CN112979576A - 一种1,2,5-噁二唑衍生物的制备方法 - Google Patents

一种1,2,5-噁二唑衍生物的制备方法 Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
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    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles

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Abstract

本发明公开了一种1,2,5‑噁二唑衍生物的制备方法，具体以化合物Ⅰ为原料，在碱性条件下与化合物Ⅱ反应得化合物Ⅲ，Ⅲ在酸性条件下脱保护生成目标化合物。本发明公开的制备方法能够有效避免目标产物中1,2,5‑噁二唑的开环或/和新1,2,4‑噁二唑的生成；具有用时短，效率高，操作简单、条件温和、收率高、成本低廉等优点，适合工业化生产。

Description

一种1,2,5-噁二唑衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种噁二唑衍生物的制备方法。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种含铁血红素单体蛋白酶，主要由胎盘滋养层细胞和外周血单核/巨噬细胞分泌，广泛分布于人和其他哺乳动物除肝脏以外的组织中，如肺、小肠和大肠，直肠，脾肾，胃和脑等，是肝脏以外唯一可催化色氨酸沿犬尿酸途径进行分解代谢的限速酶[HayaishiO.et al,Proceedings of the tenth FEBS meeting,1975,131-144]。一方面，IDO将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，降解色氨酸的含量而造成局部L-色氨酸缺乏，从而抑制T细胞的增殖，导致肿瘤的发生。研究已证实IDO在多种实体肿瘤如肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等肿瘤组织中的表达明显增强[Nat Med，2003，9(10)：1269-1274]。另一方面，犬尿氨酸途径能够导致兴奋毒素喹啉酸的增多，诱导T细胞凋亡，还会导致阿兹海默等神经系统疾病等多种严重的人类疾病[Guillemina G.J.et al,Neuropathol.and Appl.Neurobiol.2005,31,395-404]。IDO抑制剂可以用于治疗癌症、阿尔茨海默病、心境障碍等具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病[1,CN103070868；2,Dan Yu et al,Journal of Alzheimer’s Disease,2015,291-302]，作为重要的药物受到日益广泛的关注。
其中，如式IV，
Figure BDA0002837058430000011
为IDO抑制剂的关键中间体，现有技术中对其制备方法报道较少。通常采用
Figure BDA0002837058430000012
与N-(叔丁氧羰基)乙醇胺反应然后脱保护，最后进行开环反应得到目标中间体。该方法步骤较多，总的产率低，副产物高，有些副产物，如带1,2,4-噁二唑的副产物在后续反应中很难除去。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种1,2,5-噁二唑衍生物的制备方法。所述1,2,5-噁二唑衍生物的结构式如下所示：
Figure BDA0002837058430000021
所述制备方法具体包含如下步骤：
(1)I与II在碱性条件下，加热反应生成III：
Figure BDA0002837058430000022
其中，步骤(1)中所用的碱选自NaOH、KOH、LiOH、C2H5ONa、二异丙基氨基锂、六甲磷酰三胺、Na2CO3、K2CO3、N,N-异丙基乙胺、乙二胺、三乙胺、乙醇胺以及叔丁基、异丙基、异丁基与钠或钾形成的碱中的一种或几种；优选tBuOK、tBuONa、iBuOK、iBuONa、iPrOK、iPrONa、C2H5ONa、二异丙基氨基锂、六甲磷酰三胺中的一种或几种；优选tBuOK、tBuONa、iBuOK、iBuONa、iPrOK、iPrONa。
步骤(1)中所用的溶剂为DMF、THF、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正丁醇的一种或几种；优选乙醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇和THF中的两种混合溶剂。优选所用的溶剂为异丙醇、正丁醇或叔丁醇与THF混合溶剂。
步骤(1)中反应温度为30℃以上；优选步骤(1)中反应温度为40℃～溶剂的回流温度℃；进一步地，优选温度为60℃以上。
(2)III在酸性条件下，脱保护得到1,2,5-噁二唑衍生物，即IV。
Figure BDA0002837058430000023
具体的，步骤(2)中所用的溶剂为DMF、DMSO、乙腈、THF、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正丁醇中的一种或几种，优选二氯甲烷、三氯甲烷。
步骤(2)中所用的酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸的一种或几种，优选三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的至少一种。
本发明所述反应物的用量与反应方程式中的物质的量比例类似，在一些情况下，II物质的量用量大于或等于I的；步骤(1)中所述碱的用量为I的0.01-1倍(物质的量倍数)；步骤(2)中所述酸的用量为I的0.01-1倍(物质的量倍数)；所用溶剂总体积为常规用量。其中，在存在THF的混合溶液中，THF的用量占到总溶剂体积的5-50％。反应之温度，未特别说明的，均为室温。
本发明所述反应物的用量与反应方程式中的物质的量比例类似，在一些情况下，II物质的量用量大于或等于I的；所述碱的用量为I的0.01-0.5(物质的量倍数)；所用溶剂为常规用量。其中，在存在THF的混合溶液中，THF的用量占到总溶剂体积的5-20％。
HPLC检测结果表明，本发明公开的制备方法能够有效避免目标产物中1,2,5-噁二唑的开环或/和新1,2,4-噁二唑的生成，如避免生成
Figure BDA0002837058430000031
本发明公开的制备方法收率更高，现有技术中相应产率一般不超过40％，一般不超过30％，而本技术方案所得收率在70％以上。
本发明公开的制备方法具有用时短，效率高，操作简单、条件温和、成本低廉等优点，适合工业化生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
依次称取12.6g化合物Ⅰ、15.1g化合物Ⅱ和5.8gKOH，加入到三口烧瓶中，量取200ml乙醇和20mlTHF加入到上述体系中，开启搅拌使体系升温至62℃，溶液逐渐透明，继续搅拌反应1h，旋蒸除去溶剂后，向体系中加入30ml水和30ml乙酸乙酯，静置分液，水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，分离后再有机相加适量无水Na2SO4干燥。有机相减压浓缩，得棕红色粘稠物。
将上步所得棕红色粘稠物用200ml二氯甲烷溶解，向体系中加入52mlTFA，室温搅拌反应，TLC检测至原料点消失，停止反应，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，体系加适量乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，有机相加适量Na2SO4干燥。有机相减压浓缩后柱层析纯化的咖啡色固体产物Ⅳ10.1g，收率71％。
实施例2
依次称取12.6g化合物Ⅰ、15.1g化合物Ⅱ和8.8gEtOK加入到三口烧瓶中，量取220ml乙醇加入到上述体系中，开启搅拌使体系升温至76℃，体系呈糊状，继续保温搅拌反应1h，停止反应减压浓缩蒸除溶剂后，向体系中加入30mL水和40mL乙酸乙酯，充分混匀，静置分液，水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，有机相加适量无水Na2SO4干燥。有机相减压浓缩，得棕红色粘稠物即为化合物。
将上步所得棕红色粘稠物用200ml二氯甲烷溶解，向体系中加入52mlTFA，室温搅拌反应，TLC检测至原料点消失，停止反应，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，体系加适量乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，有机相加适量Na2SO4干燥。有机相减压浓缩后柱层析纯化的咖啡色固体产物Ⅳ10.3g，收率72％。
实施例3
依次称取12.6g化合物Ⅰ、15.1g化合物Ⅱ和7.1gEtONa加入到三口烧瓶中，量取120ml乙醇和100ml异丙醇的混合液加入到上述体系中，开启搅拌使体系升温至60℃，体系呈糊状，继续保温搅拌反应1h，停止反应减压浓缩蒸除溶剂后，向体系中加入30mL水和40mL乙酸乙酯，充分混匀，静置分液，水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，有机相加适量无水Na2SO4干燥。有机相减压浓缩，得棕红色粘稠物即为化合物。
将上步所得棕红色粘稠物用200ml二氯甲烷溶解，向体系中加入52mlTFA，室温搅拌反应，TLC检测至原料点消失，停止反应，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，体系加适量乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，有机相加适量Na2SO4干燥。有机相减压浓缩后柱层析纯化的咖啡色固体产物Ⅳ10.1g，收率70.5％。
实施例4
依次称取12.6g化合物Ⅰ、15.1g化合物Ⅱ和10.2g异丙醇钾加入到三口烧瓶中，量取220ml异丙醇加入到上述体系中，开启搅拌使体系升温至70℃，体系呈糊状，继续搅拌反应40分钟，停止反应减压浓缩蒸除溶剂后，向体系中加入30mL水和40mL乙酸乙酯，充分混匀，静置分液，水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，有机相加适量无水Na2SO4干燥。有机相减压浓缩，得棕红色粘稠物。
将上步所得棕红色粘稠物用200ml二氯甲烷溶解，向体系中加入52mlTFA，室温搅拌反应，TLC检测至原料点消失，停止反应，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，体系加适量乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，有机相加适量Na2SO4干燥。有机相减压浓缩后柱层析纯化的咖啡色固体产物Ⅳ10.3g，收率72％。
实施例5
依次称取12.6g化合物Ⅰ、15.1g化合物Ⅱ和8.5g异丙醇钾加入到三口烧瓶中，量取220ml异丙醇加入到上述体系中，开启搅拌使体系升温至62℃，体系呈糊状，继续搅拌反应0.5h，停止反应减压浓缩蒸除溶剂后，向体系中加入30mL水和40mL乙酸乙酯，充分混匀，静置分液，水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，有机相加适量无水Na2SO4干燥。有机相减压浓缩，得棕红色粘稠物。
将上步所得棕红色粘稠物用200ml二氯甲烷溶解，向体系中加入52mlTFA，室温搅拌反应，TLC检测至原料点消失，停止反应，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，体系加适量乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，有机相加适量Na2SO4干燥。有机相减压浓缩后柱层析纯化的咖啡色固体产物Ⅳ10.5g，收率73％
实施例6
依次称取12.6g化合物Ⅰ、15.12g化合物Ⅱ和10.0g异丁醇钠，加入到三口烧瓶中，量取220ml异丁醇加入到上述体系中，开启搅拌使体系升温至回流，体系呈糊状，继续搅拌反应40分钟，旋蒸除去溶剂后，向体系中加入30ml水和30ml乙酸乙酯，静置分液，水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，分离后再有机相加适量无水Na2SO4干燥。有机相减压浓缩，得棕红色粘稠物。
将上步所得棕红色粘稠物用200ml二氯甲烷溶解，向体系中加入52mlTFA，室温搅拌反应，TLC检测至原料点消失，停止反应，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，体系加适量乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，有机相加适量Na2SO4干燥。有机相减压浓缩后柱层析纯化的咖啡色固体产物Ⅳ10.3g，收率72％。
实施例7
依次称取12.6g化合物Ⅰ、15.12g化合物Ⅱ和12.1g异丁醇钾，加入到三口烧瓶中，量取220ml异丁醇加入到上述体系中，开启搅拌使体系升温至回流，体系呈糊状，继续搅拌反应1.0h，旋蒸除去溶剂后，向体系中加入30ml水和30ml乙酸乙酯，静置分液，水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，分离后再有机相加适量无水Na2SO4干燥。有机相减压浓缩，得棕红色粘稠物。
将上步所得棕红色粘稠物用200ml二氯甲烷溶解，向体系中加入52mlTFA，室温搅拌反应，TLC检测至原料点消失，停止反应，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，体系加适量乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，有机相加适量Na2SO4干燥。有机相减压浓缩后柱层析纯化的咖啡色固体产物Ⅳ10.5g，收率73％。
实施例8
依次称取12.6g化合物Ⅰ、15.12g化合物Ⅱ和10.0g叔丁醇钠，加入到三口烧瓶中，量取200ml异丁醇和20mlTHF加入到上述体系中，开启搅拌使体系升温至50℃，溶液逐渐透明，继续搅拌反应0.5h，旋蒸除去溶剂后，向体系中加入30ml水和30ml乙酸乙酯，静置分液，水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，分离后再有机相加适量无水Na2SO4干燥。有机相减压浓缩，得棕红色粘稠物。
将上步所得棕红色粘稠物用200ml二氯甲烷溶解，向体系中加入52mlTFA，室温搅拌反应，TLC检测至原料点消失，停止反应，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，体系加适量乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，有机相加适量Na2SO4干燥。有机相减压浓缩后柱层析纯化的咖啡色固体产物Ⅳ11.0g，收率77％。
实施例9
依次称取12.6g化合物Ⅰ、15.12g化合物Ⅱ和11.7g叔丁醇钾，加入到三口烧瓶中，量取100ml异丁醇、100ml叔丁醇和20mlTHF加入到上述体系中，开启搅拌使体系升温回流，溶液逐渐透明，继续搅拌反应0.5h，旋蒸除去溶剂后，向体系中加入30ml水和30ml乙酸乙酯，静置分液，水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，分离后再有机相加适量无水Na2SO4干燥。有机相减压浓缩，得棕红色粘稠物。
将上步所得棕红色粘稠物用200ml二氯甲烷溶解，向体系中加入52mlTFA，室温搅拌反应，TLC检测至原料点消失，停止反应，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，体系加适量乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，有机相加适量Na2SO4干燥。有机相减压浓缩后柱层析纯化的咖啡色固体产物Ⅳ11.7g，收率82％。
实施例10
依次称取12.6g化合物Ⅰ、15.12g化合物Ⅱ和12.1g异丁醇钾，加入到三口烧瓶中，量取200ml异丁醇和20mlTHF加入到上述体系中，开启搅拌使体系升温至回流，溶液逐渐透明，继续搅拌反应0.5h，旋蒸除去溶剂后，向体系中加入30ml水和30ml乙酸乙酯，静置分液，水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相用饱和食盐水洗一次，分离后再有机相加适量无水Na2SO4干燥。有机相减压浓缩，得棕红色粘稠物。
将上步所得棕红色粘稠物用200ml二氯甲烷溶解，向体系中加入52mlTFA，室温搅拌反应，TLC检测至原料点消失，停止反应，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，体系加适量乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，有机相加适量Na2SO4干燥。有机相减压浓缩后柱层析纯化的咖啡色固体产物Ⅳ10.7g，收率75％。

Claims (10)

1.一种如IV所示1,2,5-噁二唑衍生物的制备方法，其特征在于包含如下几个步骤：
(1)I与II在碱性条件下，加热反应生成III：
Figure FDA0002837058420000011
其中，步骤(1)中所述碱选自NaOH、KOH、LiOH、C2H5ONa、二异丙基氨基锂、六甲磷酰三胺、Na2CO3、K2CO3、N,N-异丙基乙胺、乙二胺、三乙胺、乙醇胺以及叔丁基、异丙基、异丁基与钠或钾形成的碱中的一种或几种；
步骤(1)中所用的溶剂为DMF、THF、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正丁醇的一种或几种；
步骤(1)中反应温度为30℃以上；
(2)III在酸性条件下，脱保护得到IV：
Figure FDA0002837058420000012
步骤(2)中所用的溶剂为DMF、DMSO、乙腈、THF、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇中的一种或几种；
步骤(2)中所用的酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸的一种或几种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱选自tBuOK、tBuONa、iBuOK、iBuONa、iPrOK、iPrONa、C2H5ONa、LDA、HMPA中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱选自tBuOK、tBuONa、iBuOK、iBuONa、iPrOK、iPrONa中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用的溶剂为乙醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇和THF中的两种混合溶剂。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用的溶剂为异丙醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇与THF的混合溶剂。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中所用的混合溶剂中THF的含量占混合溶剂总体积的5-50％。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为40℃～溶剂的回流温度。
8.如权利要求1-7中任一权利要求所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷正丁醇中的一种或几种。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸或对甲苯磺酸中的至少一种。
10.如权利要求书8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述碱为tBuOK或tBuONa。
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