CN112997065A - 光产生器、使用该光产生器的碳同位素分析设备和碳同位素分析方法 - Google Patents

光产生器、使用该光产生器的碳同位素分析设备和碳同位素分析方法 Download PDF

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Abstract

一种光产生器，设置有：光源；光开关，控制来自所述光源的光的开/关；以及镜片，反射来自所述光开关的光并将光发送回所述光开关。提供了衰荡信号的拟合中的残差较小的光产生器以及使用所述光产生器的放射性同位素分析设备以及放射性同位素分析方法。

Description

光产生器、使用该光产生器的碳同位素分析设备和碳同位素 分析方法
技术领域
本发明涉及一种光产生器，以及使用该光产生器的碳同位素分析设备和碳同位素分析方法。特别地，本发明涉及用于分析放射性碳同位素14C等的光产生器，在该光产生器中，由于用于确定衰荡信号的衰减率的衰减函数而产生的拟合中的残差较小，并且本发明还涉及使用该光产生器的碳同位素分析设备和碳同位素分析方法。
背景技术
碳同位素分析已应用于许多领域，包括基于碳循环的环境动态评价以及通过放射性碳年代测定法进行的历史和实证研究。可能会随区域或环境因素而变化的碳同位素的天然丰度如下所示：12C(稳定同位素)为98.89％，13C(稳定同位素)为1.11％，以及14C(放射性同位素)为1×10-10％。这些质量不同的同位素表现出相同的化学行为。因此，低丰度同位素的人工富集和该同位素的准确分析可以用于观察各种反应。
在临床领域中，用例如放射性碳同位素14C进行标记的化合物的体内施用和分析对于评估药物体内分布非常有用。例如，这种标记的化合物被用于药物开发过程的I期或IIa期的实际分析。以非常小的剂量(在下文中，可以被称为“微量”)将用放射性碳同位素14C(在下文中，可以被简称为“14C”)标记的化合物投于人体的投药以及对该标记的化合物的分析有望显著减少药物发现过程的准备时间，这是因为该分析提供了有关由药物体内分布所引起的药物功效和毒性的发现。
传统的14C分析的示例包括液体闪烁计数(在下文中，被称为“LSC”)和加速器质谱(在下文中，被称为“AMS”)。
LSC涉及使用相对较小的台式分析仪，因此可以方便且快速地进行分析。不幸的是，由于LSC的14C检测灵敏度较低(10dpm/mL)，因此无法用于临床试验。相比之下，因为AMS的14C检测灵敏度较高(0.001dpm/mL)，不到LSC的千分之一，所以可以用于临床试验。不幸的是，因为AMS需要大型且昂贵的分析仪，所以AMS的使用受到了限制。例如，由于在日本仅提供了约十五台AMS分析仪，因此受待分析样本的等待时间较长的影响，一个样本的分析需要约一周的时间。因此，出现了对开发方便且快速的14C分析方法的需求。
已提出了解决上述问题的一些技术(例如，参见非专利文献1和专利文献1)。
I.Galli等人在非专利文献1中报道了通过光腔衰荡光谱(以下有时称为“CRDS”)对天然同位素丰度水平的14C进行分析，并且该分析受到了关注。
不幸的是，通过CRDS进行的14C分析涉及使用具有非常复杂的结构的4.5μm激光源，因此，已出现了对用于分析14C的简单和方便的装置或方法的需求。因此，本发明人已独特地开发了一种从单个光源生成光学梳的光学梳光源，因此已完成了紧凑且方便的碳同位素分析设备(参见专利文献2)。
相关技术
专利文献
专利文献1：日本专利第3390755号
专利文献2：日本专利第6004412号
非专利文献
非专利文献1：I.Galli et al.，Phy.Rev.Lett.2011，107，270802
发明内容
技术问题
为了实现碳同位素分析设备的分析精度的进一步增强，本发明人已进行了进一步的研究，因此发现了衰减率的误差(由于用于确定衰荡信号的衰减率的衰减函数而导致的拟合中的残差)是由于光开关性能(开/关比)低于预期的性能而引起的。然而，尚未发现任何简单且有效的开/关控制机构或方法。
因此，已出现对通过增强光开关性能(开/关比)消除衰荡信号的拟合中的残差并增强分析精度的需求。
本发明的一个目的是提供一种衰荡信号的拟合中的残差较小的光产生器，以及使用该光产生器的放射性碳同位素分析设备和放射性碳同位素分析方法。
问题的解决方案
本发明涉及以下方面：
一种光产生器，包括：光源；光开关，控制来自光源的光的开/关；以及镜片，反射来自光开关的光并将光发送回光开关。
根据[1]所述的光产生器，其中，光开关是声光调制器。
根据[1]或[2]所述的光产生器，其中，光产生器包括：主光源；以及拍信号测量系统，包括：光学梳源，生成由窄线宽光束组成的光学梳，其中光束的频率区域为4500nm至4800nm；以及光电检测器，测量由于来自主光源的光与来自光学梳源的光之间的频率差而生成的拍信号。
一种碳同位素分析设备，包括：二氧化碳同位素生成器，设置有：从碳同位素生成包含二氧化碳同位素的气体的燃烧单元；以及二氧化碳同位素提纯单元；根据[1]至[3]中任一项所述的光产生器；以及光谱仪，包括光谐振器和光电检测器。
一种碳同位素分析方法，包括如下步骤：从碳同位素生成二氧化碳同位素；将所述二氧化碳同位素馈入光谐振器内；将具有所述二氧化碳同位素的吸收波长的照射光照射到所述光谐振器内；将来自光源的光引入到光开关中，并且将来自光开关的光发送回光开关，从而控制光的开/关；测量由照射光所激发的二氧化碳同位素的谐振生成的透射光的强度；根据透射光的强度来计算碳同位素的浓度。
根据[5]所述的碳同位素分析方法，其中，将照射光照射到放射性二氧化碳同位素14CO2。
根据[5]或[6]所述的碳同位素分析方法，包括：使多个光束传播通过非线性光学晶体，从而由于频率差而生成波长范围为4.5μm到4.8μm的中红外光学频率梳，以作为照射光。
本发明的有益效果
本发明提供了一种衰荡信号的拟合中的残差较小的光产生器，以及使用该光产生器的放射性碳同位素分析设备和放射性碳同位素分析方法。
附图说明
图1是光产生器的示意图。
图2是光产生器中的光开关的周边的示意图。
图3A和图3B示出了在单路径中获取的衰荡信号和由于用于确定其衰减率的衰减函数而导致的拟合中的残差。
图4A和图4B示出了在双路径中获取的衰荡信号和由于用于确定其衰减率的衰减函数而导致的拟合中的残差。
图5示出了对每个衰荡信号的拟合中的平方残差之和，该平方残差之和是关于大量这样的衰荡信号而测量的(平方残差之和的变化)。
图6是碳同位素分析设备的第一实施例的概念图。
图7示出了14CO2和竞争性气体在4.5μm波长范围内的吸收光谱。
图8A和图8B示出了使用激光束的高速扫描型腔衰荡吸收光谱的原理。
图9说明了CRDS的13CO2和14CO2的吸收量Δβ对温度的依赖性。
图10是光谐振器的变型的概念图。
图11是碳同位素分析设备的第二实施例的概念图。
图12示出了分析样本的吸收波长与吸收强度之间的关系。
图13A、图13B和图13C各自示出了碳同位素分析方法的第二方面的示意图。
具体实施方式
现在将通过实施例的方式来描述本发明，这些实施例不应被解释为限制本发明。在附图中，相同或相似的附图标记被指派给具有相同或相似功能的组件，而无需冗余描述。应注意的是，附图是示意性的，因此应鉴于以下描述来确定每个组件的实际尺寸。应理解的是，附图之间的相对尺寸和比例可以彼此不同。
<包括双路径的光产生器>
图1是光产生器的示意图。光产生器20包括：光源23；光开关25，控制来自光源23的光的开/关；以及镜片26a和26b，反射来自光开关25的光并将光发送回光开关25。对光路21没有特别限制，并且例如，可以为此设置光纤。
光产生器20还包括镜片26c、26d和26e，这些镜片将来自光开关25的光引入到光谱仪10A中。
在此使用的光源23可以是各种光源中的任何光源而没有特别限制。稍后将描述细节。
在此使用的光开关25可以是各种光开关中的任何光开关而没有特别限制，并且优选地使用包括光学晶体25a和压电元件25b的声光调制器(在下文中，可以被称为“AOM”)。
图2是光产生器中的光开关的周边的示意图。如图2中的路径1所示，操作AOM的压电元件25b，以使声波在光学晶体25a中传播。这使得在光学晶体中出现周期性的折射率分布，并且入射光可以被衍射，从而导致对来自光源23的光的开/关的控制。然而，问题在于，即使当光的发射被控制时，稍微泄漏出的未被控制的光也会导致衰荡信号发生误差。为了解决上述问题，本发明人因此已完成了一种光产生器，该光产生器包括所设置的镜片26a和26b并包括双路径。
接下来，将针对光产生器的任何操作及其优点来描述该光产生器。(A)如图2中的路径1(P1)所示，来自光源23的光被发送到光开关25，并且通过使用压电元件25b来进行开/关控制。此后，(B)通过使用镜片26a和26b来反射从光开关25泄漏出的光。此外，(C)如图2中的路径2(P2)所示，通过使用压电元件25b再次对发送回光开关25的光进行开/关控制。因此，光产生器可以在双路径(P1，P2)中对光执行开/关控制，因此获得比单路径中的开/关比高得多的开/关比，并有效地防止光从光开关25泄漏。
要注意的是，由于高速的开/关控制对于获取衰荡信号至关重要，因此在使用双路径的情况下，由于光穿过任意位置，会产生开关时间的延迟。因此，可以使光通过与附接了压电元件25b的光学晶体25a的表面相距相同距离的任意位置(P1，P2)，从而使得高开/关比和高速开/关控制同时满足。
为了确认包括双路径的光产生器的优点，执行了在单路径中获取的衰荡信号与在双路径中获取的衰荡信号之间的比较实验。通过光产生器对波长为4.5μm的连续激光束进行开/关控制，并且将光引入到未填充有任何气体的光谐振器中，来获取这样的衰荡信号。所获得的结果如图3A和图3B以及图4A和图4B中所示。
图3A和图3B示出了在单路径中获取的衰荡信号，图4A和图4B示出了在双路径中获取的衰荡信号。图3A和图3B中所示的单路径导致在衰荡信号中的最初的10μs内获得的残差的大范围变化。图4A和图4B中所示的双路径使得消除了关于最初获得的这样的残差的振动范围的问题，并且使得贯穿衰荡信号的振动范围的变化比图3A和图3B中的振动范围的变化窄。
图5示出了对每个衰荡信号的拟合中的平方残差之和，该平方残差之和是关于大量的这样的衰荡信号而测量的(即，这样的残差之间的变化)。图5在该图下部中示出了与在该图上部中示出的针对单路径的残差相比较小的、针对双路径的残差。
描述使用该光产生器的碳同位素分析设备。
[碳同位素分析设备的第一方面]
图1是碳同位素分析设备的概念图。碳同位素分析设备1包括二氧化碳同位素生成器40、光产生器20A、光谱仪10A和运算设备30。
光产生器20包括：单个光源23，第一光纤21，传输来自光源23的光；第二光纤22，传输波长比来自第一光纤21的光长的光，第二光纤从第一光纤的分支节点分支并在下游的耦接节点处与第一光纤21耦接；非线性光学晶体24，使频率不同的多个光束传播通过，从而根据频率差而产生二氧化碳同位素的吸收波长的光；光开关25，控制来自光源23的光的开/关；以及镜片26a和26b，反射来自光开关25的光并将光发送回光开关25。
二氧化碳同位素生成器40包括：燃烧单元，从碳同位素生成包含二氧化碳同位素的气体；以及二氧化碳同位素提纯单元。
光谱仪10包括：光谐振器11，具有一对镜片12a、12b；以及光电检测器15，确定从光谐振器11透射的光的强度。
在该实施例中，将放射性同位素14C(碳同位素)作为分析样本。从放射性同位素14C产生的具有二氧化碳同位素14CO2的吸收波长范围的光是4.5μm波长范围的光。对象物质的吸收线、光产生器和光谐振器模式的组合选择性可以实现高灵敏度(细节稍后进行描述)。
在整个说明书中，除非另有说明，否则术语“碳同位素”包括稳定同位素12C和13C以及放射性同位素14C。在指定了元素记号“C”的情况下，该记号表示自然丰度的碳同位素混合物。
稳定氧同位素包括16O、17O和18O，并且元素记号“O”表示自然丰度的氧同位素混合物。
除非另外说明，否则术语“二氧化碳同位素”包括12CO2、13CO2和14CO2。记号“CO2”包括由自然丰度的碳同位素和氧同位素组成的二氧化碳分子。
在整个说明书中，术语“生物样本”包括血液、血浆、血清、尿液、粪便、胆汁、唾液、以及其他的体液和分泌物；呼气气体、口腔气体、皮肤气体和其他的生物气体；各种器官，诸如肺、心脏、肝脏、肾脏、脑和皮肤、以及其破碎物。生物样本的来源示例包括所有生物，诸如动物、植物和微生物；优选地哺乳动物，优选地人类。哺乳动物的示例包括但不限于人类、猴子、小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、绵羊、山羊、马、牛、猪、狗和猫。
<光产生器>
在此使用的光源23可以是各种光源中的任何光源而没有特别限制，并且优选地是超短脉冲生成器。在使用超短脉冲生成器作为光源23的情况下，每脉冲的高光子密度使得能够容易地发挥非线性光学效应，容易地生成与放射性碳同位素14CO2的吸收波长相对应的4.5μm波长范围的光。获得了每个波长的宽度均等的梳状光束的通量(光学频率梳，在下文中可以被称为“光学梳”)，因此振荡波长的变化可以忽略不计。在将连续振荡生成器作为光源的情况下，振荡波长的变化导致需要通过光学梳等测量振荡波长的变化。
光源23例如可以是通过锁模来生成短脉冲的固态激光器、半导体激光器或光纤激光器。特别地，因为光纤激光器是实用的光源，其紧凑且对环境的稳定性也优异，所以优选使用光纤激光器。
这样的光纤激光器可以是基于铒(Er)(1.55μm波长范围)或基于镱(Yb)(1.04μm波长范围)的光纤激光器。从经济的观点出发，优选使用基于Er的光纤激光器，并且从增强光的强度的观点出发，优选使用基于Yb的光纤激光器。
多个光纤21和22可以是传输来自光源的光的第一光纤21和用于波长转换的第二光纤22，第二光纤从第一光纤21分叉并在下游与第一光纤21耦接。第一光纤21可以是从光源连接到光谐振器的任意光纤。多个光学组件和多个光纤可以设置在光纤的每个路径上。
优选地，第一光纤21可以传输高强度的超短光脉冲，而不会使脉冲的光学特性劣化。具体示例可以包括色散补偿光纤(DCF)和双包层光纤。第一光纤21应优选地由熔融石英组成。
优选的是，第二光纤22可以有效地生成期望的更长波长的超短光脉冲，并发送高强度的超短光脉冲而不会降低脉冲的光学特性。具体示例可以包括偏振保持光纤、单模光纤、光子晶体光纤和光子带隙光纤。光纤取决于波长偏移的量而具有几米至几百米的长度。第二光纤22应优选地由熔融石英组成。
非线性光学晶体24取决于入射光和发射光适当地选择。在本实施例中，例如，从根据每个入射光生成约4.50μm波长范围的光的观点来看，可以使用PPMgSLT(周期性极化的掺MgO的化学计量钽酸锂(LiTaO3))晶体、PPLN(周期性极化的铌酸锂)晶体或GaSe(硒化镓)晶体。由于使用了单个光纤激光光源，因此可以如下所述地在差频生成中抵消光频率的扰动。
因为获得高功率的光学梳，所以非线性光学晶体24在照射方向(纵向)上的长度优选大于11mm，更优选为32mm至44mm。
差频生成(在下文中，可以被称为“DFG”)可以用于生成差频光。详细地，来自第一光纤21和第二光纤22的不同波长(频率)的光束透射通过非线性光学晶体，以基于频率差来生成差频光。在本示例中，通过单个光源23生成具有波长λ1和λ2的两个光束，并且该两个光束传播通过非线性光学晶体，以基于频率差来生成二氧化碳同位素的吸收波长的光。使用非线性光学晶体的DFG的转换效率取决于具有多个波长(λ1、λ2、...、λx)的光源的光子密度。因此，可以通过DFG从单脉冲激光光源生成差频光。
所得的4.5μm波长范围光是这样的光学梳，即，该光学梳由具有规则间隔(fr)的频率(模式)谱组成，每个频率与一个脉冲相对应(频率f＝fceo+N·fr，N：模式编号)。使用光学梳进行的CRDS要求将具有分析物的吸收波长的光提取到包括分析物的光谐振器中。在此，根据差频生成的处理，fceo被抵消，因此在所生成的光学梳中fceo为0。
在I.Galli等人的非专利文献1中公开的碳同位素分析设备的情况下，从两个激光设备(Nd：YAG激光器和外腔二极管激光器(ECDL))生成具有不同波长的激光束，并且基于这些激光束之间的频率差来生成具有二氧化碳同位素吸收波长的光。这两个光束均对应于连续的振荡激光束，因此在ECDL的强度上较低，因此为了提供强度足够的DFG，需要将在DFG中使用的非线性光学晶体放置在光谐振器中并使这两个光束均入射到其中，这增强了光子密度。为了增强ECDL的强度，有必要通过另一Nd：YAG激光器的双波来激发Ti：蓝宝石晶体，从而放大ECDL光。要求控制用于执行这些操作的谐振器，并且导致了设备尺寸的增加并使操作复杂。相反，根据本发明实施例的光产生器由单光纤激光光源、长度为几米的光纤、以及非线性光学晶体构成，因此具有紧凑的尺寸并且易于携带和操作。由于从单个光源生成多个光束，所以这些光束呈现出相同的宽度和扰动定时，因此无需扰动控制器就可以通过生成差频来容易地抵消光学频率的扰动。
在一些实施例中，可以在光谐振器和第一光纤与第二光纤的耦接节点之间通过空气传输激光束。备选地，光谐振器与耦接节点之间的光路可以可选地设置有光传输设备，该光传输设备包括用于使激光束通过透镜会聚和/或发散的光学系统。
在本分析中，由于可以在覆盖了用于分析14C的波长区域的范围内获得光学梳，因此本发明人将重点放在以下方面：在光学梳光源的振荡光谱较窄的情况下，会获得更高功率的光。较窄的振荡光谱可以通过频带不同的放大器进行放大，并且可以使用长度较长的非线性光学晶体。因此，本发明人已进行了研究，结果发现：在使用差频生成方法来生成光学梳时，通过(A)从单个光源生成频率不同的多个光束，(B)分别使用频带不同的放大器来放大所获得的多个光束的强度，以及(C)使多个光束传播通过长度比常规的非线性光学晶体长的非线性光学晶体，从而基于频率差来生成具有二氧化碳同位素的吸收波长的高功率照射光。基于以上发现完成了本发明。在任何常规差频生成方法中，都没有报告以下操作：通过频带不同的多个放大器来放大光的强度，并提供通过使用长度较长的晶体而获得的高功率照射光。
在吸收线的高强度且照射光的高强度的情况下，光吸收材料对光的吸收在与光的吸收相对应的低水平方面显著降低，并且有效的光吸收量似乎是饱和的(被称为饱和吸收)。根据SCAR理论(饱和吸收CRDS)，在将吸收线的强度较高的4.5μm波长范围的光照射到光谐振器中的诸如14CO2的样本的情况下，对于所获得的衰减信号(衰荡信号)，由于在光谐振器中积累的光的强度较高，因此最初呈现出较大的饱和效应，并且随着衰减的进行，由于在光谐振器中积累的光的强度逐渐降低，因此随后呈现出较小的饱和效应。因此，呈现出这样的饱和效应的衰减信号并非是根据简单的指数衰减。根据这样的理论，拟合在SCAR中获得的衰减信号使得能够独立地评估样本的衰减率和背景的衰减率，因此不仅可以在不受(例如，由于寄生标准具效应产生的)背景衰减率的变化的任何影响的情况下确定样本的衰减率，而且由于14CO2的饱和效应大于气态杂质的饱和效应，因此可以更具选择性地测量14CO2的光的吸收。因此，使用强度更高的照射光更有望提高分析的灵敏度。本发明的光产生器可以生成强度较高的照射光，因此在用于碳同位素分析的情况下，有望提高分析的灵敏度。
<二氧化碳同位素生成器>
二氧化碳同位素生成器40可以是能够将碳同位素转换为二氧化碳同位素的任何类型的设备。二氧化碳同位素生成器40应优选地具有使样本氧化并将包含在样本中的碳转化为二氧化碳的功能。
二氧化碳同位素生成器40可以是二氧化碳生成器(G)41，例如，总有机碳(TOC)气体生成器、用于气相色谱法的样本气体生成器、用于燃烧离子色谱法的样本气体生成器、或者元素分析仪(EA)。
图7是在273K、CO2分压为20％、CO分压为1.0×10-4％且N2O分压为3.0×10-8％的条件下的14CO2和竞争性气体13CO2、CO和N2O的4.5μ波长范围吸收光谱。
可以通过燃烧预处理后的生物样本来生成包含二氧化碳同位素14CO2(在下文中，被简称为“14CO2”)的气体；然而，在该过程中会与14CO2一起生成诸如CO和N2O之类的气态杂质。如图2中所示，CO和N2O均呈现出4.5μm的波长范围吸收光谱，并且干扰指派给14CO2的4.5μm的波长范围吸收光谱。因此，为了提高分析灵敏度，应优选地去除Co和N2O。
去除CO和N2O的典型过程涉及如下所述的14CO2的收集和分离。该过程可以与用氧化催化剂或铂催化剂来去除或减少CO和N2O的过程结合。
(i)通过热解吸塔收集和分离14CO2
二氧化碳同位素生成器应优选地包括燃烧单元和二氧化碳同位素提纯单元。燃烧单元应优选地包括燃烧管和使得燃烧管能够被加热的加热器。优选地，燃烧管由耐火玻璃(诸如，石英玻璃)构成以便能够在其中容纳样本，并设置有形成在其一部分上的样本端口。除了样本端口以外，载气端口也可以形成在燃烧管上，载气通过该载气端口被引入到燃烧管。在此，不仅可以采用将样本端口等设置在燃烧管的一部分上的方面，而且可以采用以下结构：在燃烧管的一端形成样本导入单元以作为与燃烧管分离的组件，并且将样本端口和载气端口形成在该样本导入单元上。
加热器的示例包括电炉，特别是可以在其中放置并加热燃烧管的管状电炉。管状电炉的典型示例是ARF-30M(由Asahi Rika Seisakusho提供)。
燃烧管应优选地在载气通道的下游设置有装填有至少一种催化剂的氧化单元和/或还原单元。氧化单元和/或还原单元可以设置在燃烧管的一端，或者以单独组件的形式进行设置。要包含在氧化单元中的催化剂的示例包括氧化铜以及银与氧化钴的混合物。可以预期燃烧氧化单元将通过燃烧样本而生成的H2和CO氧化为H2O和CO2。包含在还原单元中的催化剂的示例包括还原的铜和铂催化剂。可以预期还原单元会将包含N2O的氮氧化物(NOX)还原为N2。
二氧化碳同位素提纯单元可以是在气相色谱法(GC)中使用的、通过燃烧生物样本而生成的气体中的14CO2的热解吸塔(CO2收集塔)。因此，可以减少或去除CO和/或N2O在14CO2的检测阶段中的任何影响。包含14CO2的CO2气体会暂时收集在GC塔中，因此预期会有14CO2的浓缩。因此，可以预期14CO2的分压增加。
(ii)通过用14CO2吸附剂捕集14CO2，并从14CO2吸附剂排放14CO2，从而对14CO2进行分离
二氧化碳同位素生成器40b应优选地包括燃烧单元和二氧化碳同位素提纯单元。燃烧单元可具有与上述配置相似的配置。
二氧化碳同位素纯化单元可以由任何14CO2吸附剂制成，例如，苏打石灰或氢氧化钙。因此，可以以碳酸盐的形式分离14CO2，从而使得气态杂质的问题得以解决。14CO2可以作为碳酸盐保留，因此可以暂时保留样本。此处，磷酸可以用在排放中。
可以通过(i)和(ii)中的任一项或这两项除去这样的气态污染物。
(iii)14CO2的浓缩(分离)
通过燃烧生物样本而生成的14CO2在管道中扩散。因此，也可以使14CO2吸附到吸附剂上并使其浓缩，从而提高检测灵敏度(强度)。还可以预期这种浓缩会将14CO2与CO和N2O分离。
<光谱仪>
参考图8A和图8B，光谱仪10A包括光谐振器11和确定从该光谐振器11透射的光的强度的光电检测器15。光谐振器或光腔11包括：圆柱形的主体，填充有对象二氧化碳同位素；一对高反射镜12a和12b，分别设置在主体的第一纵端和第二纵端，使得它们的凹面彼此面对；压电元件13，设置在主体的第二端处，以调整镜片12a与12b之间的距离；以及室16，用分析对象气体进行填充。尽管未示出，但是主体的侧面优选地设置有：进气口，通过该进气口注入二氧化碳同位素；以及端口，用于调整主体中的压力。在此，一对镜片12a、12b的反射率优选为99％以上，更优选为99.99％以上。
入射到光谐振器11并限制在其内的激光束在镜片之间往复反射数千至上万次，同时光谐振器11发出与镜片的反射率相对应的强度的光。因此，激光束的有效光路长度达到数十公里，并且包含在光谐振器中的微量的分析对象气体可以产生较大的吸收强度。
图8A和图8B示出了使用激光束的高速扫描型腔衰荡吸收光谱(在下文中可以被称为“CRDS”)的原理。
如图8A中所示，镜片之间处于谐振状态的光谐振器输出高强度的信号。相反，通过操作压电元件13进行的改变而产生的镜片之间的非谐振状态由于光的干涉效应而使得无法检测到任何信号。换言之，通过光谐振器的长度从谐振状态到非谐振状态的快速变化，可以观察到如图8A中所示的指数衰减信号(衰荡信号)。这样的衰荡信号可以通过用光开关快速遮挡入射激光束来观察到。
在光谐振器中不存在光吸收物质的情况下，图8B中的虚线对应于从光谐振器输出的随时间变化的衰荡信号。相反，图8B中的实线对应于光谐振器中存在光吸收物质的情况。在这种情况下，由于激光束在光谐振器中往复反射期间光吸收物质吸收了激光束，因此光衰减时间被缩短。光衰减时间取决于光谐振器中的吸光物质的浓度和入射激光束的波长。因此，可以基于比尔-朗伯定律ii来计算光吸收物质的绝对浓度。可以通过测量衰荡率的调幅度(其与光吸收物质的浓度成比例)来确定光谐振器中的光吸收物质的浓度。
用光电检测器检测从光谐振器泄漏的透射光，并且用运算设备来计算14CO2的浓度。然后根据14CO2的浓度来计算14C的浓度。
光谐振器11中的镜片12a与12b之间的距离、镜片12a和12b的曲率半径、以及主体的纵向长度和宽度应优选地取决于二氧化碳同位素(即，分析对象)的吸收波长而变化。例如，将谐振器长度从1mm调整为10m。
在二氧化碳同位素14CO2的情况下，谐振器长度的增加有助于有效光路长度的增加，但是会导致气室体积的增加，从而导致需要分析的样本量增加。因此，谐振器长度优选为10cm至60cm。优选地，镜片12a和12b的曲率半径等于或略大于谐振器长度。
可以通过压电元件13的驱动来调整镜片之间的距离，例如从几微米到几十微米。可以通过压电元件13微调镜片之间的距离，以准备最佳的谐振状态。
可以用可以提供足够的光路的凹面镜和平面镜的组合或两个平面镜的组合来替代镜片12a和12b(即，一对凹面镜)。
镜片12a和12b可以由蓝宝石玻璃、Ca、F2或ZnSe组成。
要用分析对象气体填充的室16优选地具有较小的体积，因为即使少量分析对象也能有效提供光学谐振。室16的体积可以为8mL至1,000mL。可以取决于要分析的14C源的量适当地确定室体积。例如，对于大量可用的14C源(例如，尿液)，室体积优选为80mL至120mL，对于仅少量可用的14C源(例如，血液或泪液)，室体积优选为8mL至12mL。
对光谐振器的稳定性条件的评估
基于光谱数据来计算CRDS的14CO2吸收量和检测限制。从高分辨率透射分子吸收数据库(HITRAN)中检索12CO2和13CO2的光谱数据，并且从参考文献“S.Dobos，et al.，Z.Naturforsch，44a，633-639(1989)”中提取14CO2的光谱数据。
由14CO2吸收引起的衰荡率(指数衰减率)的变化量(Δβ)(Δβ＝β-β0，其中，β为有样本时的衰减率，而β0为无样本时的衰减率)被表示为以下表达式：
Δβ＝σ14(λ，T，P)N(T，P，X14)c
其中，σ14表示14CO2的光电吸收截面，N表示分子的数量密度，c表示光速，并且σ14和N为λ(激光束的波长)、T(温度)、P(压力)和X14＝14C/TotalC之比的函数。
图9示出了计算出的由于13CO2吸收或14CO2吸收而造成的Δβ的温度依赖性。如图9中所示，在14C/TotalC为10-10、10-11或10-12，在300K(室温)下13CO2的吸收等于或高于14CO2的吸收，因此在这种情况下需要冷却。
如果衰荡率的变化量(Δβ0)(对应于来自光谐振器的噪声)可以减小到101s-1量级的水平，则可以以10-11量级的14C/TotalC之比执行分析。因此，在分析期间需要冷却至约-40℃。
在14C/TotalC之比为10-11作为检测下限的情况下，该图表明需要由于CO2气体的浓缩而导致的CO2气体的分压的增加(例如，20％)和上面所述的温度条件。
将在下面所描述的碳同位素分析设备的第二方面的部分中更详细地描述冷却器和冷却温度。
图10示出了所描述的光谐振器11的变型例的概念图(局部横截面图)。如图10中所示，光谐振器51包括：圆筒形绝热室(真空设备)58；气室56，设置在绝热室58中并用于分析；一对高反射镜52，设置在气室56的两端；镜驱动机构55，设置在气室56的一端；环形压电致动器53，设置在气室56的另一端；珀耳帖元件59，用于冷却气室56；以及水冷散热器54，设置有与循环冷却器(未图示)连接的冷却管54a。
<运算设备>
运算设备30可以是能够基于衰减时间和衰荡率来确定光谐振器中的光吸收物质的浓度并根据光吸收物质的浓度来计算碳同位素的浓度的任何类型的设备。
运算设备30包括：运算控制器31，诸如在通用计算机系统中使用的运算单元(例如，CPU)；输入单元32，诸如键盘或指示设备(例如，鼠标)；显示单元33，诸如图像显示器(例如，液晶显示器或监视器)；输出单元34，诸如打印机；以及存储单元35，诸如ROM、RAM或磁盘。
尽管上面已描述了根据第一方面的碳同位素分析设备，但是碳同位素分析设备的配置不应限于上述实施例，并且可以进行各种变型。现在将通过关注第一方面的变型点来描述碳同位素分析设备的其他方面。
[碳同位素分析设备的第二方面]
<光产生器20B>
通常认为，由于量子级联激光器(在下文中，可以被称为QCL)具有振荡波长的扰动且14C和13C的吸收波长相邻，因此QCL难以用作在14C分析中使用的碳同位素分析设备的光源。因此，本发明人已独特地开发了一种从单个光源生成光学梳的光学梳光源，因此已完成了紧凑且方便的碳同位素分析设备(参见专利文献2)。
为了实现碳同位素分析设备的分析精度的进一步增强，本发明人已完成了产生窄线宽且高输出(高强度)的光的光产生器。本发明人已对光产生器的进一步应用进行了研究，并且结果发现：从QCL生成的光的振荡波长的扰动被拍信号测量装置校正，在该拍信号测量装置中，将从光产生器产生的窄线宽光用作频率参考。基于该发现，本发明人已深入地进行了研究，并且结果是已完成了紧凑、方便且高度可靠的光产生器，在该光产生器中，采用了除光学梳之外的光源作为主光源，并且已完成了使用该光产生器的碳同位素分析设备。
图11示意性地示出了根据第二方面的碳同位素分析设备1B。除了分别用图11中的光产生器20B和光谱仪10B替换图6中的光产生器20A和光谱仪10A以外，图11中的碳同位素分析设备1B包括与图6中的光产生器20A相同的配置。
光产生器20B包括主光源23B和拍信号测量系统28。
在此使用的主光源23B可以是诸如QCL的通用光源。
拍信号测量系统28包括：光学梳源28a，生成窄线宽光束的通量的光学梳，其中光束的频率区域为4500nm至4800nm；以及光电检测器28b，测量由于来自主光源23的光与来自所述光学梳源28a的光之间的频率差而生成的拍信号。在此使用的光学梳源28a可以是第一实施例中的光源。
来自主光源23的光可以经由设置在光纤21上的分光器29a和设置在来自光学梳源28a的光的光轴上的分光器29b部分地送入光电检测器28b，因此可以由于来自主光源23的光与来自光学梳源28a的光之间的频率差而生成拍信号。
包括光产生器20B的碳同位素分析设备1B的主光源不限于光学梳，也可以是诸如QCL的通用光源，因此碳同位素分析设备1B的设计和维护的灵活性得以提高。
光产生器20B可以是能够生成具有二氧化碳同位素的吸收波长的光的任何类型的设备。在该实施例中，将描述紧凑的光产生器，该光产生器可以容易地生成作为放射性二氧化碳同位素14CO2的吸收波长的4.5μm波长范围的光。
<冷却器和除湿机>
如图11中所示，光谱仪1a还可以包括：珀耳帖元件19，冷却光谐振器11；以及真空设备18，容纳光谐振器11。由于14CO2的光吸收具有温度依赖性，因此通过利用珀尔帖元件19使光谐振器11中的温度降低，加大了14CO2吸收线与13CO2和12CO2吸收线之间的区别，并且提高了14CO2吸收强度。光谐振器11被设置在真空设备18中，因此光谐振器11不暴露于外部空气，导致了外部温度对谐振器11的影响的减小以及分析精度的提高。
除了珀耳帖元件19以外，用于冷却光谐振器11的冷却器例如可以是液氮槽或干冰槽。考虑到光谱仪10的尺寸减小，优选地使用珀尔帖元件19，而考虑到减小装置的生产成本，优选地使用液氮槽或干冰槽。
真空设备18可以是能够实现以下功能的任何类型的设备：容纳光谐振器11，将来自光产生器20的照射光照射到光谐振器11，并且将所透射的光透射到光电检测器。
可以设置除湿机。除湿在此处可以通过冷却装置(诸如，珀耳帖元件)进行，或者通过使用用于去除水分的聚合物隔膜(诸如，氟化离子交换隔膜)的隔膜分离方法来进行。
在微量测试中使用碳同位素分析设备1的情况下，对放射性碳同位素14C的预期检测灵敏度为约0.1dpm/ml。这样的检测灵敏度“0.1dpm/ml”不仅要求使用“窄谱激光”作为光源，而且还要求光源的波长或频率的稳定性。换言之，这些要求包括：不与吸收线的波长偏离、以及窄的线宽。在这方面，包括CRDS的碳同位素分析设备1可以解决这样的问题，该CRDS具有使用“光学频率梳光”的稳定光源。碳同位素分析设备1的优点在于，该设备可以确定分析物中的低浓度的放射性碳同位素。
较早的文献(Hiromoto Kazuo et al.，″Designing of14C continuousmonitoring based on cavity ring down spectroscopy″，preprints of AnnualMeeting，the Atomic Energy Society of Japan，March 19，2010，p.432)公开了通过CRDS来确定二氧化碳中的14C的浓度，这与监测原子能发电中废燃料的浓度有关。尽管该文献中所公开的使用快速傅立叶变换(FFT)的信号处理具有较高的处理速率，但是基线的波动增加，因此不能容易地实现0.1dpm/ml的检测灵敏度。
图12(引用自Applied Physics Vol.24，pp.381-386，1981)示出了分析样本12C16O2、13C18O2、13C16O2和14C16O2的吸收波长与吸收强度之间的关系。如图12中所示，每个二氧化碳同位素都具有不同的吸收线。实际的吸收线具有由样本的压力和温度引起的有限宽度。因此，优选地将样本的压力和温度分别调整为大气压以下和273K(0℃)以下。
如上所述，由于14CO2的吸收强度具有温度依赖性，因此优选地将光谐振器11内的温度调整为最小可能水平。详细地，优选地将光谐振器11中的温度调整为273K(0℃)以下。温度可以具有任何下限。鉴于冷却效果和成本，将光谐振器11中的温度优选地调整为173K至253K(-100℃至-20℃)，更优选为约233K(-40℃)。
光谱仪还可以设置有减振器。减振器可以防止由于外部振动而导致的镜片之间的距离的扰动，从而提高了分析精度。减振器可以是冲击吸收器(聚合物凝胶)或隔震器。隔震器可以是能够为光谱仪提供相位与外部振动的相位相反的振动的任何类型的设备。
[碳同位素分析设备的第三方面]
为了实现碳同位素分析设备的分析精度的进一步提高，本发明人已进行了进一步的研究，由此已发现：CRDS引起光谐振器的表面与光路上的光学组件之间的反射，并且由于寄生标准具效应的发生而在基线上引起高噪声。因此，出现了对能够抑制寄生标准具效应的光谐振器的需求。
即，本发明还涉及一种碳同位素分析设备，该碳同位素分析设备包括：光谱仪，包括具有一对镜片的光谐振器；光电检测器，确定从该光谐振器透射的光的强度；以及第一干涉消除单元，调整镜片之间的相对位置关系；二氧化碳同位素生成器，设置有从碳同位素生成包含二氧化碳同位素的气体的燃烧单元，并且还设置有二氧化碳同位素提纯单元；以及光产生器。在此使用的第一干涉消除单元可以是对准机构，该对准机构防止照射到光谐振器中的照射光的光轴上的光的干涉，在该对准机构中能够安装镜片中的一个镜片，并且该对准机构能够对镜片的三维位置进行调整。在将照射到光谐振器中的照射光的光轴定义为X轴的情况下，在此使用的对准机构可以满足如下条件中的至少一个条件：(i)能够在X轴、Y轴和Z轴中的每个方向上移动；以及(ii)能够围绕X轴、Y轴和Z轴中的每个轴旋转约360度。光谱仪还可以包括第二干扰消除单元。碳同位素分析设备的第三方面提供了一种能够抑制寄生标准具效应的光谐振器，以及使用该光谐振器的碳同位素分析设备和碳同位素分析方法。
[碳同位素分析方法的第一方面]
现在将描述作为分析对象的示例的放射性同位素14C的分析。
(生物样本的预处理)
(A)提供了图1中所示的碳同位素分析设备1。还制备包含14C的生物样本，诸如血液、血浆、尿液、粪便和胆汁，作为放射性同位素14C源。
(B)对生物样本进行预处理以去除蛋白质，由此以去除生物碳源。从广义上讲，对生物样本的预处理可以分为去除源自生物体的碳源的步骤和去除或分离气态杂质的步骤。在该实施例中，现在将主要描述去除源自生物体的碳源的步骤。
微剂量测试对包含极微量的14C标记的化合物的生物样本(诸如，血液、血浆、尿液、粪便或胆汁)进行分析。因此，应优选地对生物样本进行预处理以利于分析。由于CRDS单元的特性，生物样本中14C与总碳的比(14C/TotalC之比)是确定测量中的检测灵敏度的参数之一，因此优选去除包含在生物样本中的源自生物体的碳源。
脱蛋白的示例包括用酸或有机溶剂使蛋白不溶；基于分子大小的差异进行超滤和透析；以及固相提取。如下所述，优选用有机溶剂进行脱蛋白，可以提取14C标记的化合物并在处理后可以容易地去除有机溶剂。
用有机溶剂进行脱蛋白涉及将有机溶剂添加到生物样本中以使蛋白不溶。在此过程中，将吸附在蛋白质上的14C标记的化合物导入到有机溶剂中。为了提高14C标记的化合物的回收率，将溶液转移到另一槽中，并且将新鲜有机溶剂添加到残留物中，以进一步提取标记的化合物。提取操作可以重复数次。在生物样本是无法均匀地分散在有机溶剂中的粪便或诸如肺的器官的情况下，应优选将生物样本均质化。如果需要，可以通过离心过滤或过滤器过滤来去除不溶的蛋白质。
然后通过蒸发来去除有机溶剂，以得到干燥的14C标记的化合物。由此可以去除源自有机溶剂的碳源。有机溶剂的优选示例包括甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)和乙腈(ACN)。特别优选的是乙腈。
(C)对预处理后的生物样本进行加热并使其燃烧，以从放射性同位素14C源生成包含二氧化碳同位素14CO2的气体。然后从所得气体中去除N2O和CO。
(D)优选地，从所得14CO2中去除水分。例如，优选地，通过使14CO2气体通过干燥剂(例如，碳酸钙)或冷却14CO2气体以进行水分冷凝，而从二氧化碳同位素发生器40中的14CO2气体中去除水分。由包含在14CO2气体中的水分引起的光谐振器11上的冰或霜的形成可能会导致镜片的反射率降低，从而导致低检测灵敏度。因此，除去水分提高了分析精度。优选将14CO2气体冷却，然后导入到光谱仪10中用于随后的光谱过程。在室温下导入14CO2气体会大大改变光谐振器的温度，从而导致分析精度下降。
(E)如图6中所示，将14CO2气体馈入具有一对镜片12a和12b的光谐振器11中。优选地，将14CO2气体冷却至273K(0℃)或更低，以提高激发光的吸收强度。光谐振器11优选地保持真空，因为提高减小外部温度对光谐振器的影响，从而提高了分析精度。
(F)通过第一光纤21传输从光源23获得的第一光。通过第二光纤22传输第一光，该第二光纤从第一光纤21分叉并在下游的耦接节点处与第一光纤21耦接，从而使得从第二光纤22生成波长比第一光长的第二光。可以分别使用频带不同的放大器(未示出)来放大所获得的第一光和第二光的强度。
较短波长的第一光纤21生成波长范围为1.3μm至1.7μm的光，而较长波长的第二光纤22生成波长范围为1.8μm至2.4μm的光。然后，第二光与第一光纤21的下游耦接，使第一光和第二光传播通过非线性光学晶体24，并且基于频率差而生成4.5μm到4.8μm的波长范围的中红外光学频率梳，作为与二氧化碳同位素14CO2的吸收波长相对应的4.5μm波长范围的光。长度方向上的长度大于11mm的长轴晶体可以用作非线性光学晶体24，从而生成高强度的光。
(G)二氧化碳同位素14CO2与光谐振。为了提高分析精度，优选通过减振器减少光谐振器11的外部振动，以防止镜片12a与12b之间的距离发生扰动。在谐振期间，第一光纤21的下游端应优选地邻接于镜片12a，以防止光与空气接触。然后确定从光谐振器11透射的光的强度。可以对光进行划分，并且可以测量通过这样的划分而获得的每个光的强度。
(H)根据透射光的强度来计算碳同位素14C的浓度。
尽管上面已描述了根据第一方面的碳同位素分析方法，但是碳同位素分析方法的配置不应限于上述实施例，并且可以进行各种变型。现在将通过关注第一方面的变型点来描述碳同位素分析方法的其他方面。
[碳同位素分析方法的第二方面]
碳同位素分析方法的第二方面包括以下步骤，用以下步骤替换了上面的步骤(F)。
(A)碳同位素分析方法包括生成由光束的频率范围为4500nm至4800nm的窄线宽光束的通量组成的光学梳。
(B)如图13A中所示，然后在强度对频率的光谱图中，将光学梳中的一个光束的光谱显示在测试对象的吸收波长区域的中心。
(C)来自光学梳的光通过用于拍信号测量的光纤进行传输。
(D)将来自光源的光照射到测试对象，并且通过光谐振器(CRDS)来测量光吸收量。
(E)来自光源的光被部分地进行划分并传输到用于拍信号测量的光纤，并且基于来自光源的光与来自光学梳源的光之间的频率差来生成拍信号。也可以在如图13B中的箭头所指示的(1)、(2)...内那样的较宽的频率范围内进行扫描来生成这样的拍信号。如图13C中所示，也可以在期望的频率区域内生成这样的拍信号。
(F)不仅记录在步骤(D)中获得的光吸收量，而且还记录通过步骤(E)中获得的拍信号获得的照射到测试对象的光的波长。基于这样的记录来测量测试对象的准确的光吸收量。
尽管未有意地执行通过光学梳的锁相，但是本发明使得能够以简便的测量系统实现精确的测量。
(其他实施例)
尽管上面已描述了本发明的实施例，但是作为本公开一部分的描述和附图不应被解释为限制本发明。本公开将使本领域技术人员能够找到各种备选实施例、示例和操作技术。
已通过关注作为碳同位素的分析对象是放射性同位素14C的情况描述了根据实施例的碳同位素分析设备。除了放射性同位素14C以外，碳同位素分析设备还可以分析稳定的同位素12C和13C。在这种情况下，例如在基于12C或13C的分析的12CO2或13CO2的吸收线分析中优选使用2μm或1.6μm的激发光。
在12CO2或13CO2的吸收线分析的情况下，镜片之间的距离优选为10至60cm，并且镜片的曲率半径优选等于或大于其间的距离。
尽管碳同位素12C、13C和14C表现出相同的化学行为，但是14C(放射性同位素)的自然丰度低于12C或13C(稳定同位素)的自然丰度。放射性同位素14C的人工富集和该同位素的准确分析可以应用于观察各种反应机理。
第一实施例中所描述的光产生器(光开关)可以使得以高精度控制光的开/关，由此可以在各种应用中进行利用。例如，还可以生产部分地包括第一实施例中所描述的配置的测量设备、医学诊断设备、环境测量设备(年代测定系统)等。
第一实施例中所描述的光学频率梳对应于这样的光源，在该光源中，激光光谱的纵向模式以非常高的精度以相等的频率间隔进行布置，并且光学频率梳有望在精密频谱法和高精度距离测量的领域中用作新型且功能强大的光源。由于在中红外区域存在许多物质的吸收光谱频带，因此开发中红外光学频率梳光源非常重要。除了第一实施例和第二实施例中所描述的那些应用以外，光频率梳还可以在各种应用中进行利用。
如上所述，本发明当然包括例如在本文未描述的各种实施例。因此，本发明的技术范围仅由本发明的要求保护的要素来限定，该要求保护的要素是根据基于以上描述的适当权利要求的要素。
附图标记列表
1A、1B 碳同位素分析设备
10A、10B 光谱仪
11 光谐振器
12a、12b 镜片
13 压电元件
15 光电检测器
16 室
18 真空设备
19 珀尔帖元件
20A、20B 光产生器
21 第一光纤
22 第二光纤
23 光源
24 非线性光学晶体
25 光开关
26a至26e 镜片
28 拍信号测量系统
29 分光器
30 运算设备
40 二氧化碳同位素生成器。

Claims (7)

1.一种光产生器，包括：
光源；
光开关，控制来自所述光源的光的开/关；以及
镜片，反射来自所述光开关的光并将光发送回所述光开关。
2.根据权利要求1所述的光产生器，其中，所述光开关是声光调制器。
3.根据权利要求1或2所述的光产生器，其中，所述光产生器包括：
主光源；以及
拍信号测量系统，包括：光学梳源，生成由窄线宽光束组成的光学梳，其中光束的频率区域为4500nm至4800nm；以及光电检测器，测量由于来自所述主光源的光与来自所述光学梳源的光之间的频率差而生成的拍信号。
4.一种碳同位素分析设备，包括：
二氧化碳同位素生成器，设置有：从碳同位素生成包含二氧化碳同位素的气体的燃烧单元；以及二氧化碳同位素提纯单元；
根据权利要求1至3中任一项所述的光产生器；以及
光谱仪，包括光谐振器和光电检测器。
5.一种碳同位素分析方法，包括如下步骤：
从碳同位素生成二氧化碳同位素；
将所述二氧化碳同位素馈入光谐振器内；
将具有所述二氧化碳同位素的吸收波长的照射光照射到所述光谐振器内；
将来自光源的光引入到光开关中，并且将来自所述光开关的光发送回所述光开关，从而控制光的开/关；
测量由所述照射光所激发的所述二氧化碳同位素的谐振生成的透射光的强度；以及
根据透射光的强度来计算碳同位素的浓度。
6.根据权利要求5所述的碳同位素分析方法，其中，将所述照射光照射到放射性二氧化碳同位素14CO2。
7.根据权利要求5或6所述的碳同位素分析方法，包括：使多个光束传播通过非线性光学晶体，从而由于频率差而生成波长范围为4.5μm到4.8μm的中红外光学频率梳，以作为所述照射光。
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