CN113024437A - 4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法 - Google Patents

4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了4’,6‑二脒基‑2‑苯基吲哚二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：首先以6‑取代的吲哚为原料，与甲酰胺在反应溶剂和第一催化剂作用下反应，制备得到6‑氰基吲哚；然后将6‑氰基吲哚与4‑取代的苯甲腈在第二催化剂作用下反应，得到6‑氰基‑2‑(4’‑氰基苯基)吲哚；再以6‑氰基‑2‑(4’‑氰基苯基)吲哚为原料，与含取代基的醇在第三催化剂作用下反应，得到4’,6‑二(甲亚胺酸含取代基酯)‑2‑苯基吲哚二盐酸盐；最后直接继续与氯化铵反应，得到4’,6‑二脒基‑2‑苯基吲哚二盐酸盐。本发明设计路线设计合理，工艺安全性高，对操作人员友好，成本低，能充分满足产品工业化生产的需求。

Description

4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法。
背景技术
4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐(4’,6-Diamidino-2-phenylindoledihydrochloride，简称DAPI，CAS:28718-90-3)，是一种重要的荧光染料。其常用于细胞凋亡检测，对细胞染色后用荧光显微镜观察或流式细胞仪检测，也用于普通细胞核染色及某些特定情况下的双链DNA染色。4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐可穿透细胞膜与细胞核双链DNA结合发挥标记作用，产生比自身强20多倍荧光，对双链DNA的染色灵敏度要比经典染色剂溴化乙啶高很多倍。其对细胞染色后在显微镜下看显蓝色荧光细胞，荧光效率几乎为100％，且对活细胞无毒副作用。
4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐目前已经报道具有实用价值的合成路线只有1条，就是张秀平等于1983年在《医药工业》上报道的如下路线：
Figure BDA0002983990310000011
该路线采用的是7步合成法，该方法在进行百克级放大时，存在5个比较严重的问题：第一，第1步反应为低温制备重氮盐，该步反应放大到百克级时有较大的爆炸风险，不符合绿色生产的原则；第二，第4步用多聚磷酸进行高温关环时选择性较差，会生成大量的4’,4-二溴代-2-苯基吲哚异构体，该异构体与主产物4’,6-二溴代-2-苯基吲哚的各项物理化学性质均非常相近，分离困难，收率在50％以下；第三，第5步反应需要使用剧毒的氰化物氰化亚铜，不仅原料采购困难，而且反应操作的安全性会比较差，对操作人员不友好，不符合绿色生产的原则；第四，第6步和第7步的反应周期都非常长，分别需要3天和7天，使反应能耗和操作成本都非常高；第五，由于整条路线存在路线冗长，异构体很难分离彻底等不利因素，导致最终产品的纯度不高，最高只能到97％，很难达到99％以上，满足不了市场对99％以上高纯度产品的需求。这5个问题都严重限制了该工艺的进一步应用，也使得该产品的百克级和公斤级放大变得非常困难。
为了解决4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐现有工艺路线安全性较差，原料毒性大，对操作人员不友好，反应选择性差，收率较低，产品纯度不高，生产成本高等问题，寻找一种路线设计合理，原料安全易得，工艺安全性高，反应选择性高，产品纯度高，生产成本低，对操作人员友好的4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐制备方法具有非常重要的意义。
发明内容
鉴于上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法，该制备方法设计合理，原料安全易得，工艺安全性高，对操作人员友好，适合工业化生产。
为了实现本发明的目的，本发明提供了一种4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)以6-取代的吲哚为原料，与甲酰胺在反应溶剂和第一催化剂作用下反应，制备得到6-氰基吲哚，其中R1选自氟，氯，溴和碘；
Figure BDA0002983990310000021
(2)以6-氰基吲哚为原料，与4-取代的苯甲腈在第二催化剂作用下反应，得到6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚，其中R2选自氟，氯，溴和碘；
Figure BDA0002983990310000031
(3)以6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚为原料，与含取代基的醇在第三催化剂作用下反应，得到4’,6-二(甲亚胺酸含取代基酯)-2-苯基吲哚二盐酸盐，其中R3选自甲基，乙基，苯基，苯甲基和苯乙基；
Figure BDA0002983990310000032
(4)以4’,6-二(甲亚胺酸含取代基酯)-2-苯基吲哚二盐酸盐为原料，与氯化铵反应，得到4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐。
Figure BDA0002983990310000033
在本发明的一较佳实施例中，步骤(1)中所述的第一催化剂是以下物质中的一种或者多种：氯化镍、乙酰丙酮镍、三氯化铝、三氧化二铝、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶、2,2'-联吡啶、1,10-啡咯啉、锌粉、氧化锌。
在本发明的一较佳实施例中，步骤(1)中所述的第一催化剂是以下物质中的一种或者多种：氯化镍、三氯化铝、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶、锌粉。
在本发明的一较佳实施例中，步骤(1)中所述的第一催化剂的用量为0.001-10当量。
在本发明的一较佳实施例中，所述的溶剂是以下物质中的一种或者多种：N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、叔丁基甲醚、二氧六环、正己烷、正庚烷、石油醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈。
在本发明的一较佳实施例中，所述的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
在本发明的一较佳实施例中，步骤(1)中所述反应的反应时间为8-12小时，反应温度为90-100℃。
在本发明的一较佳实施例中，步骤(2)中所述的第二催化剂是以下物质中的一种或者多种：步骤(2)中所述的第二催化剂是以下物质中的一种或者多种：氯[1,3-双(2,6-二异丙苯基)咪唑-2-亚基]铜(I)、醋酸钯、双三苯基磷二氯化钯、双乙腈二氯化钯。
在本发明的一较佳实施例中，步骤(1)中所述的第二催化剂的用量为0.001-10当量。
在本发明的一较佳实施例中，所述的第三催化剂是以下物质中的一种或者多种：乙酰氯、正丙酰氯、正丁酰氯，所述的第三催化剂的用量是1-10当量。
本发明的有益效果：本发明设计路线设计合理，原料安全易得，工艺安全性高，反应选择性高，产品纯度高，对操作人员友好，大大降低了生产成本，能充分满足产品工业化生产的需求。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述地实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围
实施例1
步骤(1)6-氰基吲哚的制备
室温搅拌下，向5L反应瓶中依次加入6-氯吲哚(303.18g，2.0mol)和1.5L乙二醇二乙醚，搅匀；再向其中加入氯化镍(5.18g，0.04mol)，三氯化铝(13.33g，0.1mol)，4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(18.42g，0.1mol)，锌粉(65.39g，1mol)，甲酰胺(180.16g，4.0mol)，搅匀。加完后，在100℃反应10小时，反应完成。
反应液冷却至40℃，过滤，滤除不溶物。滤液减压蒸馏回收大部分溶剂，剩余物倒入2L水中，用3x 1L乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用食盐水洗涤，萃取液旋干，用甲苯/叔丁基甲醚重结晶得到267.26g白色固体粉末状产品，收率94％。
步骤(2)6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚的制备
室温搅拌下，向5L反应瓶中依次加入上一步制得的6-氰基吲哚(267.26g，1.88mol)和2L N,N-二甲基乙酰胺，搅匀。再向其中加入4-氯苯甲腈(258.63g，1.88mol)，醋酸钾(534.52g，3.76mol)，氯[1,3-双(2,6-二异丙苯基)咪唑-2-亚基]铜(I)(87mg，0.18mmol)，搅匀。反应液加热至110℃加热反应6小时，反应完成。
反应液冷却至室温，减压蒸馏回收大部分N,N-二甲基乙酰胺。剩余物加入到2L乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤2次，旋干。剩余物用甲苯/叔丁基甲醚重结晶得到416.19g棕黄色固体粉末产品，收率91％。核磁数据：1H NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ12.36(s，1H)，8.12(d，2H)，7.98(d，2H)，7.90(s，1H)，7.77(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.30(d，1H)。
步骤(3)4’,6-二(甲亚胺酸苄酯)-2-苯基吲哚二盐酸盐
室温搅拌下，向5L反应瓶中加入苄醇(1479.36g，13.68mol)，冷却到0℃，向其中滴加乙酰氯(536.94g，6.84mol)，半小时滴完。滴完后，保温搅拌1小时。
向反应液中加入上一步制得的6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚(416.19g，1.71mol)，加完后，自然升温至室温，保温搅拌12小时，点板确认反应完全。该反应液不经进一步处理，直接进行下一步反应。
步骤(4)4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐
向上一步反应液中滴加氯化铵(365.88g，6.84mol)与1.5L乙醇的混合液。滴完后，反应液加热到60℃，保温搅拌反应6小时，反应完全。
反应液冷却至0℃，析出大量黄色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用少量18％盐酸洗涤2次，然后冻干得到533.05g黄色固体粉末状产品，两步收率89％。四步反应总收率76％。产品HPLC纯度：99.73％。核磁数据：1H NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ12.55(s，1H)，9.41(s，2H)，9.29(s，2H)，9.11(s，2H)，8.91(s，2H)，8.22(d，2H)，7.98(d，3H)，7.79(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.32(d，1H)。
实施例2
步骤(1)6-氰基吲哚的制备
室温搅拌下，向5L反应瓶中依次加入6-氯吲哚(303.18g，2.0mol)和1.5L乙二醇二乙醚，搅匀；再向其中加入乙酰丙酮镍(25.69g，0.1mol)，三氯化铝(13.33g，0.1mol)，4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(18.42g，0.1mol)，锌粉(65.39g，1mol)，甲酰胺(180.16g，4.0mol)，搅匀。加完后，在90℃反应12小时，反应完成。
反应液冷却至40℃，过滤，滤除不溶物。滤液减压蒸馏回收大部分溶剂，剩余物倒入2L水中，用3x 1L乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用食盐水洗涤，萃取液旋干，用甲苯/叔丁基甲醚重结晶得到233.14g白色固体粉末状产品，收率82％。
步骤(2)6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚的制备
室温搅拌下，向5L反应瓶中依次加入上一步制得的6-氰基吲哚(233.14g，1.64mol)和2L N,N-二甲基乙酰胺，搅匀。再向其中加入4-氯苯甲腈(258.63g，1.88mol)，醋酸钾(534.52g，3.76mol)，氯[1,3-双(2,6-二异丙苯基)咪唑-2-亚基]铜(I)(87mg，0.18mmol)，搅匀。反应液加热至110℃加热反应6小时，反应完成。
反应液冷却至室温，减压蒸馏回收大部分N,N-二甲基乙酰胺。剩余物加入到2L乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤2次，旋干。剩余物用甲苯/叔丁基甲醚重结晶得到359.07g棕黄色固体粉末产品，收率90％。核磁数据：1H NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ12.37(s，1H)，8.10(d，2H)，7.98(d，2H)，7.90(s，1H)，7.78(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.31(d，1H)。
步骤(3)4’,6-二(甲亚胺酸苄酯)-2-苯基吲哚二盐酸盐
室温搅拌下，向5L反应瓶中加入苄醇(1479.36g，13.68mol)，冷却到0℃，向其中滴加乙酰氯(536.94g，6.84mol)，半小时滴完。滴完后，保温搅拌1小时。
向反应液中加入上一步制得的6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚(243.27g，1.48mol)，加完后，自然升温至室温，保温搅拌12小时，点板确认反应完全。该反应液不经进一步处理，直接进行下一步反应。
步骤(4)4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐
向上一步反应液中滴加氯化铵(365.88g，6.84mol)与1.5L乙醇的混合液。滴完后，反应液加热到60℃，保温搅拌反应6小时，反应完全。
反应液冷却至0℃，析出大量黄色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用少量18％盐酸洗涤2次，然后冻干得到454.93g黄色固体粉末状产品，两步收率88％。
四步反应总收率65％。产品HPLC纯度：99.46％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ12.51(s，1H)，9.41(s，2H)，9.30(s，2H)，9.13(s，2H)，8.90(s，2H)，8.25(d，2H)，7.99(d，3H)，7.78(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.31(d，1H)。
实施例3
步骤(1)6-氰基吲哚的制备
室温搅拌下，向5L反应瓶中依次加入6-氯吲哚(303.18g，2.0mol)和1.5L乙二醇二乙醚，搅匀；再向其中加入氯化镍(5.18g，0.04mol)，三氯化铝(13.33g，0.1mol)，2,2'-联吡啶(15.62g，0.1mol)，锌粉(65.39g，1mol)，甲酰胺(180.16g，4.0mol)，搅匀。加完后，在95℃反应10小时，反应完成。
反应液冷却至40℃，过滤，滤除不溶物。滤液减压蒸馏回收大部分溶剂，剩余物倒入2L水中，用3x 1L乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用食盐水洗涤，萃取液旋干，用甲苯/叔丁基甲醚重结晶得到224.61g白色固体粉末状产品，收率79％。
步骤(2)6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚的制备
室温搅拌下，向5L反应瓶中依次加入上一步制得的6-氰基吲哚(224.61g，1.58mol)和2L N,N-二甲基乙酰胺，搅匀。再向其中加入4-碘苯甲腈(430.56g，1.88mol)，醋酸钾(534.52g，3.76mol)，醋酸钯(40.42mg，0.18mmol)，搅匀。反应液加热至110℃加热反应6小时，反应完成。
反应液冷却至室温，减压蒸馏回收大部分N,N-二甲基乙酰胺。剩余物加入到2L乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤2次，旋干。剩余物用甲苯/叔丁基甲醚重结晶得到319.03g棕黄色固体粉末产品，收率83％。核磁数据：1H NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ12.35(s，1H)，8.12(d，2H)，7.99(d，2H)，7.90(s，1H)，7.75(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.30(d，1H)。
步骤(3)4’,6-二(甲亚胺酸苄酯)-2-苯基吲哚二盐酸盐
室温搅拌下，向5L反应瓶中加入苄醇(614.24g，5.68mol)，冷却到0℃，向其中滴加丙酰氯(220.22g，2.38mol)，半小时滴完。滴完后，保温搅拌1小时。
向反应液中加入上一步制得的6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚(319.03g，1.31mol)，加完后，自然升温至室温，保温搅拌12小时，点板确认反应完全。该反应液不经进一步处理，直接进行下一步反应。
步骤(4)4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐
向上一步反应液中滴加氯化铵(205.41g，3.84mol)与1.5L乙醇的混合液。滴完后，反应液加热到60℃，保温搅拌反应6小时，反应完全。
反应液冷却至0℃，析出大量黄色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用少量18％盐酸洗涤2次，然后冻干得到412.95g黄色固体粉末状产品，两步收率90％。
四步反应总收率59％。产品HPLC纯度：99.13％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ12.55(s，1H)，9.39(s，2H)，9.29(s，2H)，9.11(s，2H)，8.90(s，2H)，8.22(d，2H)，7.98(d，3H)，7.80(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.32(d，1H)。
实施例4
步骤(1)6-氰基吲哚的制备
室温搅拌下，向5L反应瓶中依次加入6-碘吲哚(486.08g，2.0mol)和1.5L乙二醇二乙醚，搅匀；再向其中加入氯化镍(5.18g，0.04mol)，三氯化铝(13.33g，0.1mol)，1,10-啡咯啉(18.02g，0.1mol)，锌粉(65.39g，1mol)，甲酰胺(180.16g，4.0mol)，搅匀。加完后，在100℃反应11小时，反应完成。
反应液冷却至40℃，过滤，滤除不溶物。滤液减压蒸馏回收大部分溶剂，剩余物倒入2L水中，用3x 1L乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用食盐水洗涤，萃取液旋干，用甲苯/叔丁基甲醚重结晶得到250.20g白色固体粉末状产品，收率88％。
步骤(2)6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚的制备
室温搅拌下，向5L反应瓶中依次加入上一步制得的6-氰基吲哚(250.20g，1.76mol)和2L N,N-二甲基乙酰胺，搅匀。再向其中加入4-氟苯甲腈(330.88g，1.76mol)，醋酸钾(534.52g，3.76mol)，双乙腈二氯化钯(46.70mg，0.18mmol)，搅匀。反应液加热至110℃加热反应6小时，反应完成。
反应液冷却至室温，减压蒸馏回收大部分N,N-二甲基乙酰胺。剩余物加入到2L乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤2次，旋干。剩余物用甲苯/叔丁基甲醚重结晶得到364.91g棕黄色固体粉末产品，收率85％。核磁数据：1H NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ12.36(s，1H)，8.14(d，2H)，7.98(d，2H)，7.90(s，1H)，7.78(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.29(d，1H)。
步骤(3)4’,6-二(甲亚胺酸苄酯)-2-苯基吲哚二盐酸盐
室温搅拌下，向5L反应瓶中加入苄醇(1027.33g，9.50mol)，冷却到0℃，向其中滴加乙酰氯(353.25g，4.50mol)，半小时滴完。滴完后，保温搅拌1小时。
向反应液中加入上一步制得的6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚(364.91g，1.50mol)，加完后，自然升温至室温，保温搅拌12小时，点板确认反应完全。该反应液不经进一步处理，直接进行下一步反应。
步骤(4)4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐
向上一步反应液中滴加氯化铵(278.148g，5.20mol)与1.2L乙醇的混合液。滴完后，反应液加热到60℃，保温搅拌反应6小时，反应完全。
反应液冷却至0℃，析出大量黄色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用少量18％盐酸洗涤2次，然后冻干得到478.09g黄色固体粉末状产品，两步收率91％。
四步反应总收率68％。产品HPLC纯度：99.45％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ12.56(s，1H)，9.42(s，2H)，9.29(s，2H)，9.10(s，2H)，8.91(s，2H)，8.22(d，2H)，7.98(d，3H)，7.79(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.33(d，1H)。
实施例5
步骤(1)6-氰基吲哚的制备
室温搅拌下，向5L反应瓶中依次加入6-氟吲哚(270.28g，2.0mol)和1.5L乙二醇二乙醚，搅匀；再向其中加入氯化镍(5.18g，0.04mol)，三氯化铝(13.33g，0.1mol)，4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(18.42g，0.1mol)，锌粉(65.39g，1mol)，甲酰胺(180.16g，4.0mol)，搅匀。加完后，在100℃反应12小时，反应完成。
反应液冷却至40℃，过滤，滤除不溶物。滤液减压蒸馏回收大部分溶剂，剩余物倒入2L水中，用3x 1L乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用食盐水洗涤，萃取液旋干，用甲苯/叔丁基甲醚重结晶得到264.42g白色固体粉末状产品，收率93％。
步骤(2)6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚的制备
室温搅拌下，向5L反应瓶中依次加入上一步制得的6-氰基吲哚
(264.42g，1.86mol)和2L N,N-二甲基乙酰胺，搅匀。再向其中加入4-溴苯甲腈(342.20g，1.88mol)，醋酸钾(534.52g，3.76mol)，双三苯基磷二氯化钯(126.34mg，0.18mmol)，搅匀。反应液加热至110℃加热反应6小时，反应完成。
反应液冷却至室温，减压蒸馏回收大部分N,N-二甲基乙酰胺。剩余物加入到2L乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤2次，旋干。剩余物用甲苯/叔丁基甲醚重结晶得到384.61g棕黄色固体粉末产品，收率85％。核磁数据：1H NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ12.38(s，1H)，8.12(d，2H)，7.97(d，2H)，7.92(s，1H)，7.77(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.30(d，1H)。
步骤(3)4’,6-二(甲亚胺酸苯乙酯)-2-苯基吲哚二盐酸盐
室温搅拌下，向5L反应瓶中加入苯乙醇(1415.83g，11.59mol)，冷却到0℃，向其中滴加乙酰氯(536.94g，6.84mol)，半小时滴完。滴完后，保温搅拌1小时。
向反应液中加入上一步制得的6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚(384.61g，1.58mol)，加完后，自然升温至室温，保温搅拌12小时，点板确认反应完全。该反应液不经进一步处理，直接进行下一步反应。
步骤(4)4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐
向上一步反应液中滴加氯化铵(365.88g，6.84mol)与1.5L乙醇的混合液。滴完后，反应液加热到60℃，保温搅拌反应6小时，反应完全。
反应液冷却至0℃，析出大量黄色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用少量18％盐酸洗涤2次，然后冻干得到481.45g黄色固体粉末状产品，两步收率87％。
四步反应总收率69％。产品HPLC纯度：99.34％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ12.57(s，1H)，9.43(s，2H)，9.30(s，2H)，9.11(s，2H)，8.91(s，2H)，8.22(d，2H)，7.98(d，3H)，7.77(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.32(d，1H)。
实施例6
步骤(1)6-氰基吲哚的制备
室温搅拌下，向5L反应瓶中依次加入6-溴吲哚(392.1g，2.0mol)和1.5L乙二醇二乙醚，搅匀；再向其中加入氯化镍(5.18g，0.04mol)，三氯化铝(13.33g，0.1mol)，4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(18.42g，0.1mol)，氧化锌(81.38g，1mol)，甲酰胺(180.16g，4.0mol)，搅匀。加完后，在100℃反应10小时，反应完成。
反应液冷却至40℃，过滤，滤除不溶物。滤液减压蒸馏回收大部分溶剂，剩余物倒入2L水中，用3x 1L乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用食盐水洗涤，萃取液旋干，用甲苯/叔丁基甲醚重结晶得到261.57g白色固体粉末状产品，收率92％。
步骤(2)6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚的制备
室温搅拌下，向5L反应瓶中依次加入上一步制得的6-氰基吲哚(267.26g，1.88mol)和2L N,N-二甲基乙酰胺，搅匀。再向其中加入4-氯苯甲腈(258.63g，1.88mol)，醋酸钾(534.52g，3.76mol)，氯[1,3-双(2,6-二异丙苯基)咪唑-2-亚基]铜(I)(87mg，0.18mmol)，搅匀。反应液加热至110℃加热反应6小时，反应完成。
反应液冷却至室温，减压蒸馏回收大部分N,N-二甲基乙酰胺。剩余物加入到2L乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤2次，旋干。剩余物用甲苯/叔丁基甲醚重结晶得到407.04g棕黄色固体粉末产品，收率89％。核磁数据：1H NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ12.34(s，1H)，8.15(d，2H)，7.97(d，2H)，7.88(s，1H)，7.79(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.32(d，1H)。
步骤(3)4’,6-二(甲亚胺酸乙酯)-2-苯基吲哚二盐酸盐
室温搅拌下，向5L反应瓶中加入乙醇(630.24g，13.68mol)，冷却到0℃，向其中滴加乙酰氯(536.94g，6.84mol)，半小时滴完。滴完后，保温搅拌1小时。
向反应液中加入上一步制得的6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚(416.19g，1.71mol)，加完后，自然升温至室温，保温搅拌12小时，点板确认反应完全。该反应液不经进一步处理，直接进行下一步反应。
步骤(4)4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐
向上一步反应液中滴加氯化铵(365.88g，6.84mol)与1.5L乙醇的混合液。滴完后，反应液加热到60℃，保温搅拌反应6小时，反应完全。
反应液冷却至0℃，析出大量黄色固体。过滤，收集滤饼，滤饼用少量18％盐酸洗涤2次，然后冻干得到378.27g黄色固体粉末状产品，两步收率63％。
四步反应总收率54％。产品HPLC纯度：99.11％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，D6-DMSO)：δ12.53(s，1H)，9.39(s，2H)，9.28(s，2H)，9.11(s，2H)，8.93(s，2H)，8.22(d，2H)，7.98(d，3H)，7.80(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.32(d，1H)。
尽管以上对本发明的实施方案进行了描述，但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，上述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本发明保护之列。

Claims (10)

1.一种4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以6-取代的吲哚为原料，与甲酰胺在第一催化剂和反应溶剂作用下反应，制备得到6-氰基吲哚，其中R1选自氟、氯、溴和碘；
Figure FDA0002983990300000011
(2)以6-氰基吲哚为原料，与4-取代的苯甲腈在第二催化剂作用下反应，得到6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚，其中R2选自氟、氯、溴和碘；
Figure FDA0002983990300000012
(3)以6-氰基-2-(4’-氰基苯基)吲哚为原料，与含取代基的醇在第三催化剂作用下反应，得到4’,6-二(甲亚胺酸含取代基酯)-2-苯基吲哚二盐酸盐，其中R3选自甲基、乙基、苯基、苯甲基和苯乙基；
Figure FDA0002983990300000013
(4)以4’,6-二(甲亚胺酸含取代基酯)-2-苯基吲哚二盐酸盐为原料，与氯化铵反应，得到4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐。
Figure FDA0002983990300000014
2.根据权利要求1所述的4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的第一催化剂是以下物质中的一种或者多种：氯化镍、乙酰丙酮镍、三氯化铝、三氧化二铝、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶、2,2'-联吡啶、1,10-啡咯啉、锌粉、氧化锌。
3.根据权利要求2述的4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的第一催化剂是以下物质中的一种或者多种：氯化镍、三氯化铝、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶、锌粉。
4.根据权利要求3述的4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的第一催化剂的用量为0.001-10当量。
5.根据权利要求1所述的4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂是以下物质中的一种或者多种：N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、叔丁基甲醚、二氧六环、正己烷、正庚烷、石油醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈。
6.根据权利要求5所述的4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
7.根据权利要求1所述的4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应的反应时间为8-12小时，反应温度为90-100℃。
8.根据权利要求1所述的4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的第二催化剂是以下物质中的一种或者多种：氯[1,3-双(2,6-二异丙苯基)咪唑-2-亚基]铜(I)、醋酸钯、双三苯基磷二氯化钯、双乙腈二氯化钯。
9.根据权利要求1所述的4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的第二催化剂的用量为0.001-10当量。
10.根据权利要求1所述的4’,6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的第三催化剂是以下物质中的一种或者多种：乙酰氯、正丙酰氯，正丁酰氯，所述的第三催化剂的用量是1-10当量。
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