CN113121454A - 一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法，该方法为：以巴比妥酸及醇为原料，以含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物为催化剂，在室温下进行偶联反应，制得巴比妥酸烃基化衍生物。与现有技术相比，本发明将含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物应用在催化巴比妥酸与醇的偶联反应中，一锅法制备巴比妥酸烃基化衍生物，实现了利用简单易得且廉价的原料在室温条件下合成巴比妥酸烃基化衍生物，催化剂使用当量低，反应条件温和，底物普适性高，且产率高。
Description
技术领域
本发明属于巴比妥酸衍生物制备技术领域，涉及一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法。
背景技术
巴比妥酸是德国化学家贝耶尔于1864年发现的一类含氮杂环骨架的化合物，该类化合物通常具有较强的生理活性，在生物、精细化学品、天然产物合成和医药化工领域有着重要的应用。其中，5位烃基化取代的巴比妥酸衍生物具有潜在的镇静、安眠、免疫调节和抗肿瘤等功能。该类化合物的传统合成方法是通过丙二酸酯衍生物与尿素在强碱醇钠的作用下进行缩合反应而实现，但此反应条件苛刻，通常需要惰性气体保护、高温和无水溶剂等条件，且副反应多，产率不高，产物分离困难(Tetrahedron Lett.2005,46,5727)。另外一种合成方法则是Lam报道的贵金属催化的芳烃与重氮化合物的反应，但此反应用到了贵金属催化剂，成本较高，另外重氮化合物的稳定性也不够好，具有一定局限性。
因此，开发出简单高效且反应条件温和的巴比妥酸烃基化衍生物的合成方法显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法，该方法利用简单廉价的原料，能够在温和条件下高效合成巴比妥酸烃基化衍生物。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法，该方法为：以巴比妥酸及醇为原料，以含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物为催化剂，在室温下进行偶联反应，制得巴比妥酸烃基化衍生物；所述的含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物的结构式如下所示：
其中，“·”为硼氢键。
进一步地，所述的含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物的制备方法包括以下步骤：
1)在低温下将n-BuLi(正丁基锂)溶液加入至邻位碳硼烷(o-C2B10H12)溶液中，并搅拌25-35min，之后升温至室温并反应30-60min；
2)加入溴代苯并噻唑，并在室温下反应6-8h；
3)加入FeCl2，并在室温下反应3-5h，经后处理即得到所述的含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物。
含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物的制备过程为：
进一步地，步骤1)中，所述的n-BuLi溶液为n-BuLi的正己烷溶液，所述的邻位碳硼烷溶液为邻位碳硼烷的四氢呋喃溶液。
进一步地，步骤1)中，所述的低温为-80℃至-75℃。
进一步地，步骤3)中，后处理过程为：反应结束后，静置过滤，减压抽干溶剂，得到粗产物，之后将粗产物进行柱层析分离。
进一步地，柱层析分离过程中，洗脱剂为石油醚与四氢呋喃按体积比(5-10):1组成的混合物。
进一步地，所述的n-BuLi、邻位碳硼烷、溴代苯并噻唑及FeCl2的摩尔比为(2.2-3.0):1:(0.8-1.2):(0.8-1.2)。
进一步地，该方法具体为：将含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物、巴比妥酸及醇溶于有机溶剂中，之后在室温下反应60-240min，分离纯化后，即得到巴比妥酸烃基化衍生物。
进一步地，所述的含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物、巴比妥酸及醇的摩尔比为(0.001-0.002):1:(0.8-1.2)。
进一步地，所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇、4-甲基苯甲醇、4-硝基苯甲醇、4-氯苯甲醇、2-甲基苯甲醇或3-溴苯甲醇中的一种，所述的有机溶剂为甲苯。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1)本发明将含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物应用在催化巴比妥酸与醇的偶联反应中，一锅法制备巴比妥酸烃基化衍生物，实现了利用简单易得且廉价的原料在室温条件下合成巴比妥酸烃基化衍生物，催化剂使用当量低，反应条件温和，底物普适性高，且产率高。
2)本发明中含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物的合成工艺简单绿色，选择性和产率高，且制备的亚铁配合物具有稳定的物理化学性质以及热稳定性，能够在温和条件下催化巴比妥酸与醇进行偶联反应，催化效率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：
含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物的合成：
-78℃下，将n-BuLi的正己烷溶液(1.00mL，1.6mmol)缓慢滴加到含邻位碳硼烷o-C2B10H12(92.0mg，0.64mmol)的四氢呋喃溶液中，在该温度下搅拌30分钟，缓慢升至室温后继续反应1小时，之后加入溴代苯并噻唑(132.7mg，0.64mmol)，继续在室温下反应6小时。然后将FeCl2(81.3mg，0.64mmol)加入反应体系另外再反应3小时。反应结束后，静置过滤，减压抽干溶剂，得到的粗产物进行柱层析分离(按体积比，石油醚/四氢呋喃＝6:1)，得到棕色的目标产物即为含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物(280.2mg，产率80％)，反应式为：
其中，“·”代表硼氢键B-H。
1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃):δ＝7.73(d,J＝7.0Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H).元素分析理论值C9B10H14ClFeNS：C 29.40,H3.84,N 3.81；实验值：C 29.47,H 3.86,N 3.88。
亚铁配合物催化巴比妥酸与醇的偶联反应：
采用本实施例制备的亚铁配合物作为催化剂，将亚铁配合物(0.001mmol)、巴比妥酸(1.0mmol)和甲醇(1.0mmol)溶于甲苯2mL，室温反应100分钟，结束后浓缩反应液直接经硅胶柱层析分离，干燥至质量不变，得到对应产物C7H10N2O3(产率92％)，反应式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.78-4.72(m,1H),3.40(s,6H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H)。HRMS理论值C7H11N2O3(M+H)+：171.0770,实际测量值：171.0778。
实施例2：
亚铁配合物催化巴比妥酸与醇的偶联反应：
采用实施例1制备的亚铁配合物作为催化剂，将亚铁配合物(0.0015mmol)、巴比妥酸(1.0mmol)和乙醇(1.0mmol)溶于甲苯2mL，室温反应60分钟，结束后浓缩反应液直接经硅胶柱层析分离，干燥至质量不变，得到对应产物C8H12N2O3(产率93％)，反应式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.75(t,J＝5.5Hz,1H),3.42(s,6H),1.09-1.05(m,2H),0.95(t,J＝6.0Hz,3H)。HRMS理论值C8H13N2O3(M+H)+：185.0926,实际测量值：185.0932。
实施例3：
亚铁配合物催化巴比妥酸与醇的偶联反应：
采用实施例1制备的亚铁配合物作为催化剂，将亚铁配合物(0.0015mmol)、巴比妥酸(1.0mmol)和异丙醇(1.0mmol)溶于甲苯2mL，室温反应200分钟，结束后浓缩反应液直接经硅胶柱层析分离，干燥至质量不变，得到对应产物C9H14N2O3(产率90％)，反应式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.79(t,J＝6.5Hz,1H),3.44(s,6H),1.13-1.07(m,1H),0.89(d,J＝6.5Hz,6H)。HRMS理论值C9H15N2O3(M+H)+：199.1083,实际测量值：199.1088。
实施例4：
亚铁配合物催化巴比妥酸与醇的偶联反应：
采用实施例1制备的亚铁配合物作为催化剂，将亚铁配合物(0.002mmol)、巴比妥酸(1.0mmol)和苯甲醇(1.0mmol)溶于甲苯2mL，室温反应160分钟，结束后浓缩反应液直接经硅胶柱层析分离，干燥至质量不变，得到对应产物C13H14N2O3(产率95％)，反应式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.48-7.39(m,3H),7.28(d,J＝7.5Hz,2H),4.65(s,1H),3.35(s,6H),2.56(s,2H)。HRMS理论值C13H15N2O3(M+H)+：247.1083,实际测量值：247.1080。
实施例5：
亚铁配合物催化巴比妥酸与醇的偶联反应：
采用实施例1制备的亚铁配合物作为催化剂，将亚铁配合物(0.002mmol)、巴比妥酸(1.0mmol)和4-甲基苯甲醇(1.0mmol)溶于甲苯2mL，室温反应120分钟，结束后浓缩反应液直接经硅胶柱层析分离，干燥至质量不变，得到对应产物C14H16N2O3(产率94％)，反应式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.12(s,4H),4.90(s,1H),3.15(s,6H),2.53(s,2H),2.25(s,3H)。HRMS理论值C14H17N2O3(M+H)+：261.1239,实际测量值：261.1245。
实施例6：
亚铁配合物催化巴比妥酸与醇的偶联反应：
采用实施例1制备的亚铁配合物作为催化剂，将亚铁配合物(0.001mmol)、巴比妥酸(1.0mmol)和4-硝基苯甲醇(1.0mmol)溶于甲苯2mL，室温反应240分钟，结束后浓缩反应液直接经硅胶柱层析分离，干燥至质量不变，得到对应产物C13H13N3O5(产率92％)，反应式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.17(s,4H),4.98(s,1H),3.19(s,6H),2.57(s,2H),2.27(s,3H)。HRMS理论值C13H14N3O5(M+H)+：292.0933,实际测量值：292.0940。
实施例7：
亚铁配合物催化巴比妥酸与醇的偶联反应：
采用实施例1制备的亚铁配合物作为催化剂，将亚铁配合物(0.0015mmol)、巴比妥酸(1.0mmol)和4-氯苯甲醇(1.0mmol)溶于甲苯2mL，室温反应180分钟，结束后浓缩反应液直接经硅胶柱层析分离，干燥至质量不变，得到对应产物C13H13N2O3Cl(产率95％)，反应式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.13(s,4H),4.95(s,1H),3.18(s,6H),2.55(s,2H),2.26(s,3H)。HRMS理论值C13H14N2O3Cl(M+H)+：281.0693,实际测量值：281.0698。
实施例8：
亚铁配合物催化巴比妥酸与醇的偶联反应：
采用实施例1制备的亚铁配合物作为催化剂，将亚铁配合物(0.001mmol)、巴比妥酸(1.0mmol)和2-甲基苯甲醇(1.0mmol)溶于甲苯2mL，室温反应200分钟，结束后浓缩反应液直接经硅胶柱层析分离，干燥至质量不变，得到对应产物C14H16N2O3(产率90％)，反应式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36(d,J＝6.5Hz,4H),7.18-7.03(m,3H),3.15(s,6H),2.52(s,2H),2.21(s,3H)。HRMS理论值C14H17N2O3(M+H)+：261.1239,实际测量值：261.1246。
实施例9：
亚铁配合物催化巴比妥酸与醇的偶联反应：
采用实施例1制备的亚铁配合物作为催化剂，将亚铁配合物(0.001mmol)、巴比妥酸(1.0mmol)和3-溴苯甲醇(1.0mmol)溶于甲苯2mL，室温反应150分钟，结束后浓缩反应液直接经硅胶柱层析分离，干燥至质量不变，得到对应产物C13H13N2O3Br(产率93％)，反应式为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46-7.36(m,3H),7.28(s,1H),4.96(s,1H),3.19(s,6H),2.52(s,2H),2.28(s,3H)。HRMS理论值C13H14N2O3Br(M+H)+：325.0188,实际测量值：325.0192。
实施例10：
一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法，该方法为：以巴比妥酸及醇为原料，以含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物为催化剂，在室温下进行偶联反应，制得巴比妥酸烃基化衍生物。该方法具体为：将含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物、巴比妥酸及醇溶于有机溶剂中，之后在室温下反应60min，分离纯化后，即得到巴比妥酸烃基化衍生物。含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物、巴比妥酸及醇的摩尔比为0.002:1:0.8。
含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物的制备方法包括以下步骤：
1)在-75℃下将n-BuLi的正己烷溶液加入至邻位碳硼烷的四氢呋喃溶液中，并搅拌25min，之后升温至室温并反应60min；
2)加入溴代苯并噻唑，并在室温下反应6h；
3)加入FeCl2，并在室温下反应5h，反应结束后，静置过滤，减压抽干溶剂，得到粗产物，之后将粗产物进行柱层析分离，即得到含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物。柱层析分离过程中，洗脱剂为石油醚与四氢呋喃按体积比5:1组成的混合物。
其中，n-BuLi、邻位碳硼烷、溴代苯并噻唑及FeCl2的摩尔比为3.0:1:0.8:1.2。
实施例11：
一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法，该方法为：以巴比妥酸及醇为原料，以含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物为催化剂，在室温下进行偶联反应，制得巴比妥酸烃基化衍生物。该方法具体为：将含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物、巴比妥酸及醇溶于有机溶剂中，之后在室温下反应240min，分离纯化后，即得到巴比妥酸烃基化衍生物。含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物、巴比妥酸及醇的摩尔比为0.001:1:1.2。
含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物的制备方法包括以下步骤：
1)在-80℃下将n-BuLi的正己烷溶液加入至邻位碳硼烷的四氢呋喃溶液中，并搅拌35min，之后升温至室温并反应30min；
2)加入溴代苯并噻唑，并在室温下反应8h；
3)加入FeCl2，并在室温下反应3h，反应结束后，静置过滤，减压抽干溶剂，得到粗产物，之后将粗产物进行柱层析分离，即得到含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物。柱层析分离过程中，洗脱剂为石油醚与四氢呋喃按体积比10:1组成的混合物。
其中，n-BuLi、邻位碳硼烷、溴代苯并噻唑及FeCl2的摩尔比为2.2:1:1.2:0.8。
实施例12：
一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法，该方法为：以巴比妥酸及醇为原料，以含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物为催化剂，在室温下进行偶联反应，制得巴比妥酸烃基化衍生物。该方法具体为：将含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物、巴比妥酸及醇溶于有机溶剂中，之后在室温下反应120min，分离纯化后，即得到巴比妥酸烃基化衍生物。含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物、巴比妥酸及醇的摩尔比为0.0015:1:1。
含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物的制备方法包括以下步骤：
1)在-78℃下将n-BuLi的正己烷溶液加入至邻位碳硼烷的四氢呋喃溶液中，并搅拌30min，之后升温至室温并反应45min；
2)加入溴代苯并噻唑，并在室温下反应7h；
3)加入FeCl2，并在室温下反应4h，反应结束后，静置过滤，减压抽干溶剂，得到粗产物，之后将粗产物进行柱层析分离，即得到含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物。柱层析分离过程中，洗脱剂为石油醚与四氢呋喃按体积比7:1组成的混合物。
其中，n-BuLi、邻位碳硼烷、溴代苯并噻唑及FeCl2的摩尔比为2.6:1:1:1。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法，其特征在于，该方法为：以巴比妥酸及醇为原料，以含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物为催化剂，在室温下进行偶联反应，制得巴比妥酸烃基化衍生物；所述的含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物的结构式如下所示：
其中，“·”为硼氢键。
2.根据权利要求1所述的一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法，其特征在于，所述的含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物的制备方法包括以下步骤：
1)在低温下将n-BuLi溶液加入至邻位碳硼烷溶液中，并搅拌25-35min，之后升温至室温并反应30-60min；
2)加入溴代苯并噻唑，并在室温下反应6-8h；
3)加入FeCl2，并在室温下反应3-5h，经后处理即得到所述的含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物。
3.根据权利要求2所述的一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法，其特征在于，步骤1)中，所述的n-BuLi溶液为n-BuLi的正己烷溶液，所述的邻位碳硼烷溶液为邻位碳硼烷的四氢呋喃溶液。
4.根据权利要求2所述的一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法，其特征在于，步骤1)中，所述的低温为-80℃至-75℃。
5.根据权利要求2所述的一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法，其特征在于，步骤3)中，后处理过程为：反应结束后，静置过滤，减压抽干溶剂，得到粗产物，之后将粗产物进行柱层析分离。
6.根据权利要求5所述的一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法，其特征在于，柱层析分离过程中，洗脱剂为石油醚与四氢呋喃按体积比(5-10):1组成的混合物。
7.根据权利要求2所述的一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法，其特征在于，所述的n-BuLi、邻位碳硼烷、溴代苯并噻唑及FeCl2的摩尔比为(2.2-3.0):1:(0.8-1.2):(0.8-1.2)。
8.根据权利要求1所述的一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法，其特征在于，该方法具体为：将含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物、巴比妥酸及醇溶于有机溶剂中，之后在室温下反应60-240min，分离纯化后，即得到巴比妥酸烃基化衍生物。
9.根据权利要求8所述的一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法，其特征在于，所述的含邻位碳硼烷基苯并噻唑结构的亚铁配合物、巴比妥酸及醇的摩尔比为(0.001-0.002):1:(0.8-1.2)。
10.根据权利要求8所述的一种利用亚铁配合物制备巴比妥酸烃基化衍生物的方法，其特征在于，所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇、4-甲基苯甲醇、4-硝基苯甲醇、4-氯苯甲醇、2-甲基苯甲醇或3-溴苯甲醇中的一种，所述的有机溶剂为甲苯。
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