CN1853675A - 复方水飞蓟素滴丸及其制备方法 - Google Patents

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梁洁
张春生
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Abstract

本发明公开了一种治疗药物及其制备方法，特别是水飞蓟素和五仁醇浸膏的复方滴丸制剂及其制备方法。本发明以水飞蓟素和五仁醇浸膏为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯等基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝液中而成。本发明产品具有生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便，更适宜于广大患者使用。

Description

复方水飞蓟素滴丸及其制备方法
[技术领域]本发明是涉及一种治疗药物及其制备方法，特别是水飞蓟素和五仁醇浸膏复方滴丸制剂及其制备方法。
[背景技术]水飞蓟素(silymarin)系指从菊科植物水飞蓟的种子中提取的一类二氢黄酮醇与苯丙素衍生物缩合而成的黄酮木脂素类成分，目前国际上用于制剂的水飞蓟素中总黄酮木脂素的含量为80％左右，其中主要含有水飞蓟宾(silybin)、水飞蓟停(silychristin)、异水飞蓟宾(isosilybin)、水飞蓟宁(silydianin)；据现代药理研究，该类化合物具有清除自由基、抗脂质过氧化、抑制5’一脂氧酶、保护肝细胞膜、促进被损伤肝细胞合成DNA及结构蛋白、免疫调节和抗肝纤维化等药理活性，其中以水飞蓟宾的含量最高，活性也最强。目前市售水飞蓟素制剂，商品名为益肝灵、利肝隆
五仁醇浸膏由五味子经去除果肉，乙醇提取分离所制的制剂，具有滋补肝肾的功效主要包括1)对蛋白质合成和肝糖元生成及代谢的影响：有报道五味子制剂能促进肝糖原异生，又能促进肝糖原分解，并使脑、肝、肌肉中果糖的葡萄糖的磷酸化过程加强。五味子制剂还可使动物血糖和血乳糖增加。2)对四氯化碳等化学毒物所致肝损害的保护作用：有人用五味子6种成分(甲素、乙素、丙素、醇甲、醇乙及酯乙)、木脂素对四氯化碳引起肝脏损害的保肝作用进行了实验研究，结果当五味子6种成分灌胃剂量为100mg/kg时，乙素、丙素、醇乙及酯乙能明显抑制四氯化碳引起的SGPT升高，以酯乙和醇乙的作用最强，丙素次之，乙素又次之。甲素与醇甲作用不明显。五味子丙素、醇乙、酯甲、酯乙均能明显抑制一氧化碳的生成及NADPH和氧的消耗。而这些化合物对四氯化碳中毒小鼠均有降SGPT作用。根据这些结果，认为五味子的某些有效成分在与肝微粒体温孵过程中，有某种活性中间物生成，它与P450结合以形成配基一化合物，从而部分地阻断四氯化碳与P450的结合，使四氯化碳的代谢不能正常进行，减少毒性代谢物(自由基)的生成，相应减轻肝细胞损伤。3)对慢性肝损伤的保护作用：大鼠试验发现五味子有明显的减轻和抑制肝组织损害的作用。临床应用五味子能使肝炎病人的谷丙转氨酶活性降低；临床迁延性慢性肝炎病人在停药后短期内血清转氨酶有反跳，继续用药又可降低。五味子醇提取液对大白鼠慢性肝损伤有一定的保护作用。五味子乙素对大鼠肝脏质膜过氧化损伤有一定的影响，五味子乙素能维持大鼠肝细胞膜在氧化性损伤状态下的稳定性。五味子对D一氨基半乳糖所致的大鼠急性肝损伤的有明显的保护作用，明显增加存活率。4)对药酶的诱导作用：实验表明，无论是五味子乙素、挥发油或其他主要有效成分均对小鼠肝细胞微粒体细胞色素P450具有明显的诱导效应，增强肝脏的解毒功能。
水飞蓟素与五仁醇浸膏合用可显著提高单独使用对肝炎的治疗作用，目前市售制剂商品名为复方益肝灵。
目前临床上使用的复方水飞蓟素剂型是片剂和胶囊，鉴于片剂及胶囊口服吸收较慢、不便于儿童吞服和老年人减量服用、生物利用度低等缺点，将其制成滴丸剂，以期达到提高生物利用度，更充分地发挥药物疗效，减少不良反应，方便小儿吞服和老年人减量服用，便于携带，贮存，运输等目的。
[发明内容]本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的复方水飞蓟素滴丸及其制备方法。
可采取下述方法得到本发明所涉及的复方水飞蓟素滴丸制剂。
以水飞蓟素和五仁醇浸膏为主要原料，其中水飞蓟素是从水飞蓟的种子中提取的一类二氢黄酮醇与苯丙素衍生物缩合而成的黄酮木脂素类成分，主要含有水飞蓟宾(silybin)、水飞蓟停(sily-christin)、异水飞蓟宾(isosilybin)、水飞蓟宁(silydi-anin)；五仁醇浸膏为中药五味子的醇提浸膏，具体为取五味子1000克，用30％乙醇浸泡后，滤过，弃去滤液，生药残渣干燥，粉碎成粗粉，加75％乙醇回流提取三次，合并提取液，静置48小时，取上清液回收乙醇至膏状，加90％乙醇回流提取，提取液静置24小时，弃上清液回收乙醇，即得五仁醇浸膏。取五仁醇浸膏，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。具体如下：
(1)处方：水飞蓟素和五仁醇浸膏+基质；
以下均称为：复方水飞蓟素
基质：聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠材料中的任意一种或几种相混合而成。
复方水飞蓟素与基质的比例为1∶1～8；
(2)制备工艺：具体实施步骤如下：
第一步按照1∶1～8的比例，即取一份复方水飞蓟素原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠材料中的任意一种或几种相混合而成。
第二步采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；
第三步置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机、天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，也可用自制的滴丸机，保持温度为70～120℃。
第四步选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几种。
第五步待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥。
[有益效果]本发明所涉及的复方水飞蓟素滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质与复方水飞蓟素原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与片剂和胶囊的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
[实例]
实例一选择不同基质进行组方的实验
实验设计：为了观察主要原料复方水飞蓟素(水飞蓟素和五仁醇浸膏重量配比为1∶1)与不同基质进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇2000、聚乙二酵4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、硬脂酸钠、硬脂酸聚烃氧40酯、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠一种或几种基质与复方水飞蓟素相混合，其它均按照[具体实施方式]中的所给出的条件，即将原料分别与所选基质以1∶3的比例混合均匀，采用电加热的方式将各组配制好的原辅料分别加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到10个复方水飞蓟素与不同基质的组方实验，并得到10组不同的实验结果见附表一：
实例二复方水飞蓟素与基质不同配比的实验
实验设计：为了观察主要原料与基质的不同配比对本发明所涉及产品的影响，以复方水飞蓟素(水飞蓟素和五仁醇浸膏重量配比为1∶1)为原料，选择聚乙二醇4000+6000(1∶3)作为基质，分别以1∶1/1∶1.5/1∶2/1∶2.5/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例将复方水飞蓟素与所选基质混合均匀，其它均按照[具体实施方式]中所给出的条件，即采用电加热的方式将混合好的原辅料分别加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；选择甲基硅油作为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到10个不同配比的实验，并得到10组不同的实验结果见附表二：
实例三制备过程中选择不同滴头温度的实验
实验设计：为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使分别保持在70℃，75℃，80℃，85℃，90℃，100℃，110℃，120℃(温度误差＜2％)，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，与复方水飞蓟素(水飞蓟素和五仁醇浸膏重量配比为1∶1)以1∶1.5的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，分别在前面所设计的温度条件下，以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到不同的8个实验，并得到8组不同的实验数据见附表三：
实例四制备过程中选择不同冷凝剂的实验
实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，与复方水飞蓟素(水飞蓟素和五仁醇浸膏重量配比为1∶1)以1∶1.5的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同的实验；并得到3组不同的实验数据见附表四：
实例五制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验
实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝剂的温度分别保持在20→-5℃，30→-10℃，40→-15℃(冷凝柱上部温度20℃，下部温度为-5℃；温度误差＜5％)，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，与复方水飞蓟素(水飞蓟素和五仁醇浸膏重量配比为1∶1)以1∶1.5的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在75℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同的实验；并得到3组不同的实验数据见附表五：
(注：附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)
                        表一复方水飞蓟素与不同基质相混合的实验
  基质名称   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  聚乙二醇1000   25   68   ＜30   ＞10   +
  聚乙二醇2000   25   73   ＜30   ＞10   +
  聚乙二醇4000   25   89   ＜30   ＜10   +++
  聚乙二醇6000   25   89   ＜30   ＜10   +++
  聚乙二醇8000   25   83   ＜30   ＜10   ++
  聚乙二醇10000   25   87   ＜30   ＜10   +++
  聚乙二醇20000   25   84   ＜30   ＜10   +++
  硬脂酸   25   18   ＞30   ＞10   +
  硬脂酸钠   25   21   ＞30   ＞10   +
  甘油明胶   25   12   ＞30   ＞10   +
  单硬脂酸甘油脂   25   12   ＞30   ＞10   +
  虫胶   25   10   ＞30   ＞10   +
  聚氧乙烯单硬脂酸脂   25   15   ＞30   ＞10   +++
  聚醚   25   12   ＞30   ＞10   ++
  羧甲基淀粉钠   25   12   ＞30   ＞10   ++
  硬脂酸聚烃氧40酯   25   85   ＜30   ＜10   +++
由表二的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，而溶散时限所受影响不等。
                         表二复方水飞蓟素与基质不同配比的实验
  复方水飞蓟素∶基质   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  1∶1   50.0   87   ＜30   ＞10   ++
  1∶1.5   40.0   95   ＜30   ＜10   +++
  1∶2   33.3   92   ＜30   ＜10   +++
  1∶2.5   28.6   92   ＜30   ＜10   +++
  1∶3   25.0   95   ＜30   ＜10   +++
  1∶4   20.0   93   ＜30   ＜10   +++
  1∶5   16.7   93   ＜30   ＜10   +++
  1∶6   14.3   91   ＜30   ＜10   +++
  1∶7   12.5   91   ＜30   ＜10   +++
  1∶8   11.1   89   ＜30   ＜10   +++
由表一的结果可以看到：在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶1.5时，圆整率指标达到了较好的水平，而其它指标所受影响较小。
                               表三选择不同滴头温度的实验
  滴头温度   有效成分(％)   圆整率   溶散时限   丸重差异   硬度
  (70±2)℃   40   81   ＜30   ＜10   ++
  (75±2)℃   40   86   ＜30   ＜10   +++
  (80±2)℃   40   91   ＜30   ＜10   +++
  (85±2)℃   40   91   ＜30   ＜10   +++
  (90±2)℃   40   82   ＜30   ＜10   ++
  (100±2)℃   40   82   ＜30   ＞10   ++
  (110±2)℃   40   82   ＜30   ＞10   ++
  (120±2)℃   40   70   ＜30   ＞10   ++
由表三的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、丸重差异和硬度指标影响较大，而对溶散时限无明显影响。
                           表四选择不同冷凝剂的实验
  冷凝剂   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  液体石蜡   40   83   ＜30   ＜10   +++
  甲基硅油   40   91   ＜30   ＜10   +++
  植物油   40   75   ＜30   ＜10   +++
由表四的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标影响较大，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标无明显影响。
                           表五选择不同冷凝剂温度的实验
  冷凝剂温度   有效成分(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)   硬度
  20→-5℃   40   89   ＜30   ＜10   +++
  30→-10℃   40   87   ＜30   ＜10   +++
  40→-15℃   40   75   ＜30   ＜10   +++
由表五的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度时，对圆整率指标略有影响，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标则无明显影响。

Claims (6)

1.一种复方水飞蓟素滴丸，其特征在于该滴丸是由水飞蓟素和五仁醇浸膏与基质组成，其配比以重量份计为1∶1～8。
2.根据权利要求1所述的复方水飞蓟素滴丸，其特征在于：所述的基质是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠中的一种以上相混合的混合物。
3.根据权利要求1所述的复方水飞蓟素滴丸，其特征在于：水飞蓟素和五仁醇浸膏配比以重量份计为1∶0.1～10。
4.根据权利要求1所述的复方水飞蓟素滴丸，其特征在于：所述的基质优选聚乙二醇4000～10000、硬脂酸聚烃氧40酯和聚氧乙烯单硬脂酸酯。
5.用于权利要求1所述复方水飞蓟素滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成：
步骤一  按照1：(1～8)的比例，即取一份复方水飞蓟素原料，与1份至8份的基质相混合。基质可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、硬脂酸聚烃氧40酯、聚醚、羧甲基淀粉钠基质中的任意一种或几种相混合而成；
步骤二  采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；
步骤三  置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为70～120℃；
步骤四  选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；
步骤五  待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
6.按照权利要求5所述制备方法的步骤三，其特征在于：滴制过程中滴丸机滴头的温度更优选的范围是80～100℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101032551B (zh) * 2007-04-17 2011-01-12 涂跃飞 一种治疗肝病的中成药

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