CN112979506A - 一种2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents

一种2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种2‑氯磺酰基‑3‑甲基苯甲酸甲酯的合成方法，2‑硝基‑3‑甲基苯甲酸甲酯（II）与苄基异硫脲盐酸盐（III）以及碱在溶剂A中反应，得到苄硫醚中间体（IV），反应结束，用溶剂B萃取后，直接用于氧化反应得到2‑氯磺酰基‑3‑甲基苯甲酸甲酯（I）。本发明工艺过程简单、原料易得、成本较低、收率较高并适合工业化生产。同时应用叠缩法，中间体不需要分离提纯，溶液状态连续反应制备得到2‑氯磺酰基‑3‑甲基苯甲酸甲酯，同时苄基异硫脲盐酸盐原料易得，价格便宜，无气味，充分体现了绿色工艺的理念。

Description

一种2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体为一种2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
氟胺磺隆（triflusulfuron-methyl），商品名称Dubut、Sufari、Upbeat，是由杜邦公司开发的磺酰脲类除草剂。氟胺磺隆主要用于防除甜菜田阔叶杂草和禾本科杂草，药效好、安全性高、对环境友好，即使按2倍的推荐用量施用，对甜菜仍极安全。不仅对当茬作物安全，而且对后茬作物无影响。是目前十分理想的除草剂之一，因此探索一条经济合理的工艺路线对其工业化生产具有重要意义。氟胺磺隆的化学名称为3-（4-二甲基氨基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）-1，3，5-三嗪-2-氨基甲酰氨基磺酰基）间甲基苯甲酸甲酯。
结构式如下：
Figure 77709DEST_PATH_IMAGE001
；
2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯是合成氟胺磺隆的关键中间体，目前2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的工艺路线主要如下：美国专利US5090993公布了以2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯为起始原料，经重氮化-磺化得到2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的工艺。该合成路线反应原料不易得到，重氮化反应存在着安全隐患，磺化反应使用剧毒的二氧化硫气体，所以该合成方法不适合在工业上推广利用。
路线1：
Figure 932533DEST_PATH_IMAGE002
；
还有一条路线是以邻甲基水杨酸甲酯为原料，路线2：
Figure 649953DEST_PATH_IMAGE003
；
通过酯化、Newman-Kwart重排、氯气氧化反应制备得到目标化合物，此路线中取代反应的原料二甲氨基硫代甲酰氯需要用光气制备，Newman-Kwart重排反应需要220度高温，工艺操作繁琐复杂，光气和高温反应有安全隐患，不利于工业规模化生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，工艺过程简单、原料易得、成本较低、收率较高并适合工业化生产。同时应用叠缩法，中间体不需要分离提纯，溶液状态连续反应制备得到2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯，同时苄基异硫脲盐酸盐原料易得，价格便宜，无气味，充分体现了绿色工艺的理念。
为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：一种2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，所述方法制备的2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯具有如下结构：
Figure 982846DEST_PATH_IMAGE004
所述合成方法的反应式如下：
Figure 797218DEST_PATH_IMAGE005
；
合成方法的具体步骤如下：步骤1：起始原料化合物3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯II和苄基异硫脲盐酸盐III，所述II和III的摩尔比为1：1~1.5，同时加入溶剂A和碱；控制温度为a，保温搅拌时长为b，制得化合物IV；
步骤2：化合物IV加入溶剂B，控制温度为c，缓慢加入氧化剂，保温搅拌时长为d，制得化合物I。
进一步的，在本发明中，所述步骤1中的溶剂A为非质子性溶剂，并选自以下任一种、两种或多种的混合物：N， N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、N， N-二乙基甲酰胺、丁酮、甲基叔丁酮、甲基异丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、苯、乙苯、异丙基苯、氯苯、正己烷、环己烷、十二烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基丙烯基脲。
进一步的，在本发明中，所述步骤1中的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化钙、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂中的一种。
进一步的，在本发明中，所述步骤1中的温度a所选范围为0～100℃；所述保温搅拌时长 b所选范围为1～12小时。
进一步的，在本发明中，所述步骤2中溶剂B为非质子性溶剂，并选自以下任一种、二种或多种的混合物：二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、丁酮、甲基叔丁酮、甲基异丁酮、乙酸乙酯、乙醚、四氯化碳、甲苯、氯苯、苯、二甲苯、乙苯、异丙基苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜。
进一步的，在本发明中，所述步骤2中的氧化剂为氯气、次氯酸钠中的一种。
进一步的，在本发明中，所述步骤2中的温度c所选范围为0～100℃；所述保温搅拌时长d所选范围为1～12小时。
进一步的，在本发明中，所述步骤1中，先在反应瓶中加入惰性气体保护，所述惰性气体为氩气。
本发明苄基异硫脲盐酸盐是由氯化苄和硫脲制备得到，原材料易得，产品无气味，在反应过程中水解和缩合反应同时进行，水解产生的苄硫醇同时参与缩合反应得到中间体IV，同时利用叠缩工艺，将中间体IV提取后直接进行氧化反应得到目标化合物2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯。此工艺优点是：①避免了直接使用苄硫醇的缺点，②叠缩工艺大大降低了生产成本。
有益效果：与现有技术相比，本发明的优势在于避免了传统工艺的硫酸酯化、光气化和高温反应，苄基异硫脲盐酸盐原料易得，价格便宜，无气味，同时应用叠缩法制备得到2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯，工艺过程简单、原料易得、成本较低、收率较高适合工业化生产。
应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的发明主题的一部分。
从下面的描述中可以更加全面地理解本发明教导的前述和其他方面、实施例和特征。本发明的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本发明教导的具体实施方式的实践中得知。
附图说明
附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本发明的各个方面的实施例，其中：
图1为本发明实施例1中的核磁共振谱图示意图。
具体实施方式
为了更了解本发明的技术内容，特举具体实施例说明如下。本公开的实施例不必定义在包括本发明的所有方面。应当理解，上面介绍的多种构思和实施例，以及下面更加详细地描述的那些构思和实施方式可以以很多方式中任意一种来实施，这是因为本发明所公开的构思和实施例并不限于任何实施方式。另外，本发明公开的一些方面可以单独使用，或者与本发明公开的其他方面的任何适当组合来使用。
本发明是公开了一种2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，所述2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯（I）的结构式如下：
Figure 55899DEST_PATH_IMAGE006
合成方法的反应式如下：
Figure 260615DEST_PATH_IMAGE007
；
实施例1：
氩气保护，反应瓶中加入300 ml DMSO，50 g 2-硝基-3-甲基苯甲酸甲酯（II），54g苄基异硫脲盐酸盐（III），32 g氢氧化钠，控制温度在15-20℃，保温搅拌反应2小时，中控合格，反应液加入600 ml冰水中，混合液用150 ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再加入水200 ml，降温至0-5℃，缓慢通入54 g氯气，保温搅拌反应12小时，中控合格，静置分层，有机相减压浓缩至小体积，降温至0-5℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，在50℃真空干燥得2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯（I）47.8 g，产品收率为75%，HPLC纯度99%。1HNMR（ CDCl3，500MHz）:δ2.82（s，3H，CH3），δ3.95（s，3H，OCH3），δ7.39～7.41 （d，1H，PhH），δ7.49～7.51 （d，1H，PhH），δ7.61～7.65（t，1H，PhH）
实施例2：
氩气保护，反应瓶中加入180 ml DMF，30 g 2-硝基-3-甲基苯甲酸甲酯（II），32 g苄基异硫脲盐酸盐（III），150 g碳酸铯，升温至25-30℃，保温搅拌反应4小时，中控合格，反应液加入300 ml冰水中，混合液用100 ml二氯乙烷萃取2次，合并有机相，再加入盐酸100ml，降温至0-5℃，缓慢滴加343 g次氯酸钠（10%），滴加结束，保温搅拌反应2小时，中控合格，静置分层，有机相减压浓缩至小体积，降温至0-5℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，在50℃真空干燥得2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯（I）27.5 g，产品收率为72%，HPLC纯度99%。
实施例3：
氩气保护，反应瓶中加入150 ml 甲基异丁酮，30 g 2-硝基-3-甲基苯甲酸甲酯（II），32 g苄基异硫脲盐酸盐（III），19 g氢氧化钾，升温至50-60℃，保温搅拌反应1小时，中控合格，反应液中加入300 ml水，静置分层，有机相用150 ml水洗涤1次，有机相浓缩至干，加入200 ml二氯甲烷萃取，再加入水120 ml，降温至0-5℃，缓慢通入33 g氯气，保温搅拌反应12小时，中控合格，静置分层，有机相减压浓缩至小体积，降温至0-5℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，在50℃真空干燥得2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯（I）23g，产品收率为60%，HPLC纯度99%。
实施例4：
氩气保护，反应瓶中加入150 ml 甲苯，30 g 2-硝基-3-甲基苯甲酸甲酯（II），32g苄基异硫脲盐酸盐（III），19 g氢氧化钾，升温至90-100℃，保温搅拌反应3小时，中控合格，反应液中加入100 ml水，静置分层，有机相用150 ml水洗涤1次，有机相浓缩至干，加入200 ml二氯乙烷萃，再加入水120 ml，降温至0-5℃，缓慢滴加345 g次氯酸钠（10%），保温搅拌反应2小时，中控合格，静置分层，有机相减压浓缩至小体积，降温至0-5℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，在50℃真空干燥得2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯（I）21g，产品收率为55%，HPLC纯度99%。
实施例5：
氩气保护，反应瓶中加入150 ml乙腈，30 g 2-硝基-3-甲基苯甲酸甲酯（II），32 g苄基异硫脲盐酸盐（III），150 g碳酸铯，升温至25-30℃，保温搅拌反应8小时，中控合格，反应液加入300 ml冰水中，混合液用100 ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相，再加入水120 ml，降温至0-5℃，缓慢滴加340 g次氯酸钠（10%），保温搅拌反应12小时，中控合格，静置分层，有机相减压浓缩至小体积，降温至0-5℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，在50℃真空干燥得2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯（I）26 g，产品收率为68%，HPLC纯度99%。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。

Claims (8)

1.一种2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，所述方法制备的2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯具有如下结构：
Figure 516923DEST_PATH_IMAGE001
其特征在于：所述合成方法的反应式如下：
Figure 877497DEST_PATH_IMAGE002
；合成方法的具体步骤如下：步骤1：起始原料化合物3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯II和苄基异硫脲盐酸盐III，所述II和III的摩尔比为1：1~1.5，同时加入溶剂A和碱；控制温度为a，保温搅拌时长为b，制得化合物IV；
步骤2：化合物IV加入溶剂B，控制温度为c，缓慢加入氧化剂，保温搅拌时长为d，制得化合物I。
2.根据权利要求1所述的一种2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤1中的溶剂A为非质子性溶剂，并选自以下任一种、两种或多种的混合物：N， N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、N， N-二乙基甲酰胺、丁酮、甲基叔丁酮、甲基异丁酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、苯、乙苯、异丙基苯、氯苯、正己烷、环己烷、十二烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、N，N-二甲基丙烯基脲。
3.根据权利要求2所述的一种2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤1中的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化钙、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂中的一种。
4.根据权利要求3所述的一种2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤1中的温度a所选范围为0～100℃；所述保温搅拌时长 b所选范围为1～12小时。
5.根据权利要求1所述的一种2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤2中溶剂B为非质子性溶剂，并选自以下任一种、二种或多种的混合物：二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、丁酮、甲基叔丁酮、甲基异丁酮、乙酸乙酯、乙醚、四氯化碳、甲苯、氯苯、苯、二甲苯、乙苯、异丙基苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜。
6.根据权利要求5所述的一种2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤2中的氧化剂为氯气、次氯酸钠中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤2中的温度c所选范围为0～100℃；所述保温搅拌时长d所选范围为1～12小时。
8.根据权利要求1所述的一种2-氯磺酰基-3-甲基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述步骤1中，先在反应瓶中加入惰性气体保护，所述惰性气体为氩气。
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Denomination of invention: A synthetic method of methyl 2-chlorosulfonyl-3-methylbenzoate

Effective date of registration: 20220117

Granted publication date: 20210824

Pledgee: Bank of Jiangsu Co.,Ltd. Nanjing Jiangbei new area sub branch

Pledgor: Nanjing Hechuang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980000601

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