CN112679371A - 一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于晶型药物技术领域，涉及一种L‑盐酸赖氨酸β晶型的制备方法。所述的制备方法包括如下步骤：(1)将L‑盐酸赖氨酸加水溶解后的溶液加热浓缩后降温析晶，过滤，得到L‑盐酸赖氨酸二水合物；(2)L‑盐酸赖氨酸二水合物在密闭体系或半密闭体系中加热获得L‑盐酸赖氨酸的中间过渡态晶型；(3)干燥中间过渡态晶型获得药用L‑盐酸赖氨酸β晶型。利用本发明的L‑盐酸赖氨酸β晶型的制备方法，能够使用实验室或原料药车间常用设备，稳定生产得到药用L‑盐酸赖氨酸β晶型，避免混晶的产生。
Description
技术领域
本发明属于晶型药物技术领域，涉及一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法。
背景技术
L-盐酸赖氨酸，其结构如下所示，广泛应用于医药、食品及饲料行业，用于机体补充赖氨酸或改善某些药物的性能。
文献报道了多种L-盐酸赖氨酸的水合物、晶型及制备方法，包括盐酸赖氨酸三水合物、二水合物、一水合物；α晶型、β晶型，其中药用L-盐酸赖氨酸为无水物的β晶型。
美国专利US4256917报道了L-盐酸赖氨酸二水合物加热制备获得一种新晶型，为无水物α晶型，其制备获得与钠离子含量或加热脱水温度有关，采用常规的干燥方式易获得α+β混晶。该专利同时报道了两种无水物X射线粉末衍射图谱中的2θ特征衍射角：(1)α晶型：4.5°、9.0°、18.1°、18.6°、19.5°、 19.9°、20.6°、22.2°、24.0°、25.7°、26.3°、27.3°；(2)β晶型：9.0°、9.6°、 18.0°、20.4°、22.6°、23.4°、24.3°、25.1°、27.2°。其中，X射线粉末衍射图谱中α晶型在4.5°处及β晶型在的9.6°处具有各自的特征衍射角，该两个衍射角能有效区分α和β晶型。但按照该专利报道方法制备β晶型，对干燥脱水温度及钠离子含量要求较高，易获得α+β混晶，不利于商业化生产。
中国专利CN103739507B报道了一种在沸腾床中通入饱和蒸汽制备β晶型的方法(实际包括两种方法)：(1)盐酸赖氨酸二水合物在沸腾床中干燥至水分2-4％，再鼓入饱和蒸汽30-50分钟，热风烘干制备得到β晶型；(2)盐酸赖氨酸二水合物在沸腾床中干燥至水分0.2％时制备得到α晶型，再鼓入饱和蒸汽30-50分钟，热风烘干制备得到β晶型。此两种方法均需经历三个干燥阶段，均需通入饱和蒸汽，操作相对繁琐，不利于工业化生产。
因此，有必要开发一种使用实验室和原料药车间常用设备，操作简便的制备高纯度药用L-盐酸赖氨酸β晶型，避免混晶的产生的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法，以能够使用实验室或原料药车间常用设备，稳定生产得到药用L-盐酸赖氨酸β晶型，避免混晶的产生。
为实现此目的，在基础的实施方案中，本发明提供一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)将L-盐酸赖氨酸加水溶解后的溶液加热浓缩后降温析晶，过滤，得到L-盐酸赖氨酸二水合物；
(2)L-盐酸赖氨酸二水合物在密闭体系或半密闭体系中加热获得L-盐酸赖氨酸的中间过渡态晶型；
(3)干燥中间过渡态晶型获得药用L-盐酸赖氨酸β晶型。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法，其中步骤(1)中，所述的L-盐酸赖氨酸加水溶解后的溶液的浓度为 20°Bé，溶解所采用的L-盐酸赖氨酸为食品级或饲料级L-盐酸赖氨酸。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法，其中步骤(1)中，所述的L-盐酸赖氨酸溶解后加入活性炭进行加热脱色，过滤去除活性炭后再进行所述的加热浓缩。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法，其中步骤(1)中，所述的加热浓缩的温度为60-70℃，时间为3-10h；所述的降温析晶为降温至5-15℃。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法，其中步骤(2)中，所述的密闭体系或半密闭体系为烧瓶、双锥干燥机、真空干燥箱或反应釜。
在一种更加优选的实施方案中，本发明提供一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法，其中步骤(2)中，所述的密闭体系或半密闭体系为双锥干燥机。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法，其中步骤(2)中，所述的加热的温度为70-110℃，时间为1-4h。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法，其中步骤(2)中，所述的加热的温度为95℃，时间为3-4h。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法，其中步骤(2)中，加热获得L-盐酸赖氨酸的中间过渡态晶型的水分含量范围按质量百分比计为2-16％。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法，其中步骤(2)中，中间过渡态晶型的DSC检测在98.6℃附近有一吸热峰，XRD检测在13.2°、16.5°、18.0°、20.2°、22.6°、23.9°、24.5°、24.8°、 25.1°、26.6°、29.8°、31.4°、35.7°处具有特征峰。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法，其中步骤(3)中，所述的干燥的温度为90-105℃，时间为2-3h；所述的干燥为鼓风干燥或真空干燥(优选鼓风干燥)。
本发明的有益效果在于，利用本发明的L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法，能够使用实验室或原料药车间常用设备，稳定生产得到药用L-盐酸赖氨酸β晶型，避免混晶的产生(本发明制备获得的L-盐酸赖氨酸β晶型在X射线粉末衍射图谱中在9.6°处具有特征衍射峰，在4.5°处无衍射峰)。
附图说明
图1为实施例1制备的L-盐酸赖氨酸二水合物的XRD检测图谱。
图2为实施例1制备的L-盐酸赖氨酸二水合物的DSC检测图谱。
图3为实施例2制备的L-盐酸赖氨酸的XRD检测图谱。
图4为实施例2制备的L-盐酸赖氨酸的DSC检测图谱。
图5为实施例3制备的中间过渡态晶型的XRD检测图谱。
图6为实施例3制备的中间过渡态晶型的DSC检测图谱。
图7为实施例3制备的L-盐酸赖氨酸的XRD检测图谱。
图8为实施例3制备的L-盐酸赖氨酸的DSC检测图谱。
图9为实施例4制备的L-盐酸赖氨酸的XRD检测图谱。
图10为实施例5制备的L-盐酸赖氨酸的XRD检测图谱。
图11为实施例6制备的L-盐酸赖氨酸的XRD检测图谱。
图12为实施例7制备的L-盐酸赖氨酸的XRD检测图谱。
图13为实施例8制备的L-盐酸赖氨酸的XRD检测图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作出进一步的说明。
实施例1：制备实施例
取L-盐酸赖氨酸200g，加入纯化水400ml溶解，加入活性炭10g，加热至80-90℃，脱色30min，过滤脱碳，在60-70℃浓缩3h至20°Bé，降温至5-15℃，析晶3h，过滤，得到L-盐酸赖氨酸二水合物150g。取样品(1)检测XRD和 DSC，结果分别如图1、图2所示。
实施例2：对照制备实施例
将按照实施例1制备得到的L-盐酸赖氨酸二水合物150g，放入鼓风干燥箱105℃干燥2h，得到L-盐酸赖氨酸无水物。取样品(2)检测XRD和DSC，结果分别如图3(显示为α晶型，XRD图谱在4.5°处有衍射角)、图4所示。
实施例3：制备实施例
将按照实施例1制备得到的L-盐酸赖氨酸二水合物148g，加入三口瓶中，在80℃加热2h，得L-盐酸赖氨酸的中间过渡态晶型，检测XRD和DSC，结果分别如图5、图6所示。中间过渡态晶型转移至鼓风干燥箱105℃干燥2h，得到L-盐酸赖氨酸。取样品(3)检测XRD和DSC，结果分别如图7(显示为β晶型，XRD图谱无4.5°处衍射角)、图8所示。
实施例4：制备实施例
将按照实施例1制备得到的L-盐酸赖氨酸二水合物701g，加入三口瓶中，在90℃加热4h，得L-盐酸赖氨酸的中间过渡态晶型。中间过渡态晶型转移至鼓风干燥箱105℃干燥2h，得到L-盐酸赖氨酸。取样品(4)检测XRD，结果如图9所示(显示为β晶型，XRD图谱无4.5°处衍射角)。
实施例5：制备实施例
将按照实施例1制备得到的L-盐酸赖氨酸二水合物2.0kg，加入双锥干燥机90℃加热3h，得L-盐酸赖氨酸的中间过渡态晶型。中间过渡态晶型转移至鼓风干燥箱105℃干燥3h，得到L-盐酸赖氨酸。取样品(5)检测XRD，结果如图10所示(显示为β晶型，XRD图谱无4.5°处衍射角)。
实施例6：制备实施例
将按照实施例1制备得到的L-盐酸赖氨酸二水合物4kg，加入双锥干燥机110℃加热3h，得L-盐酸赖氨酸的中间过渡态晶型。中间过渡态晶型转移至鼓风干燥箱105℃干燥3h，得到L-盐酸赖氨酸。取样品(6)检测XRD，结果如图11所示(显示为β晶型，XRD图谱无4.5°处衍射角)。
实施例7：制备实施例
将按照实施例1制备得到的L-盐酸赖氨酸二水合物2.4kg，加入真空干燥箱95℃加热3h，得L-盐酸赖氨酸的中间过渡态晶型。中间过渡态晶型转移至鼓风干燥箱105℃干燥3h，得到L-盐酸赖氨酸。取样品(7)检测XRD，结果如图12所示(显示为β晶型，XRD图谱无4.5°处衍射角)。
实施例8：制备实施例
将按照实施例1制备得到的L-盐酸赖氨酸二水合物5.4kg，加入真空干燥箱95℃加热4h，得L-盐酸赖氨酸的中间过渡态晶型。中间过渡态晶型转移至鼓风干燥箱105℃干燥3h，得到L-盐酸赖氨酸。取样品(8)检测XRD，结果如图13所示(显示为β晶型，XRD图谱无4.5°处衍射角)。
上述实施例1-8中，XRD的检测仪器和条件如下：
仪器：布鲁克D8 advance
检测条件：CuKα电流100mA，电压40kV，狭缝为1°，1°，0.3mm，扫描速度8°/分，步长0.02°，扫描范围3-70°
上述实施例1-3中，DSC的检测仪器和条件如下：
仪器：Setline STA-19-0011
检测条件：10℃/min，30-300℃，N2。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若对本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其同等技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。上述实施例或实施方式只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种L-盐酸赖氨酸β晶型的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)将L-盐酸赖氨酸加水溶解后的溶液加热浓缩后降温析晶，过滤，得到L-盐酸赖氨酸二水合物；
(2)L-盐酸赖氨酸二水合物在密闭体系或半密闭体系中加热获得L-盐酸赖氨酸的中间过渡态晶型；
(3)干燥中间过渡态晶型获得药用L-盐酸赖氨酸β晶型。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的L-盐酸赖氨酸加水溶解后的溶液的浓度为20°Bé，溶解所采用的L-盐酸赖氨酸为食品级或饲料级L-盐酸赖氨酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的L-盐酸赖氨酸溶解后加入活性炭进行加热脱色，过滤去除活性炭后再进行所述的加热浓缩。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的加热浓缩的温度为60-70℃，时间为3-10h；所述的降温析晶为降温至5-15℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的密闭体系或半密闭体系为烧瓶、双锥干燥机、真空干燥箱或反应釜。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的密闭体系或半密闭体系为双锥干燥机。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的加热的温度为70-110℃，时间为1-4h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的加热的温度为95℃，时间为3-4h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，加热获得L-盐酸赖氨酸的中间过渡态晶型的水分含量范围按质量百分比计为2-16％。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的干燥的温度为90-105℃，时间为2-3h；所述的干燥为鼓风干燥或真空干燥。
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