CN112979772A - 一种低清洗残留磁珠及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于电化学检测材料技术领域，具体涉及一种低清洗残留磁珠及其制备方法。该磁珠是由羟基和炔基表面修饰的磁珠与三[(1‑苄基‑1H‑1,2,3‑三唑‑4‑基)甲基]胺‑铜（I）络合物和叠氮化合物标记的链霉亲和素进行反应制得。本发明的有益效果是：本发明通过先对氨基磁珠表面进行羟基和炔基的修饰；然后将三[(1‑苄基‑1H‑1,2,3‑三唑‑4‑基)甲基]胺‑铜（I）络合物和叠氮化合物标记的链霉亲和素对氨基磁珠进行进一步表面修饰，制得一种低清洗残留磁珠，有效降低了磁珠在电极表面的残留，可以更容易被清洗液洗去。

Description

一种低清洗残留磁珠及其制备方法
技术领域
本发明属于电化学检测材料技术领域，具体涉及一种低清洗残留磁珠及其制备方法。
背景技术
磁珠是发展起来的一项新的免疫学技术，它将固化试剂特有的优点与免疫学反应的高度特异性结合于一体，以免疫学为基础，渗透到病理、生理、药理、微生物、生化以及分子遗传学等各个领域，其在免疫检测、细胞分离、生物大分子纯化和分子生物学等方面得到了越来越广泛的应用。
在使用磁珠进行的电化学发光检测中，通电之后磁珠在电极表面发生氧化还原反应。在这一过程中，会导致电极表面和磁珠表面产生电磁相互作用，从而使得磁珠吸附在电极表面，导致检测后不易从电极表面清洗干净。残余磁珠使得检测背景增高，降低了仪器的检出限。
发明内容
针对背景技术中存在的技术问题，本发明一目的在于提供一种低清洗残留磁珠，有效降低磁珠在电极表面残留。
本发明另一目的在于提供一种低清洗残留磁珠的制备方法。
实现本发明一目的而采用的技术方案为：一种低清洗残留磁珠，其化学结构简式如下：
Figure 95944DEST_PATH_IMAGE001
其中，SA为蛋白质分子链霉亲和素。
优选的，本发明所述磁珠是由羟基和炔基表面修饰的磁珠与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺-铜（I）络合物和叠氮化合物标记的链霉亲和素进行反应制得。
更优选地，本发明所述羟基和炔基表面修饰的磁珠是由氨基磁珠与活化酯混合物进行反应制得，所述活化酯混合物是由5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸、4-戊炔酸、二环己基碳二亚胺和、N-羟基丁二酰亚胺和DMF反应制得。
进一步优选地，本发明所述氨基磁珠与活化酯混合物进行反应具体步骤为：1）将5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸和4-戊炔酸置于反应管中，加入二环己基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺和DMF，进行反应得到活化酯混合物，其中，所述的5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸、4-戊炔酸、二环己基碳二亚胺和、N-羟基丁二酰亚胺和DMF的质量体积比为50mg:25mg:25mg:13mg:1mL；2）向氨基磁珠中加入所制得的活化酯混合物，室温下震荡反应，然后加入质量百分含量10% TFA的DMF溶液，得到羟基和炔基表面修饰的磁珠。
进一步优选地，本发明所述的5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸，其由如下步骤制得：
1）制备第一反应溶液，向5-羟基戊酸苄酯溶液中加入4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷、4-二甲氨基吡啶，在氩气保护下进行反应，得到所述第一反应溶液；
2）制备有机产物，将步骤1）所述第一反应溶液进行分离后得到的有机相进行洗涤干燥，得到所述有机产物；
3）制备第二反应溶液，向所述有机产物中加入乙酸乙酯、三乙胺和催化剂Pd/C，通入氢气后进行反应，得到所述第二反应溶液；
4）将所述第二反应溶液进行过滤、真空除去溶剂后，制得5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸。
进一步优选地，本发明所述的5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸的结构式为：
Figure 823204DEST_PATH_IMAGE002
；
所述有机产物的结构式为：
Figure 337362DEST_PATH_IMAGE003
。
进一步优选地，本发明所述的叠氮化合物标记的链霉亲和素是由链霉亲和素和5-叠氮戊酸的N-羟基丁二酰亚胺酯进行震荡反应后纯化制得，所述5-叠氮戊酸的N-羟基丁二酰亚胺酯由5-叠氮戊酸、二环己基碳二亚胺和 N-羟基丁二酰亚胺和DMF进行反应制得，其中，所述的5-叠氮戊酸、二环己基碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺和DMF的质量体积比为14.3mg:25mg:13mg:1 mL。
实现本发明另一目的而采用的技术方案为：一种低清洗残留磁珠的制备方法，其包括制备步骤：
1）活化酯混合物的制备
将5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸和4-戊炔酸置于反应管中，加入二环己基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺和DMF，室温下进行反应得到活化酯的混合物，其中，所述的5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸、4-戊炔酸、二环己基碳二亚胺和、N-羟基丁二酰亚胺和DMF的质量体积比为50mg:25mg:25mg:13mg:1mL
2）磁珠表面进行羟基和炔基的修饰
向氨基磁珠中加入步骤1）所制得的活化酯混合物，室温下震荡反应，然后加入质量百分含量10% TFA的DMF溶液，得到羟基和炔基表面修饰的磁珠；
3）低清洗残留磁珠的制备
将步骤2）制得的羟基和炔基表面修饰的磁珠与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺-铜（I）络合物和叠氮化合物标记的链霉亲和素进行反应。
本发明的有益效果是，本发明通过先对氨基磁珠表面进行羟基和炔基的修饰；然后将三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺-铜（I）络合物和叠氮化合物标记的链霉亲和素对氨基磁珠进行进一步表面修饰，制得一种低清洗残留磁珠，有效降低磁珠在电极表面的残留，可以更容易被清洗液洗去。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了减少化学发光后，电极表面的磁珠残留，本发明提供了一种低清洗残留磁珠，其化学结构简式如下：
Figure 326046DEST_PATH_IMAGE001
其中，SA为蛋白质分子链霉亲和素。
同时，本发明提供了一种低清洗残留磁珠的制备方法，其包括制备步骤：
1）活化酯混合物的制备
将5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸和4-戊炔酸置于反应管中，加入二环己基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺和DMF，室温下进行反应得到活化酯的混合物，其中，所述的5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸、4-戊炔酸、二环己基碳二亚胺和、N-羟基丁二酰亚胺和DMF的质量体积比为50mg:25mg:25mg:13mg:1mL
2）磁珠表面进行羟基和炔基的修饰
向氨基磁珠中加入步骤1）所制得的活化酯混合物，室温下震荡反应，然后加入质量百分含量10% TFA的DMF溶液，得到羟基和炔基表面修饰的磁珠；
3）低清洗残留磁珠的制备
将步骤2）制得的羟基和炔基表面修饰的磁珠与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺-铜（I）络合物和叠氮化合物标记的链霉亲和素进行反应。
优选地，本发明所述的5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸，其由如下步骤制得：
1）制备第一反应溶液，向5-羟基戊酸苄酯溶液中加入4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷、4-二甲氨基吡啶，在氩气保护下进行反应，得到所述第一反应溶液；
2）制备有机产物，将步骤1）所述第一反应溶液进行分离后得到的有机相进行洗涤干燥，得到所述有机产物；
3）制备第二反应溶液，向所述有机产物中加入乙酸乙酯、三乙胺和催化剂Pd/C，通入氢气后进行反应，得到所述第二反应溶液；
4）将所述第二反应溶液进行过滤、真空除去溶剂后，制得5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸。
优选地，本发明所述的叠氮化合物标记的链霉亲和素是由链霉亲和素和5-叠氮戊酸的N-羟基丁二酰亚胺酯进行震荡反应后纯化制得，所述5-叠氮戊酸的N-羟基丁二酰亚胺酯由5-叠氮戊酸、二环己基碳二亚胺和 N-羟基丁二酰亚胺和DMF进行反应制得，其中，所述的5-叠氮戊酸、二环己基碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺和DMF的质量体积比为14.3mg:25mg:13mg:1 mL。
实施例1
将19.3 g的5-羟基戊酸苄酯加入氩气保护的反应瓶中，向反应瓶加入100 mL吡啶，进行搅拌使固体完全溶解；分批加入37.7 g 4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷（DMT-Cl）、0.2 g 4-二甲氨基吡啶（DMAP），室温下保持反应16 h，TLC监测原料反应完全；加入10 mL甲醇淬灭反应，40℃减压除去溶剂；加入乙酸乙酯150 mL、饱和碳酸氢钠水溶液100 mL，分离出有机相；将有机相用饱和食盐水进行洗涤；加入无水硫酸钠对有机相进行干燥；经快速柱层析PE:EA=30:1-20:1分离后，得到13.0 g产品。
该产品的结构式为：
Figure 874839DEST_PATH_IMAGE003
。
将上步所得到的13.0 g产品、200 mL乙酸乙酯和6 mL三乙胺一起加入反应瓶中，用氩气置换出反应瓶中的空气；加入2.6 g 10% Pd/C催化剂，通入氢气后在室温下反应16h，TLC显示原料反应完全；将反应后的溶液经过硅藻土过滤，真空除去溶剂得到5-(4,4'-二甲氧基三苯甲氧基)戊酸的粗品11.6 g，质谱检测：419.19（M-1）。
结构式为：
Figure 41510DEST_PATH_IMAGE003
。
将14.3 mg 5-叠氮戊酸置于反应管中，加入25 mg二环己基碳二亚胺（DCC）和13mg N-羟基丁二酰亚胺（HOSu）和1 mL DMF。室温下反应2小时后得到N-羟基丁二酰亚胺酯（活化酯）的DMF溶液。将0.0010 g的SA配置为10 mg/mL的水溶液，加入0.0005 mL制备得到5-叠氮戊酸活化酯的DMF溶液（10倍当量相对于BSA），在37℃下搅拌6小时，经过sephadexG-25脱盐柱纯化得到叠氮化合物标记的SA。
将50 mg 5-(4,4'-二甲氧基三苯甲氧基)戊酸和25 mg 4-戊炔酸置于反应管中，加入25 mg 二环己基碳二亚胺（DCC）、13 mg N-羟基丁二酰亚胺（HOSu）和1 mL DMF，室温下反应2小时后得到活化酯的混合物；向氨基磁珠（MP300HC-NH2）中加入上述得到的活化酯的混合物，室温下震荡8小时；向修饰后的磁珠中加入10% TFA的DMF溶液，得到羟基和炔基表面修饰的磁珠；加入0.010 mL 10 mmol/L的三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺-铜（I）络合物和0.020 mL 5 mg/mL叠氮化合物标记的链霉亲和素SA，在25℃下反应8小时，经过磁力架进行分离，得到链霉亲和素和羟基包被的磁珠。
将上述实施例1制得的磁珠稀释10倍后，取0.020 mL加入0.002mL生物素标记的三联吡啶钌标样（1毫克/毫升），在37℃下温育20分钟后进行测试，用Dropsens Stat ECL电化学工作站和金电极片（DRP-C220AT），循环伏安法测定电化学发光信号（-0.2～1.5V，0.05V/s）。测试完后使用罗氏清洗液和水进行清洗（罗氏清洗液洗2遍，水洗一遍），观察磁珠的发光情况及清洗程度。
对比例1
选用购买的磁珠Dynabeads M-270 SA，同样稀释10倍后，取0.020 mL加入0.002mL生物素标记的三联吡啶钌标样（1毫克/毫升），在37℃下温育20分钟后用同样的方法进行测试，测试完后使用罗氏清洗液和水进行清洗（罗氏清洗液洗2遍，水洗一遍），观察磁珠的发光情况及清洗程度。
性能参数对比分析：
本部分对实施例1制得的低清洗残留磁珠以及对比例1中的磁珠进行测试，结果如表1所示。
表1
发光值 清洗后发光值
实施例1 2530456 54738
对比例1 4994261 1496358
从表1中的数据可以看出，实施例1制得的改性磁珠发光值虽然本身较低，但从清洗后的发光值来看，残留也大大降低，大幅小于Dynabeads M-270 SA的残留，也更易清洗。综上所述，本发明通过对磁珠表面进行改性后，可以更容易被清洗液洗去。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.一种低清洗残留磁珠，其特征在于：其化学结构简式如下：
Figure 396461DEST_PATH_IMAGE001
其中，SA为蛋白质分子链霉亲和素。
2.根据权利要求1所述的低清洗残留磁珠，其特征在于：所述磁珠是由羟基和炔基表面修饰的磁珠与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺-铜（I）络合物和叠氮化合物标记的链霉亲和素进行反应制得。
3.根据权利要求2所述的低清洗残留磁珠，其特征在于：所述羟基和炔基表面修饰的磁珠是由氨基磁珠与活化酯混合物进行反应制得，所述活化酯混合物是由5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸、4-戊炔酸、二环己基碳二亚胺和、N-羟基丁二酰亚胺和DMF反应制得。
4.根据权利要求3所述的低清洗残留磁珠，其特征在于：所述氨基磁珠与活化酯混合物进行反应具体步骤为：1）将5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸和4-戊炔酸置于反应管中，加入二环己基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺和DMF，进行反应得到活化酯混合物，其中，所述的5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸、4-戊炔酸、二环己基碳二亚胺和、N-羟基丁二酰亚胺和DMF的质量体积比为50mg:25mg:25mg:13mg:1mL；2）向氨基磁珠中加入所制得的活化酯混合物，室温下震荡反应，然后加入TFA的DMF溶液，得到羟基和炔基表面修饰的磁珠。
5.根据权利要求4所述的低清洗残留磁珠，其特征在于：所述的5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸，其由如下步骤制得：
1）制备第一反应溶液，向5-羟基戊酸苄酯溶液中加入4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷、4-二甲氨基吡啶，在氩气保护下进行反应，得到所述第一反应溶液；
2）制备有机产物，将步骤1）所述第一反应溶液进行分离后得到的有机相进行洗涤干燥，得到所述有机产物；
3）制备第二反应溶液，向所述有机产物中加入乙酸乙酯、三乙胺和催化剂Pd/C，通入氢气后进行反应，得到所述第二反应溶液；
4）将所述第二反应溶液进行过滤、真空除去溶剂后，制得5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸。
6.根据权利要求5所述的低清洗残留磁珠，其特征在于：
所述的5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸的结构式为：
Figure 484503DEST_PATH_IMAGE002
；
所述有机产物的结构式为：
Figure 954798DEST_PATH_IMAGE003
。
7.根据权利要求2所述的低清洗残留磁珠，其特征在于：所述的叠氮化合物标记的链霉亲和素是由链霉亲和素和5-叠氮戊酸的N-羟基丁二酰亚胺酯进行震荡反应后纯化制得，所述5-叠氮戊酸的N-羟基丁二酰亚胺酯由5-叠氮戊酸、二环己基碳二亚胺和 N-羟基丁二酰亚胺和DMF进行反应制得，其中，所述的5-叠氮戊酸、二环己基碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺和DMF的质量体积比为14.3mg:25mg:13mg:1 mL。
8.一种制备如权利要求1所述低清洗残留磁珠的方法，其特征在于：其包括制备步骤：
1）活化酯混合物的制备
将5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸和4-戊炔酸置于反应管中，加入二环己基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺和DMF，室温下进行反应得到活化酯混合物，其中，所述的5-(4,4'-二甲氧基三苯基甲氧基)-戊酸、4-戊炔酸、二环己基碳二亚胺和、N-羟基丁二酰亚胺和DMF的质量体积比为50mg:25mg:25mg:13mg:1mL；
2）磁珠表面进行羟基和炔基的修饰
向氨基磁珠中加入步骤1）所制得的活化酯混合物，室温下震荡反应，然后加入TFA的DMF溶液，得到羟基和炔基表面修饰的磁珠；
3）低清洗残留磁珠的制备
将步骤2）制得的羟基和炔基表面修饰的磁珠与三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺-铜（I）络合物和叠氮化合物标记的链霉亲和素进行反应。
9.根据权利要求8所述低清洗残留磁珠的制备方法，其特征在于：所述叠氮化合物标记的链霉亲和素是由链霉亲和素和5-叠氮戊酸的N-羟基丁二酰亚胺酯进行震荡反应后纯化制得。
10.根据权利要求9所述低清洗残留磁珠的制备方法，其特征在于：所述5-叠氮戊酸的N-羟基丁二酰亚胺酯是由5-叠氮戊酸、二环己基碳二亚胺和 N-羟基丁二酰亚胺和DMF进行反应制得，其中，所述的5-叠氮戊酸、二环己基碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺和DMF的质量体积比为14.3mg:25mg:13mg:1mL。
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