CN112999152B - 一种基于gebp11修饰的靶向聚合物胶束及其制备方法与应用 - Google Patents

一种基于gebp11修饰的靶向聚合物胶束及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束及其制备方法与应用，靶向聚合物胶束包括GEBP11修饰的嵌段两亲化合物和去甲斑蝥素，去甲斑蝥素包裹在嵌段两亲化合物内；用GEBP11短肽修饰聚乙二醇、在聚乙二醇另一端连接亲脂性的脂肪链形成双亲性嵌段分子，再将去甲斑蝥素包裹在上述双亲性嵌段分子内形成胃癌血管靶向性的聚合物纳米胶束；通过透射电子显微镜观察上述化合物形成聚合物胶束的形态、用动态光散射法测定聚合物胶束粒径大小及粒径分布、采用芘荧光探针法测试临界胶束浓度、通过载去甲斑蝥素体外释放实观察这种胶束具有缓释药物作用；上述化合物形成的聚合物胶束具在提高抗胃癌疗效、降低毒副方面具有很好的应用前景。

Description

一种基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及高分子化学和药物制剂技术领域，具体涉及一种基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束及其制备方法与应用。
背景技术
胃癌是严重危害人类生命健康的高危疾病之一，全球范围内胃癌发病率在恶性肿瘤中居于第5位、病死率居于第3位，我国胃癌患者占全球胃癌患者的44.2％；大约70％的胃癌患者在就诊时已到进展期，Ⅳ期胃癌患者的总生存期仅有9～10个月。因此，有效治疗胃癌、延长患者生命是目前临床面临的重要任务；中药单体化合物在治疗胃癌过程中显示出独特的优势，但是由于其毒性原因限制了它们的发展，比如：去甲斑蝥素，去甲斑蝥素(norcantharidin，NCTD)是斑蝥素的衍生物，是我国合成的具有较强抗胃癌活性新型抗肿瘤药物；其作用机制主要通过有丝分裂期阻滞、诱导肿瘤细胞凋亡等抑制肿瘤生长，还具有阻止细胞迁移运动的作用；与其结构同类物相比，去甲斑蝥素具有毒性小、疗效高等优点；但是去甲斑蝥素有本身的局限性：
(1)水溶性差；
(2)对泌尿系统的刺激作用强，当用药剂量较大或长期用药后，由于药物在各组织器官分布广泛，对机体可产生明显的不良反应，限制了其在临床上的应用；
(3)体内消除速度较快，降低了患者用药的顺应性；
(4)目前临床上应用的去甲斑蝥素注射液多为钠盐，pH约9.0，较高的pH使去甲斑蝥素钠注射液在应用时刺激性大；
因此如何进一步提高去甲斑蝥素的抗胃癌效果成为目前临床的难题，因此，NCTD新剂型的研究成为当务之急，其目的在于改善药物的溶解性、降低毒性、提高患者的顺应性、增强疗效；
目前制备出多种去甲斑蝥素剂型，如：控(缓)释片(剂)、微球、微乳、脂质体、纳米粒、导向药物等，使去甲斑蝥素在临床上的进一步应用成为可能，但是将其制备成胃癌靶向制剂的报道却不多；
大量肿瘤分子机制研究结果证明肿瘤的生长和转移都依赖于新生血管的形成，与肿瘤细胞基因组相比，血管内皮细胞基因组相对稳定，不易突变，因此，肿瘤血管靶向治疗不易产生耐药性，且更加的高效；如何寻找靶向与肿瘤血管的特异性分子成为最重要的环节；
GEBP11不仅对早期胃癌血管具有非常好的特异性亲和力，而且在肿瘤影像学中具有突出的优势，可作为肿瘤分子影像学一个重要的候选分子；聚合物胶束给药系统是近年来研究十分活跃的抗肿瘤给药系统；聚合物胶束既提供了一个疏水的内核作为药物储库，又提供了一个亲水的外膜以维持在水性环境中的稳定性；
正是由于特殊的结构胶束可以增加药物在体内外的稳定性，增加疏水性药物的溶解性，并改善药物分子的传递性能；作为新型的药物传递系统，聚合物胶束还具备有其他诱人的性质，诸如具有良好的生物相容性，增加生物利用度等；由于胶束具有较小的粒径，因此它很容易通过“渗透和保留”(效应聚集在肿瘤组织，起到靶向作用，同时还能减轻对正常组织的毒副作用，是一种极有发展前景的新型给药系统；另外，当聚合物胶束表面经过修饰后，还可靶向到特定的组织或器官显著提高了药物的靶向性，近年来在药剂学领域研究比较广泛。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明旨在提供一种基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束及其制备方法与应用，通过用GEBP11短肽修饰聚乙二醇、在聚乙二醇另一端连接亲脂性的脂肪链形成双亲性嵌段分子，再将去甲斑蝥素包裹在上述双亲性嵌段分子内形成胃癌血管靶向性的聚合物纳米胶束，通过透射电子显微镜观察上述化合物形成聚合物胶束的形态、采用动态光散射法测定聚合物胶束粒径大小及粒径分布、采用芘荧光探针法测试临界胶束浓度、通过载去甲斑蝥素体外释放实观察这种胶束具有缓释药物作用，利用上述化合物形成的聚合物胶束具在提高抗胃癌疗效、降低毒副方面具有很好的应用前景。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束，所述靶向聚合物胶束包括GEBP11修饰的嵌段两亲化合物和去甲斑蝥素，去甲斑蝥素包裹在嵌段两亲化合物内，形成胶束的内核；所述GEBP11修饰的嵌段两亲化合物包括聚乙二醇2000、ɑ-亚麻酸和GEBP11短肽，聚乙二醇2000的羧基与ɑ-亚麻酸的羟基缩合生成聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯，GEBP11短肽与聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯连接，形成经GEBP11短肽修饰的嵌段两亲化合物，上述两亲性嵌段化合物化学结构为：
Figure BDA0002954880380000041
优选的，所述的靶向聚合物胶束中经GEBP11短肽修饰的嵌段两亲化合物与去甲斑蝥素加入的分子质量比为：TF-PEG-GEBP11：NCTD＝3000μL(1mg/mL)：10μL(10mg/mL)；
经GEBP11短肽修饰的嵌段两亲化合物中的各成分物质量加入比为：聚乙二醇2000：ɑ-亚麻酸：GEBP11短肽＝2mmol：4mmol：2mmol。
一种制备基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束的方法，所述制备方法包括：
S1.合成经GEBP11修饰的嵌段两亲化合物TF-PEG-GEBP11；
S2.利用经GEBP11修饰的嵌段两亲化合物TF-PEG-GEBP11包覆去甲斑蝥素，合成相应的靶向纳米胶束NCTD@TF-PEG-GEBP11。
优选的，步骤S1所述的经GEBP11修饰的嵌段两亲化合物TF-PEG-GEBP11的合成过程包括：
S101.以4-二甲氨基吡啶为催化剂，以N,N′-二环己基碳二亚胺为脱水剂，将2mmol的ɑ-亚麻酸的羧基与4mmol的聚乙二醇2000的羟基在四氢呋喃溶液中缩合生成聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯(LC-PEG2000)；
S102.然后将2mmol的聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯和3.0mmol的丁二酸酐通过酸酐法在无水吡啶中反应，得到聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯羧基衍生物(TF-PEG)；
S103.最后通过N,N′-二异丙基碳二亚胺催化将2mmol的聚乙二醇单ɑ-亚麻酸羧基衍生物与2mmol的GEBP11短肽固相合成连接，得到TF-PEG-GEBP11。
其中，TF-PEG-GEBP11化合物的表征为：HRMS(TOF-ESI+):(m/z)，3017.0601[M+Na]+；证实GEBP11修饰的TF-PEG-GEBP11合成成功。
优选的，步骤S2所述的靶向纳米胶束NCTD@TF-PEG-GEBP11具体是利用薄膜分散法将去甲斑蝥素包覆在上述GEBP11短肽修饰的TF-PEG-GEBP11内部，其合成过程包括：
S201.称取5mg化合物NCTD，加入到5mL氯仿中，制备浓度为1mg/mL的NCTD溶液；
S202.称取100mg TF-PEG-GEBP11加入到10mL氯仿中制备浓度为10mg/mL的TF-PEG-GEBP11溶液；
S203.称取100mg LC-PEG2000加入到10mL氯仿中制备浓度为10mg/mL的LC-PEG2000溶液；
S204.用移液枪分别移取3.0mL化合物NCTD的氯仿溶液(1mg/mL)加入到5个50mL圆底烧瓶中，再依次将160μL LC-PEG2000的氯仿溶液(10mg/mL)和10μL TF-PEG-GEBP11的氯仿溶液(10mg/mL)加入圆底烧瓶中，超声振荡10min；将溶液混合均匀后，减压除去溶液，待烧瓶中的溶剂全部蒸发；
S205.向步骤S204中的圆底烧瓶中加入5.0mL的磷酸盐缓冲液(PBS，1x)，超声震荡约30min将溶液混合均匀，可得NCTD@TF-PEG-GEBP11靶向纳米胶束溶液：
其中：DTF-PEG-GEBP11分子的疏水片段α-不饱和脂肪酸将NCTD包裹起来形成胶束的内核，TF-PEG-GEBP11分子的亲水片段PEG-GEBP11朝外，形成胶束的外部，分布在水溶液中。
一种基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束的应用，所述基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束可用于制作胃癌血管靶向性的聚合物纳米胶束。
本发明的有益效果是：本发明公开了一种基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束及其制备方法与应用，与现有技术相比，本发明的改进之处在于：
本发明设计了一种基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束及其制备方法与应用，通过用GEBP11短肽修饰聚乙二醇、在聚乙二醇另一端连接亲脂性的脂肪链形成双亲性嵌段分子，再将去甲斑蝥素包裹在上述双亲性嵌段分子内形成胃癌血管靶向性的聚合物纳米胶束，通过透射电子显微镜观察上述化合物形成聚合物胶束的形态、采用动态光散射法测定聚合物胶束粒径大小及粒径分布、采用芘荧光探针法测试临界胶束浓度、通过载去甲斑蝥素体外释放实观察这种胶束具有缓释药物作用，利用上述化合物形成的聚合物胶束具在提高抗胃癌疗效、降低毒副方面具有很好的应用前景。
附图说明
图1为本发明基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束的设计路线图。
图2为本发明实施例1GEBP11修饰的嵌段两亲化合物的设计路线图。
图3为本发明实施例1GEBP11修饰的聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯的质谱图。
图4为本发明实施例1靶向纳米胶束NCTD@TF-PEG-GGEBP11胶束制备示意图。
图5为本发明实施例1靶向纳米胶束NCTD@TF-PEG-GEBP11的透射电镜(TEM)图。
图6为本发明实施例1空白靶向纳米胶束NCTD@TF-PEG-GEBP11的粒径图。
图7为本发明实施例1胶束lg Cmg/ml与芘激发波长Ⅰ338/Ⅰ334比值确定临界胶束浓度曲线图。
图8为本发明实施例1靶向胶束NCTD@TFn-PEG-GEBP11体外释放药物测试曲线图。
具体实施方式
为了使本领域的普通技术人员能更好的理解本发明的技术方案，下面结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的描述。
参照附图1-8所示的一种基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束及其制备方法与应用；
实施例1：一种制备所述基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束的方法，包括步骤：
S1.合成经GEBP11修饰的嵌段两亲化合物TF-PEG-GEBP11(如图2所示)：
S101.以4-二甲氨基吡啶为催化剂，以N,N′-二环己基碳二亚胺为脱水剂，将2mmol的ɑ-亚麻酸的羧基与4mmol的聚乙二醇2000的羟基在四氢呋喃溶液中缩合生成聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯(LC-PEG2000)；
S102.接着将2mmol的聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯和3.0mmol的丁二酸酐通过酸酐法在无水吡啶中反应，得到聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯羧基衍生物(TF-PEG)；
S103.最后通过N,N′-二异丙基碳二亚胺催化将2mmol的聚乙二醇单ɑ-亚麻酸羧基衍生物与2mmol的GEBP11短肽固相合成连接，得到GEBP11修饰的聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯(TF-PEG-GEBP11)；
其中，TF-PEG-GEBP11化合物的表征为：HRMS(TOF-ESI+):(m/z)，3017.06[M+Na]+；证实GEBP11修饰的TF-PEG-GEBP11合成成功，如图3所示；
S2.采用薄膜分散法将去甲斑蝥素包覆在上述GEBP11短肽修饰的嵌段两亲化合物(TF-PEG-GEBP11)内部，形成靶向纳米胶束(NCTD@TF-PEG-GEBP11)，步骤如下：
S201.称取5mg化合物NCTD，加入到5mL氯仿中，制备浓度为1mg/mL的NCTD溶液，在NCTD溶液的配制过程中，需要对NCTD准品溶液的浓度利用HPLC法进行检测，所述检测的具体条件和过程为：
(1)HPLC测试条件：ODS-C-18色谱柱；流动相：乙腈：磷酸水溶液(pH 3.0)＝10：90；流速为0.8mL/min；检测波长:220nm；进样量为10μL；上述实验条件下，分离效果良好，保留时间4.93min；
(2)线性范围：称取100mg去甲斑蝥素于100mL容量瓶中，用pH 6.80的磷酸盐缓冲液定容至刻度，一次取出0.1、0.2、0.4、1.0、4.0、6.0、7.0、8.0mL置10mL量瓶中，用pH 6.8磷酸缓冲液稀释至刻线；
分别从上述溶液中取出1ml置10mL量瓶中，加入1mL 10％Triton X-100水溶液和7mL蒸馏水，用85％磷酸调PH至3.0，用蒸馏水定容至刻度，分别得到质量浓度为1、2、4、10、40、60、70、80mg/L的溶液，进行线性测试；该药在2-60mg/L范围内线性良好(r＝0.995)；Y＝0.026X+0.411；
(3)方法回收率和精密度的测定：分别将质量浓度为2、10、40mg/L的标准溶液加入1mL的空白胶束中，计算方法回收率，得低、中、高3种质量浓度样品溶液的回收率分别为：(98.5±8.6)％、(97.3±6.6)％、(97.9±4.8)％，相同质量浓度每天测试5次，连续测试5d，得到低、中、高3种质量浓度样品溶液日内RSD分别为6.3％、1.6％、1.2％，日间RSD分别为7.1％、1.9％、1.5％，该方法比较稳定、灵敏、可靠；
S202.称取100mg TF-PEG-GEBP11加入到10mL氯仿中制备浓度为10mg/mL的TF-PEG-GEBP11溶液，
S203.称取100mg LC-PEG2000加入到10mL氯仿中制备浓度为10mg/mL的LC-PEG2000溶液；
S204.用移液枪分别移取3.0mL化合物NCTD的氯仿溶液(1mg/mL)加入到5个50mL圆底烧瓶中，再依次将160μL LC-PEG2000的氯仿溶液(10mg/mL)和10μL TF-PEG-GEBP11的氯仿溶液(10mg/mL)加入圆底烧瓶中，超声振荡10min；将溶液混合均匀后，减压除去溶液，待烧瓶中的溶剂全部蒸发；
S205.向步骤S204中的圆底烧瓶中加入5.0mL的磷酸盐缓冲液(PBS，1x)，超声震荡约30min将溶液混合均匀，可得NCTD@TF-PEG-GEBP11靶向纳米胶束溶液：
其中：DTF-PEG-GEBP11分子的疏水片段α-不饱和脂肪酸将NCTD包裹起来形成胶束的内核，TF-PEG-GEBP11分子的亲水片段PEG-GEBP11朝外，形成胶束的外部，分布在水溶液中；
在实验过程中，通过控制加入化合物NCTD和PEG-GEBP11嵌段分子质量的比例，将获得不同荧光材料装载浓度的纳米胶束；实验中将制备浓度分别为20wt％、40wt％、60wt％、80wt％的纳米胶束；
所述靶向纳米胶束NCTD@TF-PEG-GEBP11的表征为：用透射电镜观察纳米胶束形态，用动态光散射法测定胶束粒径大小及粒径分布：球形胶束，粒径如图5和图6所示，说明靶向纳米胶束NCTD@TF-PEG-GEBP11合成成功。
S206.测试上述靶向纳米胶束(NCTD@TF-PEG-GEBP11)的粒径、Zeta电位、包封率、载药量等，初步评价胶束的优良，以便优化制备工艺，制备更好的胶束：以纳米粒的粒径、Zeta电位、包封率和载药量作为评价指标进行考察，筛选出制备去甲斑蝥素纳米载体脂质的最佳处方条件，测试结果如表1所示：
表1：纳米胶束NCTD@TF-PEG-GEBP11的粒径、Zeta电位、包封率、载药量
Figure BDA0002954880380000101
Figure BDA0002954880380000111
在表1中：
包封率(EE.％)＝(载入纳米胶束药物质量/投药量)×100％；
载药量(DL.％)＝(载入纳米胶束药物质量/纳米胶束总质量)×100％；
从表1的数据可以看出：随着投药量的增加，胶束的粒径变大，电位降低，当投药量为2mg时，包封率达到最高(72±1.67)％，增大投药量，包封率反而下降。
S207.对靶向纳米胶束NCTD@TF-PEG-GEBP11的稳定性研究：
在室温条件下和冷藏条件下分别将制备的去甲基斑蝥素纳米胶束放置3个月，发现室温放置的胶束粒径增大、均匀性有轻微变化；而冷藏的胶束均一性较好；其原因是室温条件下，纳米胶束粒子运动加快，相互之碰撞导致聚集现象发生；因此，冷藏条件下利于上述胶束的存贮。
S208.临界胶束浓度测试
采用芘荧光探针法测试临界胶束浓度：配置芘浓度为0.002mg/ml的水溶液，分别移取1ml将其分别置于10个10ml的容量瓶内，分别加入适量上述胶束浓度后用蒸馏水定容，最终不同芘浓度胶束溶液分别是：0.0001、0.0005、0.001、0.0025、0.005、0.01、0.02、0.04mg/ml；在芘特定波长处作为激发波长，绘制Ⅰ338/Ⅰ334-lgρ曲线，曲线中突变点所对应的横坐标值，为纳米胶束的CMC值，结果如图7所示；从图7可以看出，该胶束的临界胶束浓度约为0.001mg/ml。
S209.靶向胶束NCTD@TF-PEG-GEBP11体外释放测试:
HPLC法测试去甲斑蝥素释放：精密量取5mL、2.0mg/mL的含药胶束于2000截留量为的透析袋内，置于室温搅拌器上，加100mL磷酸盐缓冲液，分别在0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、48.0h的时间段取样、并经过处理后进行测试，纳米胶束的去甲基斑蝥素在24.0小时内基本释放完，释放曲线如图8所示，根据图8可以看出，释放状态与溶液状态的去甲斑蝥素形成鲜明对比。
通过上述制备过程，得到一种基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束，所述基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束包括GEBP11修饰的嵌段两亲化合物和去甲斑蝥素，去甲斑蝥素包裹在嵌段两亲化合物内，形成胶束的内核；所述GEBP11修饰的嵌段两亲化合物包括聚乙二醇2000、ɑ-亚麻酸和GEBP11短肽，其中聚乙二醇2000的羧基与ɑ-亚麻酸的羟基缩合生成聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯，GEBP11短肽与聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯连接，形成经GEBP11短肽修饰的嵌段两亲化合物，上述嵌段两亲化合物化学结构为：
Figure BDA0002954880380000121
优选的，所述的靶向聚合物胶束中经GEBP11短肽修饰的嵌段两亲化合物与去甲斑蝥素加入的分子质量比为：TF-PEG-GEBP11：NCTD＝3000μL(1mg/mL)：10μL(10mg/mL)；
经GEBP11短肽修饰的嵌段两亲化合物中的各成分物质量加入比为：聚乙二醇2000：ɑ-亚麻酸：GEBP11短肽＝2mmol：4mmol：2mmol。
本发明通过用GEBP11短肽修饰聚乙二醇、在聚乙二醇另一端连接亲脂性的脂肪链形成双亲性嵌段分子，再将去甲斑蝥素包裹在上述双亲性嵌段分子内形成胃癌血管靶向性的聚合物纳米胶束，通过透射电子显微镜观察上述化合物形成聚合物胶束的形态、采用动态光散射法测定聚合物胶束粒径大小及粒径分布、采用芘荧光探针法测试临界胶束浓度、通过载去甲斑蝥素体外释放实观察这种胶束具有缓释药物作用；利用上述化合物形成的聚合物胶束具在提高抗胃癌疗效、降低毒副方面具有很好的应用前景，能够用于制作胃癌血管靶向性的聚合物纳米胶束。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束，其特征在于：所述靶向聚合物胶束包括GEBP11修饰的嵌段两亲化合物和去甲斑蝥素NCTD，去甲斑蝥素包裹在嵌段两亲化合物内，形成胶束的内核；所述GEBP11修饰的嵌段两亲化合物包括聚乙二醇2000、ɑ-亚麻酸和GEBP11短肽，聚乙二醇2000的羟基与ɑ-亚麻酸的羧基缩合生成聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯，GEBP11短肽与聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯连接，形成经GEBP11短肽修饰的嵌段两亲化合物TF-PEG-GEBP11，上述嵌段两亲化合物TF-PEG-GEBP11化学结构为：
所述的靶向聚合物胶束中经GEBP11短肽修饰的嵌段两亲化合物与去甲斑蝥素加入的分子质量比为：NCTD：
TF-PEG-GEBP11＝3000μL 1mg/mL：10μL 10mg/mL
经GEBP11短肽修饰的嵌段两亲化合物中的各成分物质量加入比为聚乙二醇2000：ɑ-亚麻酸：GEBP11短肽＝2mmol：4mmol：2mmol；
制备基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束的方法，所述制备方法包括：
S1.合成经GEBP11修饰的嵌段两亲化合物TF-PEG-GEBP11；
S2.利用经GEBP11修饰的嵌段两亲化合物TF-PEG-GEBP11包覆去甲斑蝥素，合成相应的靶向纳米胶束NCTD@TF-PEG-GEBP11。
2.根据权利要求1所述的一种基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束，其特征在于：步骤S1所述的经GEBP11修饰的嵌段两亲化合物TF-PEG-GEBP11的合成过程包括：
S101.以4-二甲氨基吡啶为催化剂，以N,N′-二环己基碳二亚胺为脱水剂，将2mmol的ɑ-亚麻酸的羧基与4mmol的聚乙二醇2000的羟基在四氢呋喃溶液中缩合生成聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯LC-PEG2000；
S102.然后将2mmol的聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯和3.0mmol的丁二酸酐通过酸酐法在无水吡啶中反应，得到聚乙二醇单ɑ-亚麻酸酯羧基衍生物；
S103.最后通过N,N′-二异丙基碳二亚胺催化将2mmol的聚乙二醇单ɑ-亚麻酸羧基衍生物与2mmol的GEBP11短肽固相合成连接，得到TF-PEG-GEBP11；
其中，TF-PEG-GEBP11化合物的表征为：HRMS TOF-ESI+：m/z 3017.06[M+Na]+；证实TF-PEG-GEBP11合成成功。
3.根据权利要求1所述的一种基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束，其特征在于：步骤S2所述的靶向纳米胶束NCTD@TF-PEG-GEBP11具体是利用薄膜分散法将去甲斑蝥素包覆在上述TF-PEG-GEBP11内部，其合成过程包括：
S201.称取5mg化合物NCTD，加入到5mL氯仿中，制备浓度为1mg/mL的NCTD溶液；
S202.称取100mg TF-PEG-GEBP11加入到10mL氯仿中制备浓度为10mg/mL的TF-PEG-GEBP11溶液；
S203.称取100mg LC-PEG2000加入到10mL氯仿中制备浓度为10mg/mL的LC-PEG2000溶液；
S204.用移液枪分别移取3.0mL 1mg/mL化合物NCTD的氯仿溶液加入到5个50mL圆底烧瓶中，再依次将160μL 10mg/mL LC-PEG2000的氯仿溶液和10μL 10mg/mL TF-PEG-GEBP11的氯仿溶液加入圆底烧瓶中，超声振荡10min；将溶液混合均匀后，减压除去溶液，待烧瓶中的溶剂全部蒸发；
S205.向步骤S204中的圆底烧瓶中加入5.0mL的磷酸盐缓冲液1x，超声震荡约30min将溶液混合均匀，可得NCTD@TF-PEG-GEBP11靶向纳米胶束溶液：
其中：NCTD@TF-PEG-GEBP11分子的疏水片段α-亚麻酸将NCTD包裹起来形成胶束的内核，TF-PEG-GEBP11分子的亲水片段PEG-GEBP11朝外，形成胶束的外部，分布在水溶液中。
4.如权利要求1所述的一种基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束的应用，其特征在于：所述基于GEBP11修饰的靶向聚合物胶束可用于制作胃癌血管靶向性的聚合物纳米胶束。
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