CN113122467B - 一种副干酪乳杆菌及其组合物 - Google Patents
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Abstract
本发提出了一种副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)，其保藏号为CGMCC 19077。该菌满足益生菌的众多指标，该副干酪乳杆菌是一种新型的益生菌。
Description
技术领域
本发明涉及生物制品领域，具体的，涉及副干酪乳杆菌、微生物制剂及其制备方法。
背景技术
乳酸菌作为一类能够利用糖类生长并产生乳酸的益生菌，因其具有保护人体肠道健康等有益作用引起了人们的广泛关注。乳酸菌包括乳杆菌属、双歧杆菌属、酵母菌等，其中乳杆菌属和双歧杆菌属更是被广泛应用于食品、药品、保健品产业中。目前已知乳杆菌属是一群广泛存在于人体肠道内的有益于宿主健康的微生物，能够发挥维持人体健康和调节免疫等作用。乳杆菌属的特定菌株已被发现能够定植于肠道粘膜，并协助维持宿主健康。
副干酪乳杆菌属于乳杆菌属中的干酪乳杆菌群，广泛地存在于泡菜、奶酪、人体口腔、肠道中，近年来研究者对副干酪乳杆菌进行了大量的研究，研究内容包括菌株定性、筛选、代谢、生理学等方面。研究表明，副干酪乳杆菌作为乳杆菌属中的一种，具有十分重要的生理作用及经济价值，在农业生产、食品发酵及防腐、医疗保健、环境保护和科学研究等领域均有巨大的应用潜力，目前研究者们正尝试开发新颖的、具有特殊功效的副干酪乳杆菌。但并不是每株乳杆菌都能作为益生菌，需经科学方法验证后的菌株才能作为益生菌的候选菌株。以耐酸、耐胆盐特性为例，益生菌需具有较强的耐酸、耐胆盐特性，方可在进入胃肠道后耐受严苛环境发挥作用。如研究报道一株水产用益生芽孢杆菌在pH5条件下处理后存活率达到80％以上(鲁瑞娟.一株水产用益生芽孢杆菌的筛选及益生特性研究[D].河南科技大学,2019)；研究表明一株鸡源抗沙门氏菌益生菌在pH2.5条件下，存活率约为32％(胡勇，鸡源抗肠炎沙门氏菌益生菌的体外筛选[J].黑龙江畜牧兽医,2017:185)。广东省微生物种质资源库保存的植物乳杆菌LPL04在0.3％胆盐浓度条件下处理2h，存活率为36.6％(甘祥武，株植物乳杆菌LPL04、LPL05、LPL14的益生特性[J].食品科技,2017,v.42；No.314(12):8-11.)。在其他方面，一般认为乳酸菌极少发生不良反应，被称为是“一般认为安全(GRAS)”的菌种，随着越来越多的新菌株的使用，出现了少数与乳酸菌相关的副作用报道，主要为安全性和耐药性方面。人类医疗、农业种植、动物养殖中，基于疾病预防或者治疗为目的的大量抗生素的使用，使得细菌的抗生素耐药性广泛、快速、持续的产生和进化，抗生素耐药性在全球范围内的流行对人类和动物的健康造成巨大威胁，越来越多的微生物对可用的抗生素具有耐药性。
目前国内许多企业利用副干酪乳杆菌冻干菌粉为原料生产生物制品，然而产品中菌粉的活菌数量是评价益生菌产品质量好坏的关键，鉴于不同的副干酪乳杆菌菌株特性之间的差异，而当前许多产品都不能有效地防止活菌数的衰减。所以，使产品能够保持足够多的活菌数量并延长菌种的保藏期，以便充分发挥其生理功能，降低成本，已成为副干酪乳杆菌活菌制剂产品研究开发及其应用的技术关键。
发明内容
为解决上述问题，本发明的一个目的在于提供一种能够作为益生菌的副干酪乳杆菌。
本发明是基于发明人的下列发现而完成的：
本发明的发明人在健康儿童的粪便中分离得到了一株细菌，经过鉴定该菌株为副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)，进一步通过一系列生化实验鉴定，意外令人惊讶地发现该细菌菌株满足益生菌的众多指标，因此，发明人意外地分离了一株尤其适用作为益生菌使用的副干酪乳杆菌。
有鉴于此，本发明的第一方面提出了一种副干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)，所述副干酪乳杆菌具有高耐酸、耐胆盐特性，其保藏号为CGMCC 19077，所述副干酪乳杆菌的分类命名为：副干酪乳杆菌Lactobacillus paracasei，于2019年12月4日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址为：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所。
如前所述，本发明的发明人首次从健康儿童的粪便中分离得到了该菌株，经过鉴定其为副干酪乳杆菌，进一步通过对该菌的生化特性进行鉴定后发现，该菌满足益生菌的众多指标，因此，该副干酪乳杆菌可以作为一种新型的益生菌。具体地，发明人发现该菌其对多种抗生素敏感，例如青霉素类(青霉素、氨苄西林、哌拉西林)、头孢菌素类(头孢克罗、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢呋新、头孢他啶、头孢噻吩、头孢哌酮)、大环内酯类(红霉素、阿奇霉素、克拉霉素)、四环素类(四环素、米诺环素、多西环素)、氨基糖苷类(大观霉素)、硝基呋喃类(呋喃妥因)、林可霉素类(克林霉素)、利福霉素类(利福平)、碳青霉烯类(美洛培南)、氯霉素等；经过试验证明，该副干酪乳杆菌对于动物例如小鼠没有毒性，小鼠服用该菌株后健康存活，体重正常增加，符合益生菌的质量标准要求；该副干酪乳杆菌能够抵抗胃液的酸性环境(例如pH1.5～4.5的人工胃液环境下，该菌株存活状况良好)；该副干酪乳杆菌还能够抵抗肠道中的胆汁盐环境(例如在0.03～0.3％的胆汁盐浓度下，该菌存活状态良好)。发明所提供的副干酪乳杆菌可以在人体内定植，发挥益生作用。对肠道内的有害菌群有较好的抑制作用，从而起到调节肠道微生物菌群的作用。
根据本发明的实施例，上述副干酪乳杆菌还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
需要说明的是，本申请所述的“高耐酸”是指菌株在pH低至2.5的酸性环境中依然生长和存活状态良好，本申请所述的“耐胆盐”是指菌株在胆盐浓度高达0.3％的环境中依然生长和存活状态良好。
根据本发明的实施例，所述副干酪乳杆菌具有高耐酸、耐胆盐特性表现在在pH2.5～4.5的人工胃液环境或0.03～0.3％的胆汁盐浓度下，存活状况良好。
需要说明的是，本申请所述的“抗生素敏感”是指菌株对该抗生素的抵抗力弱，在微量的施药条件下，即可影响该菌株的正常生产。根据本发明的实施例，所述副干酪乳杆菌对青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、四环素类、氨基糖苷类、硝基呋喃类、林可霉素类、利福霉素类、碳青霉烯类抗生素及氯霉素等敏感。
根据本发明的实施例，所述青霉素类抗生素包括选自青霉素、氨苄西林、哌拉西林的至少之一。
根据本发明的实施例，所述头孢菌素类抗生素包括选自头孢克罗、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢呋新、头孢他啶、头孢噻吩、头孢哌酮的至少之一。
根据本发明的实施例，所述大环内酯类抗生素包括选自红霉素、阿奇霉素、克拉霉素的至少之一。
根据本发明的实施例，所述四环素类包括选自四环素、米诺环素、多西环素的至少之一。
根据本发明的实施例，所述氨基糖苷类抗生素是指大观霉素；
根据本发明的实施例，所述硝基呋喃类抗生素是指呋喃妥因；
根据本发明的实施例，所述林可霉素类抗生素是指克林霉素；
根据本发明的实施例，所述利福霉素类抗生素是指利福平；
根据本发明的实施例，所述碳青霉烯类抗生素是指美洛培南。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种微生物制剂，根据本发明的实施例，该微生物制剂包含前面所述的副干酪乳杆菌。如前所述，本发明的发明人首次分离了一种新的副干酪乳杆菌，其可以作为益生菌，常温条件下储藏稳定性较好。因此，可以将该副干酪乳杆菌制成多种剂型的微生物制剂，从而方便用户服用。
根据本发明的实施例，本发明的微生物制剂还可以具有下列附加技术特征的至少之一：
根据本发明的实施例，所述微生物制剂进一步包括药学上可接受的辅剂。
根据本发明的实施例，所述药学上可接受的辅料为润滑剂、填充剂、甜味剂、崩解剂。
根据本发明的实施例，副干酪乳杆菌活菌数为不低于1ⅹ107CFU/g。
根据本发明的实施例，本次分离纯化的副干酪乳杆菌的活性相对稳定，从而可以配制为各种常用的口服类制剂，例如片剂、滴剂、散剂或胶囊剂的形式。
根据本发明的实施例，所述微生物制剂呈固体制剂形式。
根据本发明的实施例，所述微生物制剂进一步包含选自下列至少之一：双歧杆菌、粪肠球菌和蜡样芽孢杆菌。
根据本发明的实施例，本发明的发明人发现，本次分离纯化的副干酪乳杆菌在干燥常温环境条件下可以长期保存，并且菌株活性并不丧失，因此，通过将该微生物制剂配制为固体制剂形式，可以延长微生物的稳定存活时间。
在本发明的第三方面，本发明提出了前面所述的微生物制剂在制备食品、保健品或药品中的用途。
本发明的有益效果：
1.本发明根据人体肠胃的生理条件，从健康儿童的肠道内筛选出一种副干酪乳杆菌。本发明所提供的副干酪乳杆菌具有较好的耐酸、耐胆盐特性，可以在人体内定植，发挥益生作用。
2.本发明所提供的副干酪乳杆菌对多种抗生素敏感，如青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、四环素类、氨基糖苷类、硝基呋喃类、林可霉素类、利福霉素类、碳青霉烯类抗生素及氯霉素等敏感，菌株安全性高。
3.本发明所提供的副干酪乳杆菌菌株通过将所分离的细菌给小鼠喂食，发现全部小鼠均健康存活，体重正常增加，说明分离的副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)无毒性，安全性高。
4.本发明所提供的副干酪乳杆菌常温条件下储藏稳定性较好，适用于制备多种剂型的益生菌制剂。
附图说明
图1为根据发明实施例1中副干酪乳杆菌经革兰氏染色后的镜检照片，放大倍数为100倍的结果；
图2为根据发明实施例的不同pH对副干酪乳杆菌活菌数的影响；
图3为根据发明实施例的不同浓度胆盐对副干酪乳杆菌活菌数的影响；
图4为根据发明实施例的副干酪乳杆菌片剂组合物中活菌数的变化。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1副干酪乳杆菌的分离纯化和鉴定
将采集到的健康婴儿新鲜粪便挑取5-10g，装入甘油管并转移至放有生物冰袋的冷藏箱中待用。在无菌操作台中将已厌氧保存的婴儿粪便样1g，转移至装有9ml的无菌生理盐水中并至均匀，依次进行10倍的梯度稀释至1*10-8，用移液枪吸取1*10-6、1*10-7、1*10-8 3个梯度的稀释液各100μL于固体培养基MRS-CaCO3中，每个稀释度3个平板。37℃恒温厌氧培养48小时后，挑取表面具备乳酸菌特性的菌落，分离单株菌后接种到MRS液体培养基中进行扩大培养。对所分离的菌株从下列方面进行鉴定：
1.1菌落和菌体形态：所分离的菌株在MRS平板培养基上，经48℃，37℃厌氧培养，菌落为圆形，边缘不整齐，乳白色或灰白色，凸起、发亮、不透明、粘稠，直径为0.6-2mm。固体培养基培养物经革兰氏染色后，镜下可见革兰氏阳性长短杆菌，无荚膜、无芽孢。杆菌可成短链，或单一，端圆，传代次数多后常形成短杆菌。液体培养基培养物涂片以革兰氏阳性短杆菌为主，均一，如图1所示。
1.2培养特征：所分离的菌株为兼性厌氧菌，可在需氧条件下生长，但厌氧培养生长更好。营养需求一般，含蛋白胨、酵母培养基中能生长，部分碳水化合物有利于生长如葡萄糖等，牛奶中也能较好地生长。在35-45℃中能生长，最佳生长温度为37℃。在pH 5.0-8.0中可生长，但最佳pH为5.5-6.0。吐温-80等刺激生长。所分离的菌株在MRS液体培养基中经37℃，48小时厌氧培养，形成颗粒状或片状沉淀，或混浊生长，最终pH可至4.0以下。
1.3生化性状
1.3.1所分离的菌株不产生过氧化氢酶，不液化明胶，不还原硝酸盐，不产生吲哚。
1.3.2所分离的菌株能够对葡萄糖、乳糖、麦芽糖、半乳糖、蔗糖、纤维二糖、海藻糖和甘露糖酵解产酸。
1.3.3甘露醇、菊糖、核糖、松三糖可酵解产酸或不酵解不产酸。
1.3.4鼠李糖、山梨糖、阿拉伯糖、密二糖、棉子糖、山梨醇等不酵解不产酸。
1.4其他：气液相色谱分析所分离的菌株的代谢产物，使用MRS培养基48小时，37℃厌氧培养，产生以乳酸为主，还有少量其它酸产生，但是乳酸在产量上占绝对优势。DNA中G+C为37％mol％。
最终，基于细胞形态、生理生化特征、16S rRNA基因测序以及phsS基因序列等实验综合分析，参考《伯杰氏系统细菌学手册》以及International Jouranl of Systematicand Evelutionary Microbiology有关研究论文，鉴定所分离的菌株为一种新型的副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)，发明人对该株菌株进行了保藏，保藏编号为CGMCC19077。
1.5培养基配方
1.5.1分离用MRS-CaCO3培养基配方
蒸馏水定至1L，调pH至6.3±0.1，琼脂粉1.5-2.0％，碳酸钙2％。
1.5.2培养用MRS培养基配方
蒸馏水定至1L，调pH至6.3±0.1，琼脂粉1.5-2.0％。
下面将详细描述本发明所发现的新菌株副干酪乳杆菌(CGMCC 19077)的具体特性。
实施例2抗生素敏感性、菌株稳定性评价和小鼠毒性实验
2.1抗生素敏感性：发明人进一步采用K-B法测定了实施例1中所分离的副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)对抗生素的敏感性，发明人发现该菌对几乎全部种类的抗生素敏感，例如青霉素类(青霉素、氨苄西林、哌拉西林)、头孢菌素类(头孢克罗、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢呋新、头孢他啶、头孢噻吩、头孢哌酮)、大环内酯类(红霉素、阿奇霉素、克拉霉素)、四环素类(四环素、米诺环素、多西环素)、氨基糖苷类(大观霉素)、硝基呋喃类(呋喃妥因)、林可霉素类(克林霉素)、利福霉素类(利福平)、碳青霉烯类(美洛培南)、氯霉素等。
2.2菌株稳定性评价：发明人通过连续传代培养和对比实验，对实施例1中所分离的副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)的形态、理化等分类鉴定特征以及抗生素敏感性等性状，发现经过多次传代的分离的副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)未发现可见的变化，说明分离的副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)具有可稳定遗传的形状。
2.3小鼠毒性实验：通过将所分离的细菌给小鼠喂食，发现全部小鼠均健康存活，体重正常增加，说明分离的副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)无毒性，安全性高。
实施例3菌株的耐酸、耐胆盐实验
3.1菌株耐酸实验：根据中国药典2015版四部相关通则配制人工胃液。简言之，取稀盐酸16.4ml，加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释成1000mL，即得人工胃液。考虑到细菌在液体状态下进入胃，排空较快，故在人工胃液中考察3小时以内的存活率。分别于0min,15min,30min,60min,90min，120min,180min取样计数。考虑到胃在饥饿和用餐后pH变化(1.5-4.5)，分别于pH 1.5，2.5，3.5，4.5取样计数，虑到胃液在平常状态处于约pH值为2.5的状态，本研究同时检测了市售副干酪乳杆菌在pH值为2.5的状态下的存活情况。结果见表1和图2所示。
表1 副干酪乳杆菌在人工胃液中的存活情况
(备注：本发明副干酪乳杆菌：LP；市售副干酪乳杆菌：MLP)
如表1及图2所示，3h内本发明副干酪乳杆菌在pH 2.5-4.5都表现出稳定的活性。在pH 2.5条件下，本发明副干酪乳杆菌在酸性条件下处理3h活菌数下降趋势较慢，市售副干酪乳杆菌活菌数在酸性条件下处理3h后活菌数较初始活菌数下降了近一个数量级。由此证明，本发明副干酪乳杆菌相比较市售副干酪乳杆菌活菌数高，本发明副干酪乳杆菌具有较高的耐酸性。
3.2菌株耐胆盐实验：根据中国药典2015版四部相关通则配制人工肠液。简言之，取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8，另取胰酶10g，加水适量使溶解，将两液混合后，加水稀释至1000ml，即得人工肠液。考虑到细菌在液体状态下进入小肠，排空较快，故在人工肠液中考察3小时以内的存活率。分别于0min,15min,30min,60min,90min，120min,180min取样计数。考虑到人体小肠中胆汁盐含量在0.03％-0.3％内波动，分别设计胆汁盐在0.03％，0.1％，0.2％，0.3％条件下进行实验和取样计数；考虑到胆汁在平常状态处于约0.2％的状态，本研究同时检测了市售副干酪乳杆菌在极端胆汁浓度为约0.3％的状态下的存活情况。实验结果见表2和图3所示。
表2 副干酪乳杆菌在人工肠液中的存活情况
(备注：本发明副干酪乳杆菌：LP；市售副干酪乳杆菌：MLP)
上述数据表明，实施例1中所分离纯化的副干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)具有较强的耐酸和耐胆盐的活性。
实施例4副干酪乳杆菌片剂组合物的制备
含副干酪乳杆菌组合物可以与药学上可接受的辅料制备成粉剂、片剂、胶囊剂及滴剂，本实施例提供了一种含副干酪乳杆菌片剂组合物的制备方法，步骤如下：
4.1原料菌粉制备：副干酪乳杆菌工作种子经活化、一级种子液培养、种子罐种子制作及发酵后，离心收集菌体，添加冻干保护剂进行菌体冷冻干燥获得副干酪乳杆菌菌粉。
4.2原辅料预处理：按产品重量百分比，取副干酪乳杆菌菌粉、动物双歧杆菌、粪肠球菌、动物双歧杆菌及药学上可接受的辅料如润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇6000、硬脂酸、十二烷基硫酸钠/镁、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯)；助流剂(滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、)；填充剂(脱脂奶粉、麦芽糊精、蔗果低聚糖、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉)；甜味剂(甘露醇、葡萄糖、蔗糖、D-甘露醇、甜菊素、白糖)等进行预处理。
4.3混合制备：将辅料过50-200目数的筛后加入批混机混匀，最后加入菌粉混匀，50分钟结束后放料。
4.4成型：将混合后的原辅料转入高速压片机中进行压片，在压片过程中应调节填充量及压力，保证素片重量差异、脆碎度、崩解度等符合质量标准要求，终产品副干酪乳杆菌活菌数≥1×108cfu/g，分别置于20℃、25℃条件下进行稳定性考察，确定副干酪乳杆菌在成品中的稳定性，结果如表3和图4所示。
表3 副干酪乳杆菌片剂组合物中活菌数的变化
结果表明，本发明的副干酪乳杆菌在制备片剂中稳定性较好，在12个月的储藏期间有较好的稳定性。
综合以上研究结果，本发明有益效果在于：
1.本发明根据人体肠胃的生理条件，从健康儿童的肠道内筛选出一种副干酪乳杆菌。本发明所提供的副干酪乳杆菌具有较好的耐酸、耐胆盐特性，可以在人体内定植，发挥益生作用。
2.本发明所提供的副干酪乳杆菌对多种抗生素敏感，如青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、四环素类、氨基糖苷类、硝基呋喃类、林可霉素类、利福霉素类、碳青霉烯类抗生素及氯霉素等敏感，菌株安全性高。
3.本发明所提供的副干酪乳杆菌菌株通过将所分离的细菌给小鼠喂食，发现全部小鼠均健康存活，体重正常增加，说明分离的副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)无毒性，安全性高。
4.本发明所提供的副干酪乳杆菌常温条件下储藏稳定性较好，适用于制备多种剂型的益生菌制剂。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
Claims (8)
1.一种副干酪乳杆菌（Lactobacillus paracasei），其特征在于，保藏号为CGMCC19077。
2.根据权利要求1所述的副干酪乳杆菌，其特征在于，所述副干酪乳杆菌对青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、四环素类、氨基糖苷类、硝基呋喃类、林可霉素类、利福霉素类、碳青霉烯类抗生素或氯霉素敏感；
其中，所述青霉素类抗生素包括选自青霉素、氨苄西林、哌拉西林的至少之一；
所述头孢菌素类抗生素包括选自头孢克罗、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢呋新、头孢他啶、头孢噻吩、头孢哌酮的至少之一；
所述大环内酯类抗生素包括选自红霉素、阿奇霉素、克拉霉素的至少之一；
所述四环素类包括选自四环素、米诺环素、多西环素的至少之一；
所述氨基糖苷类抗生素是大观霉素；
所述硝基呋喃类抗生素是呋喃妥因；
所述林可霉素类抗生素是克林霉素；
所述利福霉素类抗生素是利福平；
所述碳青霉烯类抗生素是美洛培南。
3.一种含副干酪乳杆菌的微生物制剂，其特征在于，包含权利要求1所述的副干酪乳杆菌和任选的药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求3所述的微生物制剂，其特征在于，所述副干酪乳杆菌活菌数为不低于1ⅹ107CFU/g。
5.根据权利要求3所述的微生物制剂，其特征在于，进一步包含选自下列的至少之一：动物双歧杆菌、粪肠球菌和蜡样芽孢杆菌。
6.根据权利要求3所述的微生物制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为润滑剂、填充剂、甜味剂、崩解剂。
7.根据权利要求3所述的微生物制剂，其特征在于，所述微生物制剂呈片剂、滴剂、散剂、胶囊剂的至少之一。
8.权利要求3-7任一项所述的微生物制剂在制备食品、保健品或药品中的用途。
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