CN112980947A - 检测与肺癌诊疗相关的外周血循环microRNA的引物及试剂盒 - Google Patents
检测与肺癌诊疗相关的外周血循环microRNA的引物及试剂盒 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了与肺癌诊疗相关的一组外周血循环microRNA及其应用。所述microRNA包括hsa‑miR‑16‑5p、hsa‑miR‑26a‑5p、hsa‑miR‑15b‑5p、hsa‑miR‑21‑5p、hsa‑miR‑191‑5p、hsa‑miR‑195‑5p、hsa‑miR‑223‑3p、hsa‑miR‑92a‑3p、hsa‑let‑7a‑5p、hsa‑let‑7f‑5p、hsa‑miR‑451a和hsa‑miR‑150‑5p。本发明首先保护上述microRNA特异性检测引物及其在试剂盒中的应用；所述产品的功能为：诊断或辅助诊断肺癌。本发明除了保护特异性引物序列，还包括逆转录引物、特异性上游引物和通用型下游引物；上述microRNA在肺癌外周血中显著上调，具有稳定性好、特异性强、灵敏度高的特点，可以单独或两种以上组合来辅助临床进行肺癌早期诊断或预后监控，具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于生物技术和诊断领域，具体地说，涉及外周血循环microRNA辅助诊疗肺癌的方法及其应用。
背景技术
肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中80％～85％为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，5年生存率低于15％。据2014年世界癌症报告显示，肺癌在中国的发病率已经超过全球比例的1/3。分子靶向治疗被认为是特异性最高的肺癌个体化治疗方案。与传统治疗相比，分子靶向治疗具有低细胞毒性和高特异性的特点，通过特异性的载体将药物或抑制剂等选择性地运送到特定的靶细胞、组织或器官内，达到抑制肿瘤细胞生长、增殖或转移的作用，在临床上发挥很好的疗效。在开展分子靶向治疗之前，通常需要采取肺穿刺等方式，获取肿瘤组织样本，进行肿瘤基因型检测。然而肺穿刺对患者造成很大创伤，存在风险。特别是对于不能实施手术的中晚期肿瘤患者，由于组织样本获取困难，严重限制了分子靶向治疗的应用。因此，寻找肿瘤组织替代样本或开发新的肿瘤基因检测方法，对发展分子靶向治疗具有非常重要的临床意义。
microRNA是一类长度为18～25nt的内源性非编码小分子RNA，通过与靶基因mRNA互补结合，调控癌基因或抑癌基因表达，影响肿瘤细胞生长、迁移或侵袭等恶性行为过程。近些年的研究发现，在人外周血中存在一些稳定性良好的循环microRNA(circμlatingmicroRNA)，它们可以与核磷蛋白1(NPM1)、家族蛋白2(Ago2)和高密度脂蛋白(HDL)等物质结合，以复合物的形式存在于外周血中，也可以包含于外泌体(exosome)、微小体和凋亡小体中，从而免受RNase的降解，有望成为肿瘤诊断的新型生物标志物。尤其是循环microRNA来自肿瘤组织exosome、肿瘤微环境中分泌而来，可以反应肿瘤细胞的早期症状、炎症反应等内部信息，并且通过外周血循环的方式进出细胞。通过抽取患者血液，分离循环microRNA，就可以获取病人的疾病信息。因此，外周血循环microRNA是替代组织样本检测分析的非常理想的生物标志物。
综上所述，针对非小细胞肺癌分子靶向治疗由于肿瘤组织获取困难而无法进行基因突变检测的问题，本课题选取中国北方肺癌人群作为对象，探讨利用外周血循环microRNA预测非小细胞肺癌早期诊断、预后监控的可行性，为基因突变检测提供一种新的方法，辅助临床解决肿瘤组织获取困难的实际问题。
发明内容
1.本发明提供了一组适合肺癌早期诊断或预后监测的外周血循环microRNA分子及其应用，该生物分子具有稳定性好，特异性强，易于检测等特点。
2.上述检测与肺癌诊疗相关的外周血循环microRNA的引物，其特征在于：
所述用于检测上述microRNA的引物包含逆转录引物，上游特异性引物和下游通用型引物组合；
其中，逆转录引物(Universal RT primer)所示的单链DNA分子序列如下：5'-GGATCGCCCTTGCTGTCAACGATACGCTACGTAACGGCATGACAGTG(T)n-3'；或者将上述核苷酸序列经过一个或几个核苷酸取代和/或缺失和/或添加并且具有相同功能的DNA分子；
所述上游特异性引物包括与下述序列：hsa-miR-16-5p、hsa-miR-26a-5p、hsa-miR-15b-5p、hsa-miR-21-5p、hsa-miR-191-5p、hsa-miR-195-5p、hsa-miR-223-3p、hsa-miR-92a-3p、hsa-let-7a-5p、hsa-let-7f-5p、hsa-miR-451a和hsa-miR-150-5p所对应的单链DNA分子序列中的一种或二种以上，；或者将引物序列经过一个或几个核苷酸取代和/或缺失和/或添加并且具有相同功能的DNA分子；
所述下游通用型引物(Universal qPCR primer)序列所对应的单链DNA分子如下：5'-CCTTGCTGTCAACGATACGCTACG-3'；或者将上述序列经过一个或几个核苷酸取代和/或缺失和/或添加并且具有相同功能的DNA分子。
3、一种利用外周血循环microRNA进行肺癌早期诊断或预后监控的试剂盒，包括权利要求2所述的逆转录引物、特异性上游引物和通用型下游引物，以及用于逆转录反应试剂和定量PCR检测试剂等。
4、如权利要求3所述试剂盒，其特征在于：检测样本为待检人员外周血液，对照样本为无肺癌的健康人群外周血液，从外周血液中提取Total RNA，基于实时定量PCR方法检测权利要求2中所述的一种或二种以上单链DNA分子。
5、如权利要求3所述试剂盒，其特征在于：根据定量PCR检测结果，与对照样本相比，如果待检人员外周血中循环miRNA浓度显著升高(P<0.05)，并且差异倍数在2倍以上，可初步判断为肺癌高风险患者。但此结果不能作为临床诊断依据，只能作为临床辅助诊断和快速筛查方法。
6.与现有技术相比，本发明公开的生物分子主要针对中国北方人群肺癌外周血循环microRNA，携带更多的肿瘤细胞遗传信息，其准确性与敏感性更高，可以直接用作非小细胞肺癌的临床辅助检测。
附图说明
附图1肺癌患者外周血循环microRNA与正常对照外周血microRNA表达差异。
附图2肺癌外周血循环microRNA实时定量PCR扩增曲线。
附图3肺癌外周血循环microRNA实时定量PCR融解曲线。
具体实施方式
以下将配合实例来详细说明本发明的实施方式。
实施例1：辅助肺癌诊断的外周血上调表达的microRNA分子：
本发明提供12种辅助肺癌诊断的外周血上调表达的循环microRNA分子，此类生物分子可以单独或两种以上组合来进行肺癌的诊断，具体包括hsa-miR-16-5p、hsa-miR-26a-5p、hsa-miR-15b-5p、hsa-miR-21-5p、hsa-miR-191-5p、hsa-miR-195-5p、hsa-miR-223-3p、hsa-miR-92a-3p、hsa-let-7a-5p、hsa-let-7f-5p、hsa-miR-451a和hsa-miR-150-5p，其对应核苷酸序列如附表1所示。
附表1辅助肺癌诊断的外周血上调表达的循环microRNA分子
反转录引物(Universal RT primer)序列为：
5'-GGATCGCCCTTGCTGTCAACGATACGCTACGTAACGGCATGACAGTG(T)n-3'
与外周血循环microRNA对应的上游特异性PCR引物序列如附表2所示：
附表2与肺癌外周血循环microRNA对应的特异性上游引物序列
| List | Accession ID | microRNA成熟体 | Specific forward primer |
| 1 | MIMA0000069 | hsa-miR-16-5p | TAGCAGCACGTAAATATTGGCG |
| 2 | MIMA0000082 | hsa-miR-26a-5p | TTCAAGTAATCCAGGATAGGCT |
| 3 | MIMA0000417 | hsa-miR-15b-5p | TAGCAGCACATCATGGTTTACA |
| 4 | MIMA0000076 | hsa-miR-21-5p | TAGCTTATCAGACTGATGTTGA |
| 5 | MIMA0000440 | hsa-miR-191-5p | CAACGGAATCCCAAAAGCAGCTG |
| 6 | MIMA0000461 | hsa-miR-195-5p | TAGCAGCACAGAAATATTGGC |
| 7 | MIMA0000280 | hsa-miR-223-3p | TGTCAGTTTGTCAAATACCCCA |
| 8 | MIMA0000092 | hsa-miR-92a-3p | TATTGCACTTGTCCCGGCCTGT |
| 9 | MIMA0000062 | hsa-let-7a-5p | TGAGGTAGTAGGTTGTATAGTT |
| 10 | MIMA0000067 | hsa-let-7f-5p | TGAGGTAGTAGATTGTATAGTT |
| 11 | MIMA0001631 | hsa-miR-451a | AAACCGTTACCATTACTGAGTT |
| 12 | MIMA0000451 | hsa-miR-150-5p | TCTCCCAACCCTTGTACCAGTG |
下游通用引物(Universal qPCR primer)序列如下：
5'-CCTTGCTGTCAACGATACGCTACG-3'；
实施例2：肺癌诊断标志物的筛查及鉴定
本发明中采用实时荧光定量PCR方法，对30例病理诊断为非小细胞肺癌的患者采集外周血样本筛查循环microRNA标志物并进行鉴定。所有肺癌患者外周血样本均由大连市中心医院提供，健康人血液样本由大连市体检中心提供。已告知受试者同意，并签署了知情同意书。
具体实验方法如下：
1.获取受试者样品，进行前处理：
空腹采集30例非小细胞肺癌患者外周血和5例健康人外周血(阴性对照)，每人采集1ml新鲜血液，EDTA抗凝。将采集的血液于1200g、室温离心10min，去除细胞碎片，保留上清液。
2.提取外周血Total RNA
取400μl上清液，采取Ambion公司的RNA提取试剂(货号AM1556)，按照产品说明提取Total RNA，然后用Nanodrop1000测定RNA浓度值。
3.采用实时定量PCR方法，选择宝生物公司TB Green Premix Ex Taq(RR420)试剂，对提取的肿瘤患者和健康人外周血Total RNA样本分别进行qRT-PCR检测，筛选差异表达的microRNA分子。
具体步骤如下：
(1)反转录合成1st cDNA：
将上述30例肺癌患者Total RNA各取1μg进行等量混合，然后取混合后的1μg RNA作为模板，按照如下体系配制反应液，反转录合成1st cDNA。其中，反转录引物(UniversalRT primer)序列受本专利保护。健康对照组Total RNA以相同方式进行处理。
反转录条件：
(2)采取宝生物定量PCR试剂，以及附表2中microRNA特异性上游引物和下游通用引物(Universal qPCR primer)，配制定量PCR检测体系，检测肿瘤患者和健康人外周血microRNA表达谱差异。将上述RT反应液添加75μl ddH2O，稀释到100μl，然后配制如下反应体系：
4.实验结果分析，筛选microRNA标志物：
附图1显示了肺癌患者外周血循环microRNA与正常对照外周血microRNA表达谱差异分析。与对照相比，肺癌患者外周血中有12种microRNA表达显著上调(P<0.05)，包括hsa-miR-16-5p、hsa-miR-26a-5p、hsa-miR-15b-5p、hsa-miR-21-5p、hsa-miR-191-5p、hsa-miR-195-5p、hsa-miR-223-3p、hsa-miR-92a-3p、hsa-let-7a-5p、hsa-let-7f-5p、hsa-miR-451a和hsa-miR-150-5p，其中一种或两种以上microRNA可作为肺癌早期诊断的标志物。
序列表
<110> 中国科学院大连化学物理研究所
<120> 检测与肺癌诊疗相关的外周血循环microRNA的引物及试剂盒
<160> 14
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 47
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
ggatcgccct tgctgtcaac gatacgctac gtaacggcat gacagtg 47
<210> 2
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
ccttgctgtc aacgatacgc tacg 24
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
tagcagcacg taaatattgg cg 22
<210> 4
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
ttcaagtaat ccaggatagg ct 22
<210> 5
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
tagcagcaca tcatggttta ca 22
<210> 6
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
tagcttatca gactgatgtt ga 22
<210> 7
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
caacggaatc ccaaaagcag ctg 23
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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tagcagcaca gaaatattgg c 21
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<211> 22
<212> DNA
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<400> 9
tgtcagtttg tcaaataccc ca 22
<210> 10
<211> 22
<212> DNA
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tattgcactt gtcccggcct gt 22
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<211> 22
<212> DNA
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<400> 11
tgaggtagta ggttgtatag tt 22
<210> 12
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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tgaggtagta gattgtatag tt 22
<210> 13
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
aaaccgttac cattactgag tt 22
<210> 14
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 14
tctcccaacc cttgtaccag tg 22
Claims (4)
1.检测与肺癌诊疗相关的外周血循环microRNA的引物，其特征在于：
所述用于检测上述microRNA的引物包含逆转录引物，上游特异性引物和下游通用型引物组合；
其中，逆转录引物所示的单链DNA分子序列如下：
5'-GGATCGCCCTTGCTGTCAACGATACGCTACGTAACGGCATGACAGTG(T)n-3'；或者将上述核苷酸序列经过一个或几个核苷酸取代和/或缺失和/或添加并且具有相同功能的DNA分子；
所述上游特异性引物包括与下述序列：hsa-miR-16-5p、hsa-miR-26a-5p、hsa-miR-15b-5p、hsa-miR-21-5p、hsa-miR-191-5p、hsa-miR-195-5p、hsa-miR-223-3p、hsa-miR-92a-3p、hsa-let-7a-5p、hsa-let-7f-5p、hsa-miR-451a和hsa-miR-150-5p所对应的单链DNA分子序列中的一种或二种以上；或者将引物序列经过一个或几个核苷酸取代和/或缺失和/或添加并且具有相同功能的DNA分子；
所述下游通用型引物序列所对应的单链DNA分子如下：
5'-CCTTGCTGTCAACGATACGCTACG-3'；或者将上述序列经过一个或几个核苷酸取代和/或缺失和/或添加并且具有相同功能的DNA分子。
2.一种利用外周血循环microRNA进行肺癌早期诊断或预后监控的试剂盒，包括权利要求1所述的逆转录引物、特异性上游引物和通用型下游引物，以及用于逆转录反应试剂和定量PCR检测试剂。
3.如权利要求2所述试剂盒，其特征在于：检测样本为待检人员外周血液，对照样本为无肺癌的健康人群外周血液，从外周血液中提取Total RNA，基于实时定量PCR方法检测权利要求1中所述的一种或二种以上单链DNA分子。
4.如权利要求3所述试剂盒，其特征在于：根据定量PCR检测结果，与对照样本相比，如果待检人员外周血中循环miRNA浓度显著升高(P<0.05)，并且差异倍数在2倍以上，可初步判断为肺癌高风险患者；
但此结果不能作为临床诊断依据，只能作为临床辅助诊断和筛查手段。
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