CN102531936A - 盐酸赖氨酸三水合物及其制备方法 - Google Patents

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本发明涉及一种盐酸赖氨酸三水合物，其分子式为C6H14N2O2·HCl·3H20。盐酸赖氨酸三水合物的制备方法：包括：将盐酸赖氨酸原料药用水溶解、过滤至结晶器中，加入溶析剂，冷却到2～8℃，待固体析出，过滤，得到固体物。将固体物用溶析剂润洗，在真空条件下干燥得到干燥固体。将干燥固体过80-100目筛后摊平置于20～25℃，湿度75～85%的恒温恒湿箱中60～72小时。将固体物取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至35℃，在35℃干燥至恒重，得盐酸赖氨酸三水合物。本发明所得的盐酸赖氨酸三水合物，具有较好的稳定性、较低的吸湿性、且澄清度好，其作用机理和临床疗效和现有工艺制得的盐酸赖氨酸一样。

Description

盐酸赖氨酸三水合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸赖氨酸三水合物，涉及该水合物的制备方法及其在医学上的用途，属于医药技术领域。
技术背景
盐酸赖氨酸为白色结晶或结晶性粉末，无臭，在水中易溶，在乙醇中极微溶解，在乙醚中几乎不溶。盐酸赖氨酸为人体必需氨基酸之一，尤为儿童发育期、病后恢复期、妊娠哺乳期所必需，如缺乏可引起发育不良、食欲缺乏、体重减轻以及低蛋白血症等。
由于盐酸赖氨酸易吸潮，置放时间稍长即会吸湿、结块影响药品的稳定性和澄清度。
发明内容
本发明的目的是提供盐酸赖氨酸三水合物及其制备方法，得到的盐酸赖氨酸三水合物具有较好的稳定性及溶解速度、较低的吸湿性、且澄清度好。
本发明提供的技术方案是：盐酸赖氨酸三水合物，其分子式为C6H14N2O2·HCl·3H20。
盐酸赖氨酸三水合物的制备方法：包括如下步骤：
（1）将盐酸赖氨酸原料药4-8份，用12-24份的水在35℃溶解，搅拌30分钟。
（2）将溶液过滤至结晶器中，保持温度30-35℃，缓慢（1-15ml/min）加入70～100份的溶析剂，冷却到2～8℃，恒温6～8小时，待固体析出，过滤，得到固体物。
（3）将固体物用5～10份溶析剂润洗，在真空条件下干燥6～8小时，干燥温度25～35℃，得到干燥固体。
（4）将干燥固体过80-100目筛后摊平（厚度不超过2mm）置于20～25℃，湿度75～85%的恒温恒湿箱中60～72小时。
（5）将固体物取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至35℃，在35℃干燥至恒重，得盐酸赖氨酸三水合物。
在上述技术方案中，所述的溶析剂为：乙醇：乙醚=7：3（重量比）；所述份数为重量份。
本发明还提供了注射用盐酸赖氨酸和盐酸赖氨酸注射液，由上述的盐酸赖氨酸三水合物为原料药制得。
本发明所得的盐酸赖氨酸三水合物，具有较好的稳定性、较低的吸湿性、且澄清度好，其作用机理和临床疗效和现有工艺制得的盐酸赖氨酸一样。
具体实施方式
盐酸赖氨酸三水合物的特性研究
1、元素分析
取本发明方法制备的盐酸赖氨酸三水合物进行元素分析，结果：C：30.44%，H：8.94%，N：11.85%（精确到小数点后两位），与盐酸赖氨酸三水合物的理论值相符，盐酸赖氨酸三水合物理论值为：C：30.44%，H：8.96%，N：11.83%（精确到小数点后两位）。
2、差热分析
取本发明方法制备的盐酸赖氨酸三水合物进行差热分析，并于市购原料药做对照。结果表明：本品在90～110℃之间有吸收峰，说明样品中有结晶水或结晶溶剂，而对照品没有吸收峰，说明样品中无结晶水或结晶溶剂。
3、干燥失重及水分分析
将制备的盐酸赖氨酸三水合物在105℃干燥至恒重，减少量为22.67%；另按卡氏水分测定法测定其中的水分，结果为22.61%，两种结果一致。这表明样品中只含有水，不含其他溶剂。
综合元素分析、差热分析、干燥失重及水分分析结果，可以证明本发明盐酸赖氨酸水合物含有3个分子的结晶水。
4、稳定性分析
查阅相关资料，盐酸赖氨酸已知存在一水合物和二水合物，按照相关资料的方法制备盐酸赖氨酸一水合物和盐酸赖氨酸二水合物。
盐酸赖氨酸一水合物和盐酸赖氨酸二水合物的制备
查阅相关资料，盐酸赖氨酸二水合物和盐酸赖氨酸一水合物较容易得到：
盐酸赖氨酸二水合物制备：
 取适量盐酸赖氨酸原料药，置湿度65%恒温恒湿箱中72小时，取出，35℃干燥至恒重，研碎，经验证得盐酸赖氨酸二水合物。
盐酸赖氨酸一水合物制备：
 将盐酸赖氨酸二水合物，在65℃干燥至恒重，取出，经验证得盐酸赖氨酸一水合物
盐酸赖氨酸一水合物和盐酸赖氨酸二水合物的验证
盐酸赖氨酸一水合物：C6H14N2O2·HCl·H20的验证
1、元素分析结果：C：35.91%，H：8.54%，N：13.96%；
        理论值： C：35.89%，H：8.51%，N：13.97%
与盐酸赖氨酸一水合物理论值相符。
2、差热分析：90～110℃之间有吸收峰，说明样品中有结晶水或结晶溶剂，而对照品没有。
3、干燥失重：将制备的盐酸赖氨酸一水合物在105℃干燥至恒重，减少量为8.92%；另按卡氏水分测定法测定其中的水分，结果为8.88%，两种结果一致。这表明样品中只含有水，不含其他溶剂。
综合元素分析、差热分析、干燥失重及水分分析结果，可以证明制备的盐酸赖氨酸一水合物含有1个分子的结晶水。
盐酸赖氨酸二水合物：C6H14N2O2·HCl·2H20的验证
1、元素分析结果：C：32.95%，H：8.76%，N：12.81%；
         理论值： C：32.94%，H：8.79%，N：12.77%
与盐酸赖氨酸二水合物理论值相符。
2、差热分析：90～110℃之间有吸收峰，说明样品中有结晶水或结晶溶剂，而对照品没有。
3、干燥失踪：将制备的盐酸赖氨酸二水合物在105℃干燥至恒重，减少量为16.52%；另按卡氏水分测定法测定其中的水分，结果为16.47%，两种结果一致。这表明样品中只含有水，不含其他溶剂。
综合元素分析、差热分析、干燥失重及水分分析结果，可以证明制备的盐酸赖氨酸二水合物含有2个分子的结晶水。
将本发明制备的盐酸赖氨酸三水合物进行高湿试验，并与市购盐酸赖氨酸原料和以上盐酸赖氨酸一水合物和盐酸赖氨酸二水合物做对照，于40℃下置相对湿度75%的恒温恒湿箱中，放置10天，分别于第2、4、6、8、10天取样检定，结果与0天样品检验结果比较，结果见表1：
表1
      表中，水分是指按卡氏水分测定法测定的水分，含量是按无水物计量的盐酸赖氨酸的含量。
结果表明：盐酸赖氨酸三水合物具有较好的稳定性、较低的吸湿性、且澄清度好。
5、溶解性分析
取以上制备的盐酸赖氨酸的水合物与原料药对照，比较在水中的溶解速度，结果见表2：
                              表2
样品 溶解速度
本专利制备的样品 1min
盐酸赖氨酸一水合物 ＞20min
盐酸赖氨酸二水合物 ＞20min
市售原料药 ＞25min
以上试验表面：本发明制备的盐酸赖氨酸水合物溶解性显著提高。
6、盐酸赖氨酸三水合物注射液稳定性分析
将实施例5制备的样品（10ml：3g）和上市品（10ml：3g）在60℃放置15天，分别于第0、5、10、15天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性。
结果见表3
                                 表3
Figure 2012100080897100002DEST_PATH_IMAGE002
以上试验表面：本发明制备的盐酸赖氨酸三水合物注射液有更好的质量稳定性。
实施例
实施例1
  称取盐酸赖氨酸原料4g，置于200ml烧杯中，加入12g水溶解，搅拌30分钟。缓慢（1ml/min）加入70g的溶析剂，温度控制在2℃，恒温6小时，待固体析出，过滤，得到固体物。将固体物用5g溶析剂润洗，在真空条件下干燥6小时，干燥温度25℃，得到干燥固体。将干燥固体过80目筛后摊平（厚度不超过2mm）置于20℃，湿度75%的恒温恒湿箱中60小时后将固体物取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至35℃，在35℃干燥至恒重，得盐酸赖氨酸三水合物。
实施例2
  称取盐酸赖氨酸原料6g，置于250ml烧杯中，加入18g水溶解，搅拌30分钟。缓慢（8ml/min）加入90g的溶析剂，温度控制在4℃，恒温7小时，待固体析出，过滤，得到固体物。将固体物用8g溶析剂润洗，在真空条件下干燥7小时，干燥温度30℃，得到干燥固体。将干燥固体过100目筛后摊平（厚度不超过2mm）置于23℃，湿度80%的恒温恒湿箱中65小时后将固体物取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至35℃，在35℃干燥至恒重，得盐酸赖氨酸三水合物。
实施例3
  称取盐酸赖氨酸原料8g，置于500ml烧杯中，加入24g水溶解，搅拌30分钟。缓慢（15ml/min）加入100g的溶析剂，温度控制在8℃，恒温8小时，待固体析出，过滤，得到固体物。将固体物用10g溶析剂润洗，在真空条件下干燥8小时，干燥温度35℃，得到干燥固体。将干燥固体过100目筛后摊平（厚度不超过2mm）置于25℃，湿度85%的恒温恒湿箱中72小时后将固体物取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至35℃，在35℃干燥至恒重，得盐酸赖氨酸三水合物。
实施例4
取盐酸赖氨酸三水合物，粉碎后过100目筛，在无菌室内100级条件下，按装量要求进行无菌分装，即得药品注射用盐酸赖氨酸三水合物。装量可以是但不仅仅是0.5g、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、3.5g、4g每瓶。制得的药品注射用盐酸赖氨酸三水合物表面光洁，产品流动相好，稳定性好，澄清度好，溶解速度快。
实施例5
  取盐酸赖氨酸三水合物适量溶解于注射用水中，用0.22μm滤膜过滤除菌，按规格无菌分装，灭菌，即得药品盐酸赖氨酸三水合物注射液。规格可以是但不仅仅是10ml：3g、20ml：6g。制得的药品盐酸赖氨酸三水合物注射液稳定性好，澄清度好。

Claims (5)

1.盐酸赖氨酸三水合物，其分子式为C6H14N2O2·HCl·3H20。
2.权利要求1所述盐酸赖氨酸三水合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将4-8份重量的盐酸赖氨酸原料药，用12-24重量份的水在35℃溶解，搅拌30分钟；
（2）将溶液过滤至结晶器中，保持温度30-35℃，加入70～100重量份的溶析剂，冷却到2～8℃，恒温6～8小时，待固体析出，过滤，得到固体物；
（3）将固体物用5～10重量份的溶析剂润洗，在真空条件下干燥6～8小时，干燥温度25～35℃，得到干燥固体；
（4）将干燥固体过80-100目筛后摊平置于20～25℃，湿度75～85%的恒温恒湿箱中60～72小时得固体物；
（5）将固体物取出，在真空条件下干燥，干燥起始温度为20℃，以每小时调高5℃调至35℃，在35℃干燥至恒重，得盐酸赖氨酸三水合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的溶析剂为：重量比7：3的乙醇和乙醚混合物。
4.注射用盐酸赖氨酸，由权利要求1所述的盐酸赖氨酸三水合物为原料药制得。
5.盐酸赖氨酸注射液，由权利要求1所述的盐酸赖氨酸三水合物为原料药制得。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112679371A (zh) * 2020-12-11 2021-04-20 北京民康百草医药科技有限公司 一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法
CN113135915A (zh) * 2021-04-27 2021-07-20 湖北美林药业有限公司 一种氨苯蝶啶及氨苯蝶啶组合物制剂
CN116199590A (zh) * 2022-12-26 2023-06-02 湖北美林药业有限公司 一种盐酸多巴酚丁胺及其注射剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1513433A (zh) * 2003-08-14 2004-07-21 广东省医疗器械研究所 一种人体淋浴装置

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1513433A (zh) * 2003-08-14 2004-07-21 广东省医疗器械研究所 一种人体淋浴装置

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
林文銮 等: "赖氨酸的结晶与干燥", 《华侨大学学报自然科学版》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112679371A (zh) * 2020-12-11 2021-04-20 北京民康百草医药科技有限公司 一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法
CN113135915A (zh) * 2021-04-27 2021-07-20 湖北美林药业有限公司 一种氨苯蝶啶及氨苯蝶啶组合物制剂
CN116199590A (zh) * 2022-12-26 2023-06-02 湖北美林药业有限公司 一种盐酸多巴酚丁胺及其注射剂

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