CN113087754B - 一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及丙酸氯倍他索中间体的制备工艺技术，具体涉及一种倍他米松‑17α‑丙酸酯的制备方法，包括步骤：S1、倍他米松与原丙酸三乙酯在负载型对甲苯磺酸催化剂作用下进行环酯反应，得到倍他米松‑17,21‑原丙烯环酯；S2、将倍他米松‑17,21‑原丙烯环酯进行开环酸解，得倍他米松‑17α‑丙酸酯；所述负载型对甲苯磺酸催化剂为氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂或硅藻土负载对甲苯磺酸催化剂。本申请采用负载型对甲苯磺酸催化剂，不仅提高了倍他米松‑17α‑丙酸酯的产率和纯度，而且其易分离可以多次重复使用，重复使用7次后的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂，还能保持较高的倍他米松的转化率和倍他米松‑17,21‑原丙烯环酯的产率。

Description

一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法
技术领域
本申请涉及丙酸氯倍他索中间体的制备工艺技术，具体涉及一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法。
背景技术
丙酸氯倍他索为抗炎皮质类固醇，为人工合成的高效局部外用糖皮质激素类药物，适用于慢性湿疹、神经性皮炎、银屑病、掌跖脓疱病、扁平苔藓、盘状红斑狼疮等糖皮质激素外用治疗有效的瘙痒性及非感染性炎症性皮肤病。丙酸氯倍他索具有较强的抗炎、抗瘙痒和毛细血管收缩作用，其抗炎作用为氢化可的松的112.5倍，倍他米松磷酸钠的2.3倍，氟轻松的18.7倍，同时具有抑制细胞有丝分裂的作用，能有效地渗透进皮肤角质层。
倍他米松-17α-丙酸酯(结构式如式1所示)是丙酸氯倍他索合成路线中第一步中间体，提高倍他米松-17α-丙酸酯的产率和纯度对提高丙酸氯倍他索的产率和纯度具有重要作用。倍他米松-17α-丙酸酯的制备工艺为：由倍他米松(结构式如式2所示)与原丙酸三乙酯进行环酯反应得到倍他米松-17,21-原丙烯环酯(结构式如式3所示)，然后再经开环酸解，在21位选择性水解得到倍他米松-17α-丙酸酯。
合成路线如下：
Figure BDA0003012993810000011
专利CN110003299公开了一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，采用对甲苯磺酸作为倍他米松和原丙酸三乙酯反应的催化剂，但对甲苯磺酸易溶于反应液，分离和重复使用困难，且对甲苯磺酸的酸性较强，会发生分子内脱水等副反应，导致倍他米松-17α-丙酸酯的产率和纯度不能进一步提高。
发明内容
为了进一步提高倍他米松-17α-丙酸酯的产率和纯度，本申请提供一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法。
第一方面，本申请提供一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，采用如下技术方案实现：
一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，包括如下步骤：
S1、倍他米松与原丙酸三乙酯在负载型对甲苯磺酸催化剂作用下进行环酯反应，得到倍他米松-17,21-原丙烯环酯；
S2、将倍他米松-17,21-原丙烯环酯进行开环酸解，得倍他米松-17α-丙酸酯；
所述负载型对甲苯磺酸催化剂为氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂或硅藻土负载对甲苯磺酸催化剂。
通过采用上述技术方案，本申请采用负载型对甲苯磺酸催化剂，以氧化铝或硅藻土为载体，不仅易分离可以多次重复使用，且不会明显降低负载型对甲苯磺酸催化剂的催化活性，重复使用7次后的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂，还能保持较高的倍他米松的转化率和倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率，进一步提高了倍他米松-17α-丙酸酯的产率和纯度。
优选的，所述S1步骤中倍他米松、原丙酸三乙酯、负载型对甲苯磺酸催化剂的质量比为1：(0.5-0.7)：(0.04-0.08)。
通过采取上述技术方案，本申请通过调控倍他米松、原丙酸三乙酯、负载型对甲苯磺酸催化剂的质量比，可以调节倍他米松的转化率和倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率，当调控倍他米松、原丙酸三乙酯、负载型对甲苯磺酸催化剂的质量比为1：(0.5-0.7)：(0.04-0.08)时，倍他米松的转化率和倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率较高。
优选的，所述S2步骤中开环酸解反应使用的溶剂为硫酸和丙酮的混合液。
通过采用上述技术方案，本申请采用丙酮与硫酸进行倍他米松-17,21-原丙烯环酯开环酸解反应，反应时间短，生产效率高。
优选的，所述硫酸是体积百分比为0.4-0.6％的硫酸水溶液。
通过采用上述技术方案，采用体积百分比为0.4-0.6％的硫酸水溶液来开环酸解倍他米松-17,21-原丙烯环酯，可缩短反应时间，提高生产效率，而硫酸水溶液中硫酸的含量较高会降低倍他米松-17α-丙酸酯的纯度，硫酸水溶液中硫酸的含量较低会降低倍他米松-17α-丙酸酯的产率。
优选的，所述硫酸和丙酮的体积比为(1-2)：10。
通过采用上述技术方案，本申请控制硫酸与丙酮的体积比，可以更好的保持开环酸解反应活性，丙酮更利于倍他米松-17,21-原丙烯环酯的溶解，可以提高倍他米松-17,21-原丙烯环酯开环酸解反应生成倍他米松-17α-丙酸酯的产率和纯度。
优选的，所述S2步骤的具体操作为：
向倍他米松-17,21-原丙烯环酯中加入硫酸和丙酮，保持温度在20-30℃水解反应0.5-1.5h，抽滤回收氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂，取滤液，加入纯化水析出白色固体，静置，抽滤，洗涤，干燥，得倍他米松-17α-丙酸酯。
通过采用上述技术方案，本申请采用丙酮与硫酸水溶液进行倍他米松-17,21-原丙烯环酯开环酸解反应，可以缩短倍他米松-17,21-原丙烯环酯开环酸解反应时间，提高生产效率，其比三氯化铝和去离子水进行倍他米松-17,21-原丙烯环酯开环酸解反应的效果好，可以进一步提高倍他米松-17α-丙酸酯的纯度和产率。
优选的，所述氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂的制备原料包括介孔氧化铝和对甲苯磺酸，所述介孔氧化铝和对甲苯磺酸的质量比为(3-5)：1。
通过采用上述技术方案，本申请通过调节介孔氧化铝和对甲苯磺酸的质量比，可以调节氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂的催化活性，当介孔氧化铝和对甲苯磺酸的质量比为(3-5)：1时，氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂具有多孔性和高分散度，具有很大的比表面积，其孔道和表面酸性可调控，催化活性较高，进而提高倍他米松的转化率和倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率。
优选的，所述介孔氧化铝的制备方法为：
a1、将异丙醇加入去离子水中，混合均匀后在搅拌下加入异丙醇铝反应1-3h，生成白色沉淀物，静置后抽滤，将固体部分置于烘箱中干燥，得白色粉末；所述异丙醇、去离子水、异丙醇铝的质量比为(8-12)：(2-4)：1；
a2、将白色粉末置于马弗炉中，在400-500℃煅烧8-12h，得介孔氧化铝。
通过采用上述技术方案，本申请控制异丙醇、去离子水、异丙醇铝的质量比和反应时间，可以调节介孔氧化铝的孔径分布情况，调节氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂的催化活性；且控制煅烧温度，可以控制介孔氧化铝的孔径大小，提高反应选择性，进而提高倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率。
优选的，所述氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂的制备方法为：
将对甲苯磺酸加入去离子水溶解，加入介孔氧化铝，混合后置于磁力控温搅拌器上，在75-95℃反应至去离子水蒸干，再置于烘箱中干燥，得氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂。
通过采用上述技术方案，本申请通过调节介孔氧化铝和对甲苯磺酸的反应温度，可以调节氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂的催化活性，进而提高倍他米松的转化率和倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请采用负载型对甲苯磺酸催化剂，以氧化铝或硅藻土为载体，不仅易分离可以多次重复使用，且不会明显降低负载型对甲苯磺酸催化剂的催化活性，重复使用7次后的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂，还能保持较高的倍他米松的转化率和倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率。
2、本申请采用丙酮与硫酸进行倍他米松-17,21-原丙烯环酯开环酸解反应，反应时间短，生产效率高，其比三氯化铝和去离子水进行倍他米松-17,21-原丙烯环酯开环酸解反应的效果好，可以进一步提高倍他米松-17α-丙酸酯的纯度和产率。
3、本申请通过调控倍他米松、原丙酸三乙酯、负载型对甲苯磺酸催化剂的质量比，可以调节倍他米松的转化率和倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率，当调控倍他米松、原丙酸三乙酯、负载型对甲苯磺酸催化剂的质量比为1：(0.5-0.7)：(0.04-0.08)时，倍他米松的转化率和倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率较高。
具体实施方式
以下结合制备例、实施例对本申请作进一步详细说明。
本申请使用的原料均可通过市售获得，若无特殊说明，本申请各制备例、实施例、对比例中使用的原料来源于下表1，下表1中没提及的原料均购买自国药集团化学试剂有限公司。
表1
Figure BDA0003012993810000041
介孔氧化铝的制备例
制备例1
一种介孔氧化铝，其制备步骤为：
a1、在30℃将8g异丙醇加入2g去离子水中，混合均匀得异丙醇水溶液，在600r/min搅拌速度下向异丙醇水溶液中加入1g异丙醇铝，继续搅拌反应3h，生成白色沉淀物，静置0.5h后抽滤，取固体部分并用去离子水洗涤3次，置于烘箱中在80℃干燥12h，得白色粉末；
a2、将白色粉末置于马弗炉中，在400℃煅烧12h，得介孔氧化铝。
制备例2
一种介孔氧化铝，其制备步骤为：
a1、在30℃将12g异丙醇加入4g去离子水中，混合均匀得异丙醇水溶液，在800r/min搅拌速度下向异丙醇水溶液中加入1g异丙醇铝，继续搅拌反应1h，生成白色沉淀物，静置0.5h后抽滤，取固体部分并用去离子水洗涤3次，置于烘箱中在80℃干燥12h，得白色粉末；
a2、将白色粉末置于马弗炉中，在500℃煅烧8h，得介孔氧化铝。
制备例3
一种介孔氧化铝，其制备步骤为：
a1、在30℃将10g异丙醇加入3g去离子水中，混合均匀得异丙醇水溶液，在700r/min搅拌速度下向异丙醇水溶液中加入1g异丙醇铝，继续搅拌反应2h，生成白色沉淀物，静置0.5h后抽滤，取固体部分并用去离子水洗涤3次，置于烘箱中在80℃干燥12h，得白色粉末；
a2、将白色粉末置于马弗炉中，在450℃煅烧10h，得介孔氧化铝。
制备例4，同制备例3，不同之处仅在于：所述煅烧温度由450℃替换为550℃。
制备例5，同制备例3，不同之处仅在于：所述异丙醇替换为仲丁醇，所述异丙醇铝替换为仲丁醇铝。
氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂的制备例
制备例6
一种氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂，其制备步骤为：
将1g对甲苯磺酸加入100mL去离子水溶解，加入3g介孔氧化铝，混合均匀后置于磁力控温搅拌器上，在75℃反应至去离子水蒸干，再置于烘箱中，在110℃干燥12h，得氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂；
其中，所述介孔氧化铝来源于制备例1制备的介孔氧化铝。
制备例7，同制备例6，不同之处仅在于：所述介孔氧化铝的质量由3g替换为5g，所述控温温度由75℃替换为95℃。
制备例8，同制备例6，不同之处仅在于：所述介孔氧化铝的质量由3g替换为4g，所述控温温度由75℃替换为85℃。
制备例9-12，同制备例8，不同之处仅在于：所述介孔氧化铝来源不同，具体见表2。
表2
制备例 制备例8 制备例9 制备例10 制备例11 制备例12
介孔氧化铝来源 制备例1 制备例2 制备例3 制备例4 制备例5
制备例13，同制备例6，不同之处仅在于：所述介孔氧化铝的质量由3g替换为10g。
制备例14，同制备例6，不同之处仅在于：所述介孔氧化铝的质量由3g替换为1g。
硅藻土负载对甲苯磺酸催化剂的制备例
制备例15
一种硅藻土负载对甲苯磺酸催化剂，其制备步骤为：
将1g对甲苯磺酸加入100mL去离子水溶解，加入3g硅藻土，混合均匀后置于磁力控温搅拌器上，在75℃反应至去离子水蒸干，再置于烘箱中，在110℃干燥，得硅藻土负载对甲苯磺酸催化剂。
实施例
实施例1-18提供了一种倍他米松-17α-丙酸酯(结构式如式1所示)的制备方法，其合成路线为：
Figure BDA0003012993810000061
实施例1
一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，其制备步骤为：
S1、在N2保护下，水浴控温10℃，将200mL四氢呋喃加入1000mL三口烧瓶中，再加入20g倍他米松(结构式如式2所示)、10g原丙酸三乙酯(CAS号为115-80-0)和0.8g氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂，开启搅拌，搅拌速度为800r/min，搅拌30min后升温至25℃，在25℃进行环酯反应1h，得含倍他米松-17,21-原丙烯环酯的混合液；
S2、向含倍他米松-17,21-原丙烯环酯的混合液中，加入2mL体积百分比为0.4％的硫酸水溶液和20mL丙酮，保持温度在20℃水解反应1.5h，抽滤回收氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂，取滤液加入1500g纯化水析出白色固体并静置4h，抽滤取白色固体并用去离子水洗涤3次，用55℃热风循环干燥16h，得倍他米松-17α-丙酸酯；
其中，所述氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂来源于制备例6制备的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂。
实施例2
一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，其制备步骤为：
S1、在N2保护下，水浴控温15℃，将200mL四氢呋喃加入1000mL三口烧瓶中，再加入20g倍他米松(结构式如式2所示)、14g原丙酸三乙酯(CAS号为115-80-0)和0.16g氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂，开启搅拌，搅拌速度为800r/min，搅拌30min后升温至25℃，在25℃进行环酯反应1h，得含倍他米松-17,21-原丙烯环酯的混合液；
S2、向含倍他米松-17,21-原丙烯环酯的混合液中，加入4mL体积百分比为0.6％的硫酸水溶液和20mL丙酮，保持温度在30℃水解反应0.5h，抽滤回收氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂，取滤液加入1500g纯化水析出白色固体并静置4h，抽滤取白色固体并用去离子水洗涤3次，用55℃热风循环干燥16h，得倍他米松-17α-丙酸酯；
其中，所述氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂来源于制备例6制备的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂。
实施例3
一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，其制备步骤为：
S1、在N2保护下，水浴控温12℃，将200mL四氢呋喃加入1000mL三口烧瓶中，再加入20g倍他米松(结构式如式2所示)、12g原丙酸三乙酯(CAS号为115-80-0)和0.12g氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂，开启搅拌，搅拌速度为800r/min，搅拌30min后升温至25℃，在25℃进行环酯反应1h，得含倍他米松-17,21-原丙烯环酯的混合液；
S2、向含倍他米松-17,21-原丙烯环酯的混合液中，加入3mL体积百分比为0.5％的硫酸水溶液和20mL丙酮，保持温度在25℃水解反应1h，抽滤回收氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂，取滤液加入1500g纯化水析出白色固体并静置4h，抽滤取白色固体并用去离子水洗涤3次，用55℃热风循环干燥16h，得倍他米松-17α-丙酸酯；
其中，所述氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂来源于制备例6制备的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂。
实施例4-11，同实施例3，不同之处仅在于：所述氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂来源不同，具体见表3。
表3
实施例 氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂来源
实施例3 制备例6
实施例4 制备例7
实施例5 制备例8
实施例6 制备例9
实施例7 制备例10
实施例8 制备例11
实施例9 制备例12
实施例10 制备例13
实施例11 制备例14
实施例12，同实施例3，不同之处仅在于：所述氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂(制备例3)替换为硅藻土负载对甲苯磺酸催化剂，所述硅藻土负载对甲苯磺酸催化剂来源于制备例15。
实施例13，同实施例7，不同之处仅在于：所述氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂(制备例10)替换为实施例7第1次回收处理后的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂(制备例10)；所述回收处理后的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂(制备例10)的步骤为：
将抽滤回收的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂(制备例10)，用去离子超声(功率200W)洗涤30min，取出置于烘箱中，在110℃干燥12h，得回收处理后的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂(制备例10)。
实施例14，同实施例13，不同之处仅在于：第1次回收处理后的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂替换为第7次回收处理后的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂。
实施例15，同实施例3，不同之处仅在于：所述体积百分比为0.5％的硫酸水溶液替换成体积百分比为1％的硫酸水溶液。
实施例16，同实施例3，不同之处仅在于：所述体积百分比为0.5％的硫酸水溶液替换成体积百分比为0.2％的硫酸水溶液。
实施例17，同实施例3，不同之处仅在于：所述丙酮等体积替换为去离子水。
实施例18，一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，其制备步骤为：
S1、在N2保护下，水浴控温10℃，将200mL四氢呋喃加入1000mL三口烧瓶中，再加入20g倍他米松(结构式如式2所示)、10g原丙酸三乙酯(CAS号为115-80-0)和0.8g氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂，开启搅拌，搅拌速度为800r/min，搅拌30min后升温至25℃，在25℃进行环酯反应1h，得含倍他米松-17,21-原丙烯环酯的混合液；
S2、向含倍他米松-17,21-原丙烯环酯的混合液中，加入0.8g无水三氯化铝和100mL去离子水，保持温度在20℃水解反应1.5h，抽滤回收氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂，取滤液加入1500g纯化水析出白色固体并静置4h，抽滤取白色固体并用去离子水洗涤3次，用55℃热风循环干燥16h，得倍他米松-17α-丙酸酯；
其中，所述氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂来源于制备例6制备的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂。
对比例
对比例1，同实施例1，不同之处仅在于：所述氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂(制备例6)等质量替换为对甲苯磺酸。
对比例2，同实施例1，不同之处仅在于：所述氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂(制备例6)等质量替换为介孔氧化铝(制备例1)。
性能检测试验
针对本申请实施例1-18和对比例1-2制备的倍他米松-17α-丙酸酯，进行如下的性能检测。
1、S1步骤中倍他米松的转化率、倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率通过HPLC对实施例1-18、对比例1-2所述S1步骤中含倍他米松-17,21-原丙烯环酯的混合液中进行检测；
S1步骤中含倍他米松-17,21-原丙烯环酯的混合液HPLC的检测条件如下：
色谱柱：C18 250mm×4.6mm×5μm
检测波长：UV 240nm
流动相：色谱纯乙腈和纯化水按体积比为65:35混合而成的混合液；所述纯化水是经过0.45μm的水相膜滤过后的去离子水；色谱纯乙腈也是经过0.45μm的有机相膜滤过后的乙腈；
流速：1.0mL/min
进样量：20μL
运行时间：25.0min
出峰顺序：倍他米松3.2min；倍他米松-17α-丙酸酯19.0min。
所述S1步骤中含倍他米松-17,21-原丙烯环酯的混合液HPLC的检测步骤为：
(1)、取0.2mL S1步骤中含倍他米松-17,21-原丙烯环酯的混合液放入洁净干燥的10mL容量瓶中，用色谱纯乙腈溶解，并稀释至刻度，得稀释后的反应液；
(2)、量取色谱纯乙腈650mL放入1000mL量筒内，缓缓加入纯化水至1000mL，摇匀，转移至试剂瓶中，贴上标签备用，使用时在超声波中进行脱气20min后方可使用；
(3)、取20μL(1)步骤稀释后的反应液按上述条件进行HPLC测试，根据HPLC色谱图分析并计算倍他米松的转化率、倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率，测试结果见表4。
2、倍他米松-17α-丙酸酯的产率和纯度
通过HPLC对实施例1-18、对比例1-2制得的倍他米松-17α-丙酸酯进行检测；
所述倍他米松-17α-丙酸酯的HPLC检测条件：
色谱柱：C18 250mm×4.6mm×5μm
检测波长：UV 240nm
流动相：色谱纯乙腈和纯化水按体积比为65:35混合而成的混合液；所述纯化水是经过0.45μm的水相膜滤过后的去离子水；色谱纯乙腈也是经过0.45μm的有机相膜滤过后的乙腈；
流速：1.0mL/min
进样量：20μL
运行时间：25.0min
出峰顺序：倍他米松-17,21-原丙烯环酯19.0min；倍他米松-17α-丙酸酯4.7min。
所述倍他米松-17α-丙酸酯HPLC的检测步骤为：
(1)、取0.2g倍他米松-17α-丙酸酯置于洁净干燥的10mL容量瓶中，用色谱纯乙腈溶解，并稀释至刻度。
(2)、量取色谱纯乙腈650mL置于1000mL量筒内，缓缓加入纯化水至1000mL，摇匀，转移至试剂瓶中，贴上标签备用，使用时在超声波中进行脱气20分钟后方可使用。
(3)、取20μL(1)步骤稀释后倍他米松-17α-丙酸酯，按上述条件进行HPLC测试，根据HPLC色谱图分析并计算倍他米松-17α-丙酸酯的产率和纯度，测试结果见表4。
表4
Figure BDA0003012993810000101
以下结合表4提供的检测数据，详细说明本申请。
从本申请实施例1-3和对比例1-2可知，本申请采用氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂提高了倍他米松的转化率和倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率，进一步提高了倍他米松-17α-丙酸酯的产率和纯度。本申请人认为的原因可能是氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂具有多孔性和高分散度，具有很大的比表面积，其孔道和表面酸性可调控，可以有效降低因对甲苯磺酸酸性较强导致的其他分子内脱水等副产物生成。
从本申请实施例3、12和制备例6、15可知，氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂与硅藻土负载对甲苯磺酸催化剂相比，氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂对应的倍他米松的转化率和倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率更高，尤其是倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率。本申请人认为的原因可能是氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂不仅具有孔状结构，其还由于氧化铝具有两性，使得氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂表面酸碱可调，可以分散对甲苯磺酸酸性的较强酸性，进一步降低因对甲苯磺酸酸性较强导致的其他分子内脱水等副产物生成。
从本申请实施例3-5和制备例6-8可知，本申请通过调节介孔氧化铝和对甲苯磺酸的质量比和两者的反应温度，可以调节氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂的催化活性，进而提高倍他米松的转化率和倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率。综合考虑，制备例8对应的性能较优。
从本申请实施例3、10-11和制备例6、13-14可知，本申请通过调节介孔氧化铝和对甲苯磺酸的质量比为(3-5)：1，使制备的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂具有多孔性和高分散度、具有很大的比表面积、孔道和表面酸性可调控，催化活性较高，进而提高倍他米松的转化率和倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率。
从本申请实施例3、15-16可知，硫酸水溶液中硫酸的含量较高会降低倍他米松-17α-丙酸酯的纯度，硫酸水溶液中硫酸的含量较低会降低倍他米松-17α-丙酸酯的产率。
从本申请实施例3、17可知，本申请采用丙酮与硫酸水溶液共同作用，可以缩短倍他米松-17,21-原丙烯环酯开环酸解反应时间，提高生产效率，同时能提高倍他米松-17α-丙酸酯的纯度和产率。
从本申请实施例3、18可知，本申请采用丙酮与硫酸水溶液进行倍他米松-17,21-原丙烯环酯开环酸解反应，其比三氯化铝和去离子水进行倍他米松-17,21-原丙烯环酯开环酸解反应的效果好，可以进一步提高倍他米松-17α-丙酸酯的纯度和产率。
从本申请实施例5-7、制备例8-9和制备例1-3可知，本申请通过控制异丙醇、去离子水、异丙醇铝的质量比、反应时间和煅烧温度，可以使制备的介孔氧化铝的孔径分布均匀，利于对甲苯磺酸与介孔氧化铝结合，并调节氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂的催化活性。综合考虑，制备例3制备的介孔氧化铝性能较优。
从本申请实施例7-8、制备例10-11和制备例3-4可知，煅烧温度由450℃升高到550℃，550℃下煅烧的介孔氧化铝孔径较大，不利于限位作用，会降低倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率，同时也会影响氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂的催化活性。
从本申请实施例7、9、制备例10、12和制备例3、5可知，异丙醇铝与仲丁醇铝相比，异丙醇铝制备的介孔氧化铝孔径更均匀，催化活性更高。
从本申请实施例7、13-14可知，本申请制备的氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂重复使用2次、8次均还能保持较优的催化活性，倍他米松的转化率和倍他米松-17,21-原丙烯环酯的产率降低的较少。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (7)

1.一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、倍他米松与原丙酸三乙酯在负载型对甲苯磺酸催化剂作用下进行环酯反应，得到倍他米松-17,21-原丙烯环酯；
S2、将倍他米松-17,21-原丙烯环酯进行开环酸解，得倍他米松-17α-丙酸酯；
所述负载型对甲苯磺酸催化剂为氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂；
所述氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂的制备原料包括介孔氧化铝和对甲苯磺酸，所述介孔氧化铝和对甲苯磺酸的质量比为(3-5)：1；
所述介孔氧化铝的制备方法为：
a1、将异丙醇加入去离子水中，混合均匀后在搅拌下加入异丙醇铝反应1-3h，生成白色沉淀物，静置后抽滤，将固体部分置于烘箱中干燥，得白色粉末；所述异丙醇、去离子水、异丙醇铝的质量比为(8-12)：(2-4)：1；
a2、将白色粉末置于马弗炉中，在400-500℃煅烧8-12h，得介孔氧化铝。
2.根据权利要求1所述的一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，其特征在于，所述S1步骤中倍他米松、原丙酸三乙酯、负载型对甲苯磺酸催化剂的质量比为1：(0.5-0.7)：(0.04-0.08)。
3.根据权利要求1所述的一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，其特征在于，所述S2步骤中开环酸解反应使用的溶剂为硫酸和丙酮的混合液。
4.根据权利要求3所述的一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，其特征在于，所述硫酸是体积百分比为0.4-0.6％的硫酸水溶液。
5.根据权利要求4所述的一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，其特征在于，所述硫酸和丙酮的体积比为(1-2)：10。
6.根据权利要求3所述的一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，其特征在于，所述S2步骤的具体操作为：
向倍他米松-17,21-原丙烯环酯中加入硫酸和丙酮，保持温度在20-30℃水解反应0.5-1.5h，抽滤回收氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂，取滤液，加入纯化水析出白色固体，静置，抽滤，洗涤，干燥，得倍他米松-17α-丙酸酯。
7.根据权利要求1所述的一种倍他米松-17α-丙酸酯的制备方法，其特征在于，所述氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂的制备方法为：
将对甲苯磺酸加入去离子水溶解，加入介孔氧化铝，混合后置于磁力控温搅拌器上，在75-95℃反应至去离子水蒸干，再置于烘箱中干燥，得氧化铝负载对甲苯磺酸催化剂。
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