  基质名称   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  聚乙二醇1000   25   23   ＜12   ＞10   +
  聚乙二醇2000   25   48   ＜10   ＞10   +
  聚乙二醇4000   25   65   ＜8   ＜10   ++
  聚乙二醇6000   25   76   ＜6   ＜10   ++
  聚乙二醇8000   25   62   ＜12   ＜10   ++
  聚乙二醇10000   25   65   ＜13   ＜10   +++
  聚乙二醇20000   25   60   ＜19   ＜10   +++
  聚乙二醇4000+6000(1∶3)   25   95   ＜30   ＜10   ++++
  聚乙二醇2000+6000(1∶3)   25   92   ＜30   ＜10   +++
  聚乙二醇4000+1％二甲基亚砜   25   93   ＜30   ＜10   +++
  聚乙二醇6000+1％二甲基业砜   25   90   ＜30   ＜10   +++
  聚乙二醇4000+6000(1∶3)+1％二甲基亚砜   25   99   ＜30   ＜10   +++
  硬脂酸   25   20   ＞30   ＞10   +
  硬脂酸钠   25   23   ＞30   ＞10   +
  甘油明胶   25   12   ＞30   ＞10   +
  单硬脂酸甘油脂   25   10   ＞30   ＞10   +
  虫胶   25   11   ＞30   ＞10   -
  聚氧乙烯单硬脂酸脂   25   6   ＞30   ＞10   +++
  聚醚   25   52   ＞30   ＜10   ++
  羧甲基淀粉钠   25   15   ＞30   ＜10   ++
  硬脂酸聚烃氧40酯   25   76   ＜30   ＜10   +++
  二甲亚砜   25   0   -   -
由表二的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，而溶散时限所受影响不等。
表二  降压滴丸原料药与基质不同配比的实验
  原料药∶基质   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  1∶1+1％二甲基亚砜   50.0   88   ＜12   ＞10   ++
  1∶1.5+1％二甲基亚砜   40.0   92   ＜10   ＜10   +++
  1∶2+1％二甲基亚砜   33.3   89   ＜14   ＜10   +++
  1∶2.5+1％二甲基亚砜   28.6   91   ＜9   ＜10   +++
  1∶3+1％二甲基亚砜   25.0   99   ＜6   ＜10   +++
  1∶4+1％二甲基亚砜   20.0   94   ＜10   ＜10   +++
  1∶5+1％二甲基亚砜   16.7   96   ＜12   ＜10   +++
  1∶6+1％二甲基亚砜   14.3   95   ＜14   ＜10   +++
  1∶7+1％二甲基亚砜   12.5   95   ＜10   ＜10   +++
  1∶8+1％二甲基亚砜   11.1   90   ＜16   ＜10   +++
由表一的结果可以看到：在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶3时，圆整率指标达到了较好的水平，而其它指标所受影响较小。
表三  选择不同滴头温度的实验
  滴头温度   有效成分(％)   圆整率   溶散时限   丸重差异   硬度
  (50±2)℃   40   53   ＜30   ＞10   ++
  (55±2)℃   40   61   ＜30   ＞10   ++
  (60±2)℃   40   69   ＜30   ＞10   ++
  (65±2)℃   40   73   ＜30   ＞10   ++
  (70±2)℃   40   82   ＜30   ＜10   +++
  (75±2)℃   40   88   ＜30   ＜10   +++
  (80±2)℃   40   93   ＜30   ＜10   +++
  (85±2)℃   40   87   ＜30   ＜10   +++
  (90±2)℃   40   85   ＜30   ＜10   ++
  (100±2)℃   40   78   ＜30   ＞10   ++
  (110±2)℃   40   83   ＜30   ＞10   ++
  (120±2)℃   40   75   ＜30   ＞10   ++
由表三的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、丸重差异和硬度指标影响较大，而对溶散时限无明显影响。
表四  选择不同冷凝剂的实验
  冷凝剂   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  液体石蜡   40   83   ＜30   ＜10   +++
  甲基硅油   40   92   ＜30   ＜10   +++
  植物油   40   75   ＜30   ＜10   ++
由表四的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标影响较大，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标无明显影响。
表五  选择不同冷凝剂温度的实验
  冷凝剂温度   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  20→-5℃   40   89   ＜30   ＜10   +++
  30→-10℃   40   89   ＜30   ＜10   +++
  40→-15℃   40   72   ＜30   ＜10   ++
由表五的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度时，对圆整率指标略有影响，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标则无明显影响。

Claims (6)

1.一种含利血平成份的降压滴丸制剂，其特征在于该滴丸是由利血平、硫酸双肼苯哒嗪、氢氯噻嗪、氨苯蝶啶和氯氮卓原料药与基质组成，其配比以重量份计为1∶1～8。
2.根据权利要求1所述的一种含利血平成份的降压滴丸，其特征在于：所述的原料是按利血平0.1、硫酸双肼苯哒嗪12.5、氢氯噻嗪12.5、氨苯蝶啶12.5和氯氮卓3.0的比例制成的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种含利血平成份的降压滴丸，其特征在于：所述的基质是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠、二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种含利血平成份的降压滴丸，其特征在于：所述的基质优选聚乙二醇4000～10000、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯和二甲基亚砜。
5.用于权利要求1所述一种含利血平成份的降压滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成：
步骤一  按照1∶(1～8)的比例，即取一份本降压滴丸原料药，与1份至8份的基质相混合。基质可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠、二甲基亚砜基质中的任意一种或几种相混合而成。
步骤二  采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；
步骤三  置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为50～120℃。
步骤四  选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。
步骤五  待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
6.按照权利要求5所述制备方法的步骤三，其特征在于：滴制过程中滴丸机滴头的温度更优选的范围是70～100℃。
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