CN112986468B - 检测盐酸环丙沙星片中氯代环丙沙星的分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸环丙沙星片剂中氯代环丙沙星的分析方法。本发明所述的分析方法，适用于盐酸环丙沙星片有关物质氯代环丙沙星的检测，为盐酸环丙沙星片有关物质检测的标准操作程序提供依据，确保使用该分析方法得到的检验结果是准确可靠的，以保证盐酸环丙沙星片产品的质量。

Description

检测盐酸环丙沙星片中氯代环丙沙星的分析方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，具体地，本发明涉及检测盐酸环丙沙星片中氯代环丙沙星的分析方法。
背景技术
环丙沙星为合成的第三代喹诺酮类抗菌药物，具广谱抗菌活性，杀菌效果好，几乎对所有细菌的抗菌活性均较诺氟沙星及依诺沙星强2～4倍，对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌具有抗菌作用。
盐酸环丙沙星片在临床上用于敏感菌引起的：1.泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎(包括产酶株所致者)。2.呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染。3.胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠埃希菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致。4.伤寒。5.骨和关节感染。6.皮肤软组织感染。7.败血症等全身感染。
盐酸环丙沙星原料药质量标准在《中国药典》2015年版二部、EP9.0、BP2018、USP41、JP17中均有收载有关物质检查项。盐酸环丙沙星片质量标准在《中国药典》2015年版二部、USP41、BP2018中均有收载，均采用液相色谱法测定有关物质。
然而，检测盐酸环丙沙星片中氯代环丙沙星的分析方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提供一种检测盐酸环丙沙星片中的有关物质氯代环丙沙星的分析方法，确保使用本发明所述的分析方法得到的检验结果是准确可靠的，以保证盐酸环丙沙星片产品的质量。
参考各国盐酸环丙沙星的药典标准，确定潜在的已知杂质主要有：杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质I。氯代环丙沙星杂质为工艺杂质，属于工艺副产物，根据不同的合成工艺路线，在工艺中可能会生成化合物氯代环丙沙星，在本品强制降解试验、稳定性试验中，氯代环丙沙星杂质未发生变化。证实了该杂质不会通过降解产生而是通过在可能的合成工艺路线中引入的杂质。
盐酸环丙沙星各杂质信息见下表1所述。
表1：盐酸环丙沙星杂质信息列表
氯代环丙沙星杂质在各国药典控制情况参见表2，自制制剂（3个批次：180604、180605、1806051）和参比制剂（批号BXN1539）检测结果见表3。
表2 氯代环丙沙星杂质在各国药典控制情况表
表3 自制制剂和参比制剂氯代环丙沙星杂质检测结果
通过对比各国药典标准均采用C18柱，结合盐酸环丙沙星的结构有一个羧基官能团极性较大且苯环上氟原子具有一定极性，因此我们选择色谱柱为YMC-Pack ODS-AQ，该色谱柱特点是其反相填料提供相对亲水的表面，可提供优良的色谱峰，能给出比普通ODS柱更长的保留时间。
另外，对比各国药典标准，报道的已知杂质在磷酸三乙胺系统中的出峰先后顺序为：杂质E、杂质F、杂质B、杂质C、杂质I、杂质D、杂质A。为保证各杂质色谱峰的出峰顺序与各国药典标准保持一致，故选择磷酸三乙胺系统作为盐酸环丙沙星片有关物质分析方法的流动相。流动相的选择：对比盐酸环丙沙星原料药ChP2015、USP41、EP9.0、BP2018、JP17有关物质测定方法，各国药典标准采用的流动相缓冲体系相同均为磷酸三乙胺系统。其中EP9.0、BP2018和JP17为等度洗脱程序，杂质A不能被洗脱；而ChP2015和USP41为梯度洗脱程序，杂质A可以被洗脱。Ch.P2015和USP41的分析方法的区别主要在洗脱程序不同。在杂质混合液的色谱分析中，Ch.P2015和USP41色谱图显示均能对各已知杂质分开。区别在于杂质A在USP41的色谱条件下保留时间非常靠后，出峰时间为约18min(分析方法运行时间为20min，洗脱梯度从16min到20min为返回初始洗脱比例时间)。供试品溶液在Ch.P2015和USP41色谱条件下得到的色谱图显示：USP41供试品溶液色谱图中有杂质未分开，且杂质检出个数目明显比Ch.P2015的色谱图少。但Ch.P2015的运行时间要长很多，洗脱程序明显比USP41的洗脱程序要缓慢很多，且最后乙腈比例达到约50%。
基于上述问题，发明人提出了一种盐酸环丙沙星片剂中氯代环丙沙星的分析检测方法。
一种盐酸环丙沙星片剂中氯代环丙沙星的分析方法，其通过液相色谱法对所述盐酸环丙沙星片剂进行分析，以便获得色谱图；以及基于所述色谱图，确定所述盐酸环丙沙星片剂中氯代环丙沙星的含量。
本发明所述的盐酸环丙沙星片有关物质分析方法，可以用于氯代环丙沙星的检测。从分离度溶液图谱可以看出（参看附图10），氯代环丙沙星与主峰以及氯代环丙沙星与各杂质间的分离度均符合要求。批次产品中氯代环丙沙星杂质检测结果均小于0.2%。将氯代环丙沙星杂质作为已知杂质定入质量标准，控制限度为0.2%。
本发明的发明人就本发明所述方法的系统适用性、专属性、检测限、定量限、准确度、精密度（重复性和中间精密度）、线性与范围及耐用性（溶液稳定性、色谱参数变动）进行验证。从本发明的实验结果可知，当流动相比例变化±2%、缓冲液pH值变化±0.5、柱温变化±2℃、不同批号的色谱柱、检测波长变化±2nm以及流速变化±0.1ml/min时进行测定，测得样品中氯代环丙沙星的含量与拟用条件下测试结果相比，氯代环丙沙星的含量变化的绝对值在0.05％以内，且主峰与杂质I的分离度均大于1.5，所以改变以上色谱条件后，对测试结果基本上无影响，以上条件均适用。
本发明所述的一种盐酸环丙沙星片剂中氯代环丙沙星的分析检测方法，采用高效液相色谱法，采用线性梯度洗脱程序，
色谱条件为：色谱柱：YMC-Pack ODS-AQ，4.6mm× 250mm，5μm；检测器：DAD检测器；检测波长：276~280nm；柱温：38℃~42℃；进样体积：10μl；流动相A：0.025mol/L磷酸溶液(用三乙胺调pH=2.5~3.5)；流动相B：乙腈；流速：0.7~0.9ml/min；稀释剂：乙腈-0.025mol/L磷酸溶液(用三乙胺调pH=2.5~3.5)（15:85）；洗脱程序为：
配制分离度溶液：取氧氟沙星对照品、盐酸环丙沙星对照品和各杂质A、B、C、D、E、F、I、氯代环丙沙星对照品，加稀释剂配制成每1ml中约含氧氟沙星10 μg、盐酸环丙沙星1mg和其他各杂质20 μg的混合溶液。
配制对照品溶液：分别称取盐酸环丙沙星对照品、氯代环丙沙星适量，用稀释剂配制成每1ml中含盐酸环丙沙星约2μg，氯代环丙沙星约2μg的对照品溶液。
配制供试品溶液：取盐酸环丙沙星片，经过处理后，用稀释剂配制成每1ml中约含盐酸环丙沙星1mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
系统适用性试验：取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
系统适用性溶液色谱图中，氧氟沙星峰与环丙沙星峰和环丙沙星峰与杂质I峰间的分离度均应符合要求。
灵敏度试验：第一针对照品溶液环丙沙星色谱峰峰高的信噪比应大于100。
测定法：精密量取分离度溶液、供试品溶液、对照品溶液各10μl，分别注人液相色谱仪，以278nm为检测波长，记录色谱图。
杂质B、杂质C、杂质D峰和氯代环丙沙星的相对保留时间分别约为0.6、0.7、1.2和1.9。谱图中如有杂质峰，杂质A和杂质E（262nm检测）按外标法以峰面积计算，杂质A不得过0.3%，杂质E不得过0.2%。杂质B、C、D和氯代环丙沙星（278nm检测）按校正后的峰面积计算(分别乘以校正因子0.7，0.6，1.4和1.6，以环丙沙星为对照品按外标法以校正后的峰面积计算各杂质的含量，均不得过的0.2%；其他单个非指定杂质（278nm检测）,以环丙沙星为对照品按外标法计算各杂质的含量，均不得过的0.2%；，杂质总量（278nm检测）不得过环丙沙星标示量的0.5%。
根据本发明的具体实施例，配制分离度溶液：取氧氟沙星对照品、盐酸环丙沙星对照品和杂质A、B、C、D、E、F、I、氯代环丙沙星对照品各适量，精密称定，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml中约含氧氟沙星10 μg、盐酸环丙沙星1mg 和其他各杂质20 μg的混合溶液。配制对照品溶液：精密称取盐酸环丙沙星对照品适量，用稀释剂定量稀释制成每1ml中含盐酸环丙沙星约0.1mg的溶液，作为盐酸环丙沙星对照品储备溶液；精密称取氯代环丙沙星对照品适量，用稀释剂定量稀释制成每1ml中约含氯代环丙沙星约0.1mg的溶液，作为氯代环丙沙星对照品储备溶液；精密量取各储备液适量，用稀释剂定量稀释成每1ml中含盐酸环丙沙星约2μg，氯代环丙沙星约2μg的对照品溶液。配制供试品溶液：取本品10片，精密称定，研细，取细粉适量，精密称定，以流动相A：流动相B（85:15）为稀释剂，溶解并定量稀释制成每1ml中约含盐酸环丙沙星1mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
计算公式：
278nm:
Ai—供试品溶液中杂质峰面积或经杂质校正因子校正后的峰面积；
As—对照品溶液中环丙沙星峰面积；
Mi—供试品称样量，mg；
Ms—环丙沙星对照品称样量，mg；
Vi—供试品溶液体积稀释倍数，ml；
Vs—对照品溶液体积稀释倍数，ml；
Cs—环丙沙星对照品含量，%。
本发明所述的盐酸环丙沙星片剂中有关物质氯代环丙沙星的分析方法，其有益效果表现在：对增加氯代环丙沙星杂质检测的有关物质分析方法采用杂质对照品法进行系统的方法学验证，验证结果显示：氯代环丙沙星与主峰及各已知杂质分离度良好，表明方法专属性良好；氯代环丙沙星的定量限为3.9ng，相当于样品浓度的0.04%；检测限为2.5ng，相当于样品浓度的0.025%；氯代环丙沙星在LOQ-200%浓度范围内线性关系良好，y=58686.2648x+0.1610，r=0.9999；氯代环丙沙星在定量限浓度下的平均回收率在80%~120%之间，在高(150%)、中(100%)、低(50%)浓度下的回收率均在95%~110%之间，各浓度下的回收率相对标准偏差（RSD）小于10%，表明方法准确度符合要求。在重复性和中间精度试验中，氯代环丙沙星含量的RSD分别为0.95%和3.6%，均小于10%；说明方法的精密度良好。在耐用性实验中，改变流动相比例±2%、缓冲盐pH值变化±0.5、柱温变化±2℃、不同批号色谱柱、检测波长变换±2nm以及流速变换±0.1ml/min时进行测定，对测试结果基本无影响，表明方法耐用性良好。本发明所述的分析方法，适用于盐酸环丙沙星片有关物质氯代环丙沙星的检测，为盐酸环丙沙星片有关物质检测的标准操作程序提供依据，确保使用该分析方法得到的检验结果是准确可靠的，以保证盐酸环丙沙星片产品的质量。
附图说明
图1是根据本发明实施例1所述的USP41盐酸环丙沙星有关物质色谱图；
图2是根据本发明实施例1所述的Ch.P2015盐酸环丙沙星有关物质色谱图；
图3是根据本发明实施例2所述的按照表4的方法1条件进行测试的色谱图及结果；
图4是根据本发明实施例2所述的按照表4的方法2条件进行测试的色谱图及结果；
图5是根据本发明实施例2所述的按照表4的方法3条件进行测试的色谱图及结果；
图6是根据本发明实施例2所述的按照表4的方法4条件进行测试的色谱图及结果；
图7是根据本发明实施例2所述的按照表4的方法5条件进行测试的色谱图及结果；
图8是根据本发明实施例2所述的按照表4的方法6条件进行测试的色谱图及结果；
图9是根据本发明实施例2所述的按照表4的方法7条件进行测试的色谱图及结果；
图10是根据本发明所述的盐酸环丙沙星分离度溶液图谱；
图11是根据本发明实施例4所述有关物质方法验证中，环丙沙星的标准曲线；
图12是根据本发明实施例4所述有关物质方法验证中，氯代环丙沙星的标准曲线。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明所用到的对照品和样品的名称、批号、以及来源如表4所示，试剂和材料见表5，仪器设备见表6：
表4
表5
表6
实施例1、Ch.P2015和USP40的有关物质分析方法重现与对比
Ch.P2015和USP41的分析方法的区别主要在洗脱程序不同，具体见表7。我们将采用色谱柱YMC-Pack ODS-AQ，对Ch.P2015和USP41中的盐酸环丙沙星有关物质方法进行比对研究。
表7: Ch.P2015和USP40的有关物质分析方法对比
（1）溶液的配制
空白溶液/稀释剂：0.025mol/L磷酸溶液-乙腈(87:13)(用三乙胺调节pH值至3.0±0.1)。
供试品溶液：取盐酸环丙沙星粉末适量，精密称定，置100ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释制成约0.5 mg/ml的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
杂质混合溶液：取杂质A、B、C、D、E、I对照品适量，精密称定，分别加稀释剂溶解并稀释制成每1ml中约含杂质A、B、C、D、E、I各5μg的溶液，作为杂质混合溶液。
（2）药典有关物质分析方法重现
照USP41版盐酸环丙沙星有关物质分析方法，采用YMC-Pack ODS-AQ色谱柱（4.6mm×250mm，5μm）对供试品溶液和杂质混合溶液检测，结果如附图1。照Ch.P2015版盐酸环丙沙星有关物质分析方法，采用YMC-Pack ODS-AQ色谱柱（4.6mm×250mm，5μm）对同一供试品溶液和杂质混合溶液检测进行检测，结果如附图2。
（3）比对分析
在杂质混合液的色谱分析中，Ch.P2015和USP41色谱图显示均能对各已知杂质分开。区别在于杂质A在USP41的色谱条件下保留时间非常靠后，出峰时间为约18min(分析方法运行时间为20min，洗脱梯度从16min到20min为返回初始洗脱比例时间)。供试品溶液在Ch.P2015和USP41色谱条件下得到的色谱图显示：USP41供试品溶液色谱图中有杂质未分开，且杂质检出个数目明显比Ch.P2015的色谱图少。但是Ch.P2015的运行时间要长很多，洗脱程序明显比USP41的洗脱程序要缓慢很多，且最后乙腈比例达到约50%。
实施例2、盐酸环丙沙星有关物质的分析方法及条件摸索
（1）波长的确定
我们对环丙沙星、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、氯代环丙沙星进行了吸收波长测定，使用二极管阵列检测器，在190nm～400nm 范围内的测定吸收度。各杂质的最大吸收波长见表8，由表可知各物质（氧氟沙星除外）波长分布在255nm~280nm，但各有差异，参考Ch.P2015版和USP41版的盐酸环丙沙星原料药有关物质检查标准，选择278nm作为本品的有关物质分析方法的检查波长，单独选择262nm作为杂质A检测波长，并使用校正因子对杂质B，C，D，E峰进行校正。
表8 有关物质测定检测波长的确认试验结果
（2）优化流动相比例、柱温、流速和pH
按照下表9的7种不同方法条件进行测试，测试结果分别见附图3-附图9。
表9: 方法条件
由上述方法摸索测试结果可知，对同一混合杂质溶液用各分析方法条件进行测试，上述方法7最优，表现为①环丙沙星峰与氧氟沙星峰、环丙沙星峰与杂质I峰、各杂质峰分离度均符合要求（大于1.5）；②环丙沙星峰与各杂质峰的响应峰高最大，各杂质峰拖尾因子均小于1.5，且未出现环丙沙星峰基线抬高现象；③主峰拖尾因子较小，④液相系统压力最小。我公司采用上述有关物质分析方法的分离条件，也可以用于氯代环丙沙星的检测。从分离度溶液图谱可以看出（附图1），氯代环丙沙星与主峰以及氯代环丙沙星与各杂质间的分离度均符合要求。批次产品中氯代环丙沙星杂质检测结果均小于0.2%。将氯代环丙沙星杂质作为已知杂质定入质量标准，控制限度为0.2%。分离度溶液图谱见附图10。
实施例3盐酸环丙沙星片剂中氯代环丙沙星的分析检测方法
采用高效液相色谱法，采用线性梯度洗脱程序。
色谱条件为：色谱柱：YMC-Pack ODS-AQ，4.6mm× 250mm，5μm；检测器：DAD检测器；检测波长：262nm、278nm；柱温：40℃；进样体积：10μl；流动相A：0.025mol/L磷酸溶液(用三乙胺调pH=3.0±0.1)；流动相B：乙腈；流速：0.8ml/min；稀释剂：乙腈-0.025mol/L磷酸溶液(用三乙胺调pH=3.0±0.1)（15:85）；洗脱程序为：
配制分离度溶液：取氧氟沙星对照品、盐酸环丙沙星对照品和杂质A、B、C、D、E、F、I、氯代环丙沙星对照品各适量，精密称定，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml中约含氧氟沙星10 μg、盐酸环丙沙星1mg 和其他各杂质20 μg的混合溶液。
配制对照品溶液：精密称取盐酸环丙沙星对照品适量，用稀释剂定量稀释制成每1ml中含盐酸环丙沙星约0.1mg的溶液，作为盐酸环丙沙星对照品储备溶液；精密称取氯代环丙沙星对照品适量，用稀释剂定量稀释制成每1ml中约含氯代环丙沙星约0.1mg的溶液，作为氯代环丙沙星对照品储备溶液；精密量取各储备液适量，用稀释剂定量稀释成每1ml中含盐酸环丙沙星约2μg，氯代环丙沙星约2μg的对照品溶液。
配制供试品溶液：取本品10片，精密称定，研细，取细粉适量，精密称定，以流动相A：流动相B（85:15）为稀释剂，溶解并定量稀释制成每1ml中约含盐酸环丙沙星1mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
系统适用性试验：取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。系统适用性溶液色谱图中，氧氟沙星峰与环丙沙星峰和环丙沙星峰与杂质I峰间的分离度均应符合要求。
灵敏度试验：第一针对照品溶液环丙沙星色谱峰峰高的信噪比应大于100。
测定法：精密量取分离度溶液、供试品溶液、对照品溶液各10μl，分别注人液相色谱仪，以278nm和262nm为检测波长，记录色谱图，杂质B、杂质C、杂质D峰和氯代环丙沙星的相对保留时间分别约为0.6、0.7、1.2和1.9。谱图中如有杂质峰，杂质A和杂质E（262nm检测）按外标法以峰面积计算，杂质A不得过0.3%，杂质E不得过0.2%。杂质B、C、D和氯代环丙沙星（278nm检测）按校正后的峰面积计算(分别乘以校正因子0.7，0.6，1.4和1.6，以环丙沙星为对照品按外标法以校正后的峰面积计算各杂质的含量，均不得过的0.2%；其他单个非指定杂质（278nm检测）,以环丙沙星为对照品按外标法计算各杂质的含量，均不得过的0.2%；，杂质总量（278nm检测）不得过环丙沙星标示量的0.5%。
计算公式：
262nm:
杂质A和杂质E按照以下公式计算：
Ai—供试品溶液中杂质A(或E)峰面积；
As—对照品溶液中杂质A(或E)峰面积；
Mi—供试品称样量，mg；
Ms—对照品称样量，mg；
Vi—供试品溶液体积稀释倍数；
Vs—对照品溶液体积稀释倍数；
CS—杂质A(或E)对照品含量，%。
278nm:
Ai—供试品溶液中杂质峰面积或经杂质校正因子校正后的峰面积；
As—对照品溶液中环丙沙星峰面积；
Mi—供试品称样量，mg；
Ms—环丙沙星对照品称样量，mg；
Vi—供试品溶液体积稀释倍数，ml；
Vs—对照品溶液体积稀释倍数，ml；
Cs—环丙沙星对照品含量，%。
实施例4 盐酸环丙沙星片剂中氯代环丙沙星的分析检测方法验证
4.1系统适用性试验
4.1.1溶液的配制
（1）空白溶液：稀释剂
（2）对照品储备液
环丙沙星对照品储备液：取环丙沙星对照品适量，精密称定，用稀释剂溶解并加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.0mg环丙沙星的溶液；
杂质对照品储备液：取各杂质对照品（杂质A、B、C、D、E、F、I、氧氟沙星、氯代环丙沙星）适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.0mg杂质的溶液，作为各杂质对照品贮备液。
（3）分离度溶液
精密称定环丙沙星对照品适量，加入杂质A、B、C、D、E、F、I、氧氟沙星、氯代环丙沙星对照品储备液各适量，用稀释剂溶解并稀释制成每1ml中约含氧氟沙星10μg、环丙沙星1mg和其他各杂质20μg的混合溶液。
（4）对照品混合溶液
精密量取环丙沙星、氯代环丙沙星对照品储备液，用稀释剂定量稀释成每1ml中含环丙沙星约2μg，氯代环丙沙星约2μg的对照品溶液。
4.1.2测定法
取分离度溶液和对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，考察278nm下各组份的分离度；连续进样对照品溶液6次，各组分重复6次进样的峰面积间的RSD均不得超过5.0%。
4.1.3系统适用性要求
分离度溶液中各峰的分离度应不得小于1.5，对照品溶液连续进样6次各组分峰面积的RSD均不得过5.0%。第一针对照品溶液中环丙沙星的信噪比为应大于100；
4.1.4实验结果
表 10：有关物质方法验证-系统适用性试验结果
4.1.5实验结论
分离度溶液中各已知杂质及主峰间的最小分离度为1.52，不小于1.5；对照品溶液连续进样6次各组分峰面积的RSD最大为0.15%，小于5.0%；第一针对照品溶液中环丙沙星的信噪比为408.5，大于100；均符合规定。方法系统适用性良好。
4.2 专属性
分别取空白溶剂、空白辅料、杂质定位溶液、分离度溶液进行试验，考察各成分间的分离情况。
4.2.1 溶液的配制
（1）空白溶液：稀释剂。
（2）空白辅料溶液：片剂细粉含环丙沙星1mg/ml时对应的辅料溶液。
（3）分离度溶液：参见系统适用性项下分离度溶液。
（4）供试品溶液：取本品细粉适量，精密称定，用溶解并定量稀释制成每1ml中约含环丙沙星1mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
（5）杂质定位溶液
氯代环丙沙星定位溶液：精密量取氯代环丙沙星对照品储备液适量，用稀释剂稀释成每1ml含氯代环丙沙星约20μg的溶液。
4.2.2 测定法
取上述溶液各10μl，记录色谱图。
4.2.3 评判标准
空白溶剂、空白辅料不干扰有关物质测定；主峰与各杂质峰之间、各杂质峰之间的分离度应不小于1.5。
4.2.4 实验结果与结论
空白溶剂及空白辅料溶液在已知杂质以及主峰处均未出峰，即对主峰及杂质检测无干扰；分离度溶液中各已知杂质及主峰间的最小分离度为1.5，不小于1.5；说明方法专属性良好。
4.3检测限和定量限
4.3.1溶液的制备
根据对照品溶液中氯代环丙沙星峰的信噪比，计算所需的稀释倍数，将对照品溶液进行适当稀释，以信噪比（S/N）大于10确定定量限，以信噪比（S/N）大于3确定检测限。
4.3.2测定法
分别取定量限溶液和检测限溶液各10μl注入液相色谱仪，定量限溶液重复进样6次，检测限溶液进样2次，记录色谱图。
4.3.3 判定要求
氯代环丙沙星的定量限不得大于样品浓度的0.05%，定量限溶液的信噪比（S/N）应大于10，重复进样6次峰面积的RSD不得过10.0%；以信噪比大于3判定检测限浓度。
4.3.4 实验结果
表 11：有关物质方法验证-氯代环丙沙星检测限与定量限
4.3.5 实验结论
氯代环丙沙星的检测限为2.5ng，相当于样品浓度的0.025%；定量限为3.9ng，相当于样品浓度的0.04%，低于样品浓度的0.05%，定量限浓度下，连续进样6针，峰面积RSD为1.2%，低于10%。
4.4 线性
4.4.1溶液的制备
（1）线性储备液
分别精密量取环丙沙星对照品储备液、氯代环丙沙星对照品储备液各5ml，置50ml量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，移取该溶液10ml至100ml容量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为线性储备溶液。
（2）线性溶液
200%线性溶液：精密量取10ml线性储备液置25ml量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
150%线性溶液：精密量取3ml线性储备液置10ml量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
100%线性溶液：精密量取5ml线性储备液置25ml量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
75%线性溶液：精密量取3ml线性储备液置20ml量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
50%线性溶液：精密量取5ml线性储备液置50ml量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
25%线性溶液：精密量取5ml线性储备液置100ml量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。
LOQ线性溶液：参见“4.3检测限和定量限”项下定量限溶液
4.4.2测定法
精密量上述线性溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，每份溶液进样2次，记录色谱图。
4.4.3 评判标准
以峰面积为纵坐标（Y），以浓度为横坐标（X），用最小二乘法进行线性回归，列出回归方程，作出线性图，各组分的线性回归方程的相关系数R2不得低于0.990，Y轴截距偏差不得过10.0%，响应因子RSD不得过10.0%；各组分在LOQ～200%限度范围内浓度线性关系应良好。报告氯代环丙沙星的校正因子。
校正因子 = 环丙沙星线性斜率/杂质线性斜率
4.4.4 实验结果
表 12：有关物质方法验证-环丙沙星标准曲线
表13：有关物质方法验证-氯代环丙沙星标准曲线
4.4.5 实验结论
环丙沙星、氯代环丙沙星线性回归方程中，相关系数r 最小为0.9999，均大于0.990，Y轴截距偏差均在10%以内,响应因子的RSD均小于10%。符合规定，说明环丙沙星、氯代环丙沙星在LOQ～200%限度范围内浓度线性关系良好。
氯代环丙沙星的相对校正因子为1.6。
4.5 准确度
配制氯代环丙沙星的LOQ、限度浓度的50%、100%、150%加样回收溶液，每种浓度平行配制供3份，分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并分别计算各浓度的回收率的相对标准偏差。
4.5.1溶液的配制
空白溶液：稀释剂
对照品溶液：同系统适用性项下对照品溶液 。
供试品溶液：取盐酸环丙沙星片细粉适量（约含环丙沙星100mg），精密称定，置100ml容量瓶中，加稀释剂适量，振摇溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液，作为供试品溶液。平行配制两份。
加样回收溶液：在12个100 ml量瓶中，分别加入盐酸环丙沙星片细粉适量（约含环丙沙星100mg），精密称定，再分别加入氯代环丙沙星对照品贮备液适量，LOQ、50%、100%、150%每种浓度平行试验三份，加稀释剂适量，振摇溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液。
4.5.2测定法
分别精密量取上述溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，分别以外标法和加校正因子主成分外标法计算加样回收溶液总的氯代环丙沙星（278nm）的回收率。
4.5.3计算公式
杂质外标法：
加校正因子外标法：
Ari—试验溶液中待测杂质峰峰面积；
Ar0—本底溶液中待测杂质峰面积；
M0—本底溶液中加入片粉的量；
Mr—试验溶液中加入片粉的量，mg；
Mri—试验溶液中加入待测杂质的量，mg；
Vi—本底溶液及试验溶液的稀释体积，ml；
Csi—对照品溶液中待测杂质的浓度，mg/ml
Asi—对照品溶液中待测杂质的峰面积；
Cs—对照品溶液中环丙沙星的浓度，mg/ml
As—对照品溶液中环丙沙星的峰面积；
4.5.4评判标准
定量限浓度的平均回收率应在80%~120%之间；50%、100%、150%浓度下的平均回收率均应在95～110%之间；各浓度下回收率间的的相对标准偏差（RSD）不大于10%。
4.5.5实验结果
表 14：有关物质方法验证-氯代环丙沙星准确度准确度试验结果（278nm）
4.5.6实验结论
用杂质外标法和加校正因子主成分外标法计算，氯代环丙沙星的定量限浓度下的平均回收率均在80~120%之间；氯代环丙沙星的50%、100%、150%浓度下的回收率均在95~110%之间，各浓度下的回收率的相对标准偏差（RSD）为2.4%，小于10%。两种计算方法结果的相对平均偏差为2.2%，小于15%，说明用测得加校正因子主成分外标法计算氯代环丙沙星含量，准确度符合要求。
4.6 精密度
4.6.1 精密度（重复性）
4.6.1.1溶液的配制
空白溶液：稀释剂
空白辅料溶液：片剂细粉含环丙沙星1mg/ml时对应的辅料溶液。
对照品溶液：同系统适用性项下对照品溶液 。
精密度溶液：取盐酸环丙沙星片细粉适量（约含环丙沙星100mg），精密称定，置100ml容量瓶中，加稀释剂适量，振摇溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液，作为供试品溶液。平行配制6份。（备注：若样品溶液中不含氯代环丙沙星或小于限度的20%，平行配制6份100%加样回收溶液作为精密度测试溶液）。
4.6.1.2测定法
重复性试验：取上述溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，由一个分析人员在尽可能相同的条件下平行试验6次，计算6次试验有关物质含量的RSD。
4.6.1.3 评判标准
6份供试品溶液的氯代环丙沙星的含量的相对标准偏差(RSD)均应不大于10%。
4.6.2 中间精密度
中间精密度试验：分别由两个分析人员于不同时间各配制6份精密度溶液，使用不同的仪器和不同批次色谱柱进行测试，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
4.6.3评判标准
所得12份供试品溶液的氯代环丙沙星的含量的相对标准偏差(RSD)应不大于10%。
4.6.4 实验结果
表 15：有关物质方法验证-精密度验证结果
4.6.5 实验结论
重复性实验中，6份测试溶液中氯代环丙沙星的含量的RSD分别为0.65%、0.95%，均小于10%，说明方法重复性良好。
两位分析人员测得的12份试溶液中氯代环丙沙星的含量的RSD分别为0.80%、3.6%，均小于10%，说明方法中间精密度良好。
4.7 溶液稳定性
4.7.1溶液的配制
空白溶液、供试品溶液、对照品溶液、中间精密度溶液。
4.7.2测定法
于室温（约25℃）条件下放置一定时间后取样品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，计算不同时间点的对照溶液峰面积与进样序列开始时的连续6针对照溶液峰面积间的RSD和供试品溶液及精密度溶液中氯代环丙沙星杂质的含量。
4.7.3评判标准
在溶液稳定的时间内，在溶液稳定的时间内，对照品溶液与0时比较，测试的对照品溶液各杂质峰间的RSD不得过5.0%。
在溶液稳定的时间内，供试品溶液及精密度溶液的氯代环丙沙星含量相对0h含量变化的绝对值应小于0.05%。
4.7.4 实验结果
表16：有关物质方法验证-对照品溶液稳定性结果
表17：有关物质方法验证-供试品溶液稳定性结果
表18：有关物质方法验证-中间精密度溶液稳定性结果
4.7.5 实验结论
（1）对照品溶液
室温条件下，放置8小时、18小时、28小时、36小时、50小时、60小时、72小时、4天后，不同时间点的对照溶液各杂质峰面积与进样序列开始时的连续6针对照溶液峰面积间的RSD均小于5.0%，说明对照品溶液在4天内稳定。
（2）供试品溶液
室温条件下，放置8小时、18小时、28小时、36小时、50小时、64小时、72小时、4天后，与初始值相比，氯代环丙沙星的含量变化的绝对值均在0.05％以内，说明在4天内，供试品溶液中的氯代环丙沙星的含量比较稳定。
（3）精密度溶液
室温条件下，放置12小时、19小时、31小时、43小时、55小时、67小时、85小时、97小时后，与初始值相比，氯代环丙沙星的含量变化的绝对值均在0.05％以内，说明在97小时内，精密度溶液中的氯代环丙沙星的含量比较稳定。
4.8 耐用性
在拟用色谱条件的基础上，分别考察：
1.有机相比例改变±2%；
2.检测波长±2nm；
3.流速±0.1ml/min；
4.柱温改变±2℃；
5.缓冲溶液pH（±0.5）
6.更换不同批次色谱柱；
进行有关物质测定时，考察系统适用性的变化情况以及所测有关物质的变化情况。有关物质测定结果与拟定条件测定结果比较，主峰与相邻峰分离度不得小于1.5，杂质含量变化的绝对值应在±0.05％以内，且系统适用性试验应符合要求。
4.8.1溶液配制
空白溶液、分离度溶液、对照品溶液、精密度溶液。
4.8.2测定法
按上述各色谱条件，分别取上述溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
4.8.3 评判标准
与原始条件相比，改变色谱条件参数后，系统适应性应符合要求；氯代环丙沙星的含量与原始条件下的测得含量，变化的绝对值在0.05％以内。
4.8.4 实验结果
表19：有关物质方法验证-耐用性验证结果
4.8.5 实验结论
从以上实验结果可知，流动相比例变化±2%、缓冲液pH值变化±0.5、柱温变化±2℃、不同批号的色谱柱、检测波长变化±2nm以及流速变化±0.1ml/min时进行测定，测得样品中氯代环丙沙星和杂质E的含量与拟用条件下测试结果相比，氯代环丙沙星和杂质E的含量变化的绝对值在0.05％以内，且主峰与杂质I的分离度均大于1.5，所以改变以上色谱条件后，对测试结果基本上无影响，以上条件均适用。
实施例5 盐酸环丙沙星片剂中氯代环丙沙星的分析检测方法
色谱条件：色谱柱：YMC-Pack ODS-AQ，4.6mm× 250mm，5μm；检测器：DAD检测器；检测波长：278nm；柱温：40℃；进样体积：10μl；流动相A：0.025mol/L磷酸溶液(用三乙胺调pH=3.0)；流动相B：乙腈；流速：0.8ml/min；稀释剂：乙腈-0.025mol/L磷酸溶液(用三乙胺调pH=3.0±0.1)（15:85）；洗脱程序为：
各种溶液的配制、以及检测方法同实施例3。
实施例6 盐酸环丙沙星片剂中氯代环丙沙星的分析检测方法
色谱条件：色谱柱：YMC-Pack ODS-AQ，4.6mm× 250mm，5μm；检测器：DAD检测器；检测波长：276nm；柱温：38℃；进样体积：10μl；流动相A：0.025mol/L磷酸溶液(用三乙胺调pH=2.5)；流动相B：乙腈；流速：0.7ml/min；稀释剂：乙腈-0.025mol/L磷酸溶液(用三乙胺调pH=2.5)（15:85）；洗脱程序为：
各种溶液的配制、以及检测方法同实施例3。
实施例7 盐酸环丙沙星片剂中氯代环丙沙星的分析检测方法
色谱条件：色谱柱：YMC-Pack ODS-AQ，4.6mm× 250mm，5μm；检测器：DAD检测器；检测波长：280nm；柱温：42℃；进样体积：10μl；流动相A：0.025mol/L磷酸溶液(用三乙胺调pH=3.5)；流动相B：乙腈；流速：0.9ml/min；稀释剂：乙腈-0.025mol/L磷酸溶液(用三乙胺调pH=2.5)（15:85）；洗脱程序为：
各种溶液的配制、以及检测方法同实施例3。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、 “示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (4)

1.一种检测盐酸环丙沙星片中氯代环丙沙星的分析方法，其特征在于，所述方法采用高效液相色谱法，采用线性梯度洗脱程序，
色谱条件为：
色谱柱：YMC-Pack ODS-AQ，4.6mm× 250mm，5μm；检测器：DAD检测器；检测波长：276~280nm；柱温：38℃~42℃；进样体积：10μl；流动相A：0.025mol/L磷酸溶液，用三乙胺调pH=2.5~3.5；流动相B：乙腈；流速：0.7~0.9ml/min；稀释剂：乙腈-0.025mol/L磷酸溶液，用三乙胺调pH=2.5~3.5，其中所述乙腈与0.025mol/L磷酸溶液的比值为15:85；洗脱程序为：
配制分离度溶液：取氧氟沙星对照品、盐酸环丙沙星对照品和杂质A、B、C、D、E、F、I、氯代环丙沙星对照品各适量，精密称定，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml中含氧氟沙星10 μg、盐酸环丙沙星1mg 和其他各杂质20 μg的混合溶液；
配制对照品溶液：精密称取盐酸环丙沙星对照品适量，用稀释剂定量稀释制成每1ml中含盐酸环丙沙星0.1mg的溶液，作为盐酸环丙沙星对照品储备溶液；精密称取氯代环丙沙星对照品适量，用稀释剂定量稀释制成每1ml中含氯代环丙沙星0.1mg的溶液，作为氯代环丙沙星对照品储备溶液；精密量取各储备液适量，用稀释剂定量稀释成每1ml中含盐酸环丙沙星2μg，氯代环丙沙星2μg的对照品溶液；
配制供试品溶液：取本品10片，精密称定，研细，取细粉适量，精密称定，以流动相A：流动相B为稀释剂，其中所述流动相A与流动相B的比值为85:15，溶解并定量稀释制成每1ml中含盐酸环丙沙星1mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；
系统适用性试验：取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；
灵敏度试验：第一针对照品溶液环丙沙星色谱峰峰高的信噪比应大于100；
测定法：精密量取分离度溶液、供试品溶液、对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，以278nm为检测波长，记录色谱图；
所述氯代环丙沙星的相对保留时间为1.9；
按校正后的峰面积计算，以环丙沙星为对照品按外标法以校正后的峰面积计算氯代环丙沙星的含量，不得过0.2%。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
色谱条件为：
色谱柱：YMC-Pack ODS-AQ，4.6mm× 250mm，5μm；检测器：DAD检测器；检测波长：276nm；柱温：38℃；进样体积：10μl；流动相A：0.025mol/L磷酸溶液，用三乙胺调pH=2.5；流动相B：乙腈；流速：0.7ml/min；稀释剂：乙腈-0.025mol/L磷酸溶液，用三乙胺调pH=2.5，其中所述乙腈与0.025mol/L磷酸溶液的比值为15:85；洗脱程序为：
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
色谱条件为：色谱柱：YMC-Pack ODS-AQ，4.6mm× 250mm，5μm；检测器：DAD检测器；检测波长：278nm；柱温：40℃；进样体积：10μl；流动相A：0.025mol/L磷酸溶液，用三乙胺调pH=3.0；流动相B：乙腈；流速：0.8ml/min；稀释剂：乙腈-0.025mol/L磷酸溶液，用三乙胺调pH=3.0，其中所述乙腈与0.025mol/L磷酸溶液的比值为15:85；洗脱程序为：
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
色谱条件为：色谱柱：YMC-Pack ODS-AQ，4.6mm× 250mm，5μm；检测器：DAD检测器；检测波长：280nm；柱温：42℃；进样体积：10μl；流动相A：0.025mol/L磷酸溶液，用三乙胺调pH=3.5；流动相B：乙腈；流速：0.9ml/min；稀释剂：乙腈-0.025mol/L磷酸溶液，用三乙胺调pH=3.5，其中所述乙腈与0.025mol/L磷酸溶液的比值为15:85；洗脱程序为：
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Pledgee: Agricultural Bank of China Co.,Ltd. Wuhan Branch Business Department

Pledgor: Wuhan Jiuzhou Yumin Medical Technology Co.,Ltd.

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