CN112961277A - 一种高选择性碳酸司维拉姆的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高选择性碳酸司维拉姆的制备方法，包括以下步骤：1)将烯丙胺盐酸盐和两性离子单体按一定比例组合，经自由基聚合得到烯丙胺盐酸盐‑两性离子共聚物；2)将烯丙胺盐酸盐‑两性离子共聚物和纯化水混合，用氢氧化钠调节pH为碱性；3)滴加环氧氯丙烷的乙腈溶液进行交联固化得到凝胶状聚合物，并粉碎成颗粒；4)用氢氧化钠的甲醇溶液处理凝胶状聚合物，并反复水洗‑离心，然后加入饱和碳酸钠溶液，保温搅拌反应后用纯化水反复水洗‑离心处理，干燥研磨后得到碳酸司维拉姆。本发明有助于提高新型碳酸司维拉姆在体内复杂环境中对磷酸盐的吸附效率，同时减缓给药后带来的不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种高选择性碳酸司维拉姆的制备方法。
背景技术
慢性肾病患者往往存在高磷血症的问题，同时还伴有低钙血症和甲状旁腺功能亢进症等并发症，这是由于患者肾脏和内分泌系统无法维持体内磷酸盐的“吸收
排除”平衡，增加发生全因死亡和心血管疾病、心脏瓣膜钙化、血管和软组织等转移性钙化的风险，给患者造成极大的痛苦。目前，可采用的解决手段是控制饮食磷的摄入和加强透析，但是对血磷水平的控制效果并不是很好，因此，通常还需结合磷结合剂进行辅助治疗。传统的磷结合剂含钙和铝，容易引起贫血、骨软化、冠状动脉钙化，以及增加神经受损的风险。
碳酸司维拉姆是一种典型的不含金属成分的交联高分子磷结合剂，即聚(丙烯氨-co-N,N-二烯丙基-1,3二氨基-2-羟基丙烷)碳酸盐，分子链上含有大量胺基基团可在小肠内质子化，随后通过离子交换和氢键作用吸附结合磷酸根，从而有效降低血磷水平。目前，碳酸司维拉姆的制备方法已被公开，如CN102796262A、CN103864972A、CN105732865A等。然而，碳酸司维拉姆分子链上带正电的季铵盐不但可以吸附磷酸根小分子，还会非特异性吸附蛋白/细菌等大分子/微生物，在一定程度上降低了碳酸司维拉姆对磷酸根的吸附效率。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种兼具高效吸附磷酸根和抗污性能的新型碳酸司维拉姆的制备方法，改善产品质量，提高碳酸司维拉姆降低血磷的长效性，缓和用药后给患者带来的不良反应。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是一种高选择性碳酸司维拉姆的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：将一定比例的烯丙胺盐酸盐、两性离子单体和引发剂充分混合，氮气保护，在一定温度下进行自由基聚合，得到烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物；
步骤(2)：用甲醇将步骤(1)中所得烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物洗出，烘干；
步骤(3)：纯化水稀释步骤(2)中所得烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物，调节溶液pH为10～11；随后向其中缓慢滴加一定量环氧氯丙烷的乙腈溶液，在25～30℃下交联固化一定时间，得到凝胶状聚合物，并粉碎成小颗粒；
步骤(4)：在25～30℃下，用一定浓度的氢氧化钠的甲醇溶液反复洗涤-离心处理凝胶状聚合物，然后在一定温度下加入饱和碳酸钠溶液，保温搅拌反应得到新型的碳酸司维拉姆。
于本发明一实施例中，步骤(2)洗出的烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物，经抽滤、烘干、研磨得白色粉末。
于本发明一实施例中，步骤(3)：纯化水稀释步骤(2)中所得烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物至无色澄清，并将得到凝胶状聚合物粉碎成小颗粒。
本发明通过将具有优异抗污性能的两性离子引入碳酸司维拉姆网络上，提高了碳酸司维拉姆的抗污性能，聚合物链上的两性离子基团可阻止蛋白/细菌等大分子/微生物与阳离子季铵盐的非特异性结合，从而有助于提高碳酸司维拉姆对磷酸根的吸附效率。两性离子优异的生物相容性有助于降低和缓和用药后带来的不良反应。
于本发明一实施例中，所述烯丙胺盐酸盐、两性离子、引发剂的摩尔比为100:50～500:0.5～5。
于本发明一实施例中，步骤(1)中，以100～200rpm速度进行搅拌反应，所述自由基聚合反应温度为40～60℃，反应时间为24～72h。
于本发明一实施例中，步骤(1)中，所述两性离子单体为甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱、甲基丙烯酰乙基羧基甜菜碱、甲基丙烯酰乙基磷酸基甜菜碱中的任意一种或多种。所制备的碳酸司维拉姆根据烯丙胺盐酸盐和两性离子的组合不同而具有不同的抗污和磷酸盐吸附能力，两性离子极好的生物相容性有助于降低和缓和用药后带来的不良反应。
于本发明一实施例中，步骤(1)中，所述引发剂为2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐。
于本发明一实施例中，步骤(2)中，甲醇洗涤烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物，所得沉淀物在40～60℃下鼓风干燥至恒重。
于本发明一实施例中，步骤(3)中，烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物和纯化水的质量比为100:500～1000；所述环氧氯丙烷与乙腈的质量比为100:5～15，烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物与环氧氯丙烷摩尔比为100:1～10；所述交联固化时间为12～48h。用氢氧化钠调节溶液pH为10～11。纯化水量过低导致反应不完全，纯化水量多高导致环氧氯丙烷用量增加，同时增加后续废弃物处理成本。环氧氯丙烷的乙腈溶液采用滴加-搅拌方式，乙腈溶剂有助于防止反应体系快速交联固化，从而导致交联网络不均匀；优选搅拌速度为200rpm，搅拌时间为20～30min，有助于环氧氯丙烷均匀分散。
于本发明一实施例中，所述氢氧化钠的当量浓度为2.0N，甲醇浓度为50％。
于本发明一实施例中，步骤(4)中，所述反应温度为30～60℃；反应时间为3～10h。
于本发明一实施例中，步骤(4)反应得到的新型碳酸司维拉姆用纯化水反复洗涤-离心-抽滤处理，最后经干燥、研磨。所述干燥温度为60～100℃，进一步优选为80～100℃。所得新型碳酸司维拉姆固体研磨至200～300目。
本技术方案具有以下有益效果：
1.本发明通过自由基共聚合方式在传统碳酸司维拉姆聚合物网络中引入两性离子组分，提高药物在体内复杂环境中的抗污效果，保证对磷酸盐的吸附能力；
2.两性离子优异的生物相容性能够有效缓和用药后带来的不良反应；
3.两性离子间的静电作用有利于新型碳酸司维拉姆在片剂制备中具有很好的成型性。
附图说明
图1为实施例1中制备的新型碳酸司维拉姆的热重分析图(TG)；
图2为未引入两性离子基团的碳酸司维拉姆表面细菌粘附图(细菌培养24h)；
图3为实施例1中制备的新型碳酸司维拉姆表面细菌粘附图(细菌培养24h)。
具体实施方式
下面结合实施例及附图1至3对本发明作进一步描述。
实施例1
在N2保护的条件下，将50ml含10g烯丙胺盐酸盐溶液和30g 3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐(SBMA)加入到装有搅拌和温度计的250ml三口烧瓶中，200rpm搅拌速度下溶解，持续通入N2，水浴温度升至50℃，加入0.2g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐(溶于2ml纯化水)，50℃下自由基聚合48h，得到淡黄色粘稠液，将其加入到100g甲醇中，搅拌得到烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物白色固体析出物，离心后过滤，滤饼用50g甲醇淋洗3次，固体在鼓风干燥箱中60℃烘至恒重，待用。
取15g烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物加入到500ml三口烧瓶中，加入60g纯化水，25℃下搅拌分散均匀，向三口烧瓶中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH值至10，然后缓慢滴加4.2g环氧氯丙烷的乙腈溶液(含环氧氯丙烷3.7g)，维持搅拌速度为200rpm，25℃下反应24h，得到凝胶状固体颗粒，随后用纯化水反复洗涤5次。
用2.0N氢氧化钠的50％甲醇水溶液洗涤上述凝胶状固体颗粒，每次200ml，共三次，搅拌转速100rpm，每次持续30min，洗涤结束经离心-抽滤处理得滤饼。将滤饼加入1000ml饱和碳酸钠溶液，升温至40℃，搅拌1h，然后离心-抽滤处理，将所得滤饼加入5L纯化水中搅拌洗涤，离心-抽滤处理后将滤饼至于60℃鼓风干燥箱中烘至恒重，得到白色新型碳酸司维拉姆，最后研磨至200目粉末并在干燥器中储存。
将所得新型碳酸司维拉姆进行热重分析，考察聚合物分解情况，如图1所示。由图1可知，所制备的新型碳酸司维拉姆的热分解过程中分别包含了水分蒸发、聚烯丙基胺盐酸盐链段、两性离子链段、交联点等多个组分的热分解台阶。此外，将制备得到的新型碳酸司维拉姆压制成片，并至于一纽扣型模具中固定，将其至于含有大肠杆菌的培养液中培养24h，然后在荧光显微镜中观察新型碳酸司维拉姆表面大肠杆菌粘附情况，如图3所示。
图2为未引入两性离子组分的传统碳酸司维拉姆，图中大量红色点表明未引入两性离子组分的传统碳酸司维拉姆表面会主动吸附大量大肠杆菌并将其杀死；而图3中引入两性离子组分的新型碳酸司维拉姆表面只有少量红色斑点(类似方框圈出的斑点)和绿色斑点(类似圆圈圈出的斑点，在黑白图案中，绿色斑点灰度高于红色斑点，即绿色斑点看起来比红色斑点更清晰明显)，其中红色斑点为表面粘附的死大肠杆菌，绿色斑点为表面粘附的活大肠杆菌。结合图2和图3右侧的死细胞和活细胞的具体统计量，说明新型碳酸司维拉姆表面不易被大肠杆菌粘附，具有优异的抗污性能。
实施例2
在N2保护的条件下，将50ml含10g烯丙胺盐酸盐溶液和20g 3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐(SBMA)加入到装有搅拌和温度计的250ml三口烧瓶中，200rpm搅拌速度下溶解，持续通入N2，水浴温度升至50℃，加入0.2g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐(溶于2ml纯化水)，50℃下自由基聚合48h，得到淡黄色粘稠液，将其加入到100g甲醇中，搅拌得到烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物白色固体析出物，离心后过滤，滤饼用50g甲醇淋洗3次，固体在鼓风干燥箱中60℃烘至恒重，待用。
取15g烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物加入到500ml三口烧瓶中，加入60g纯化水，25℃下搅拌分散均匀，向三口烧瓶中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH值至10，然后缓慢滴加4.2g环氧氯丙烷的乙腈溶液(含环氧氯丙烷3.7g)，维持搅拌速度为200rpm，25℃下反应24h，得到凝胶状固体颗粒，随后用纯化水反复洗涤5次。
用2.0N氢氧化钠的50％甲醇水溶液洗涤上述凝胶状固体颗粒，每次200ml，共三次，搅拌转速100rpm，每次持续30min，洗涤结束经离心-抽滤处理得滤饼。将滤饼加入1000ml饱和碳酸钠溶液，升温至40℃，搅拌1h，然后离心-抽滤处理，将所得滤饼加入5L纯化水中搅拌洗涤，离心-抽滤处理后将滤饼至于60℃鼓风干燥箱中烘至恒重，得到白色新型碳酸司维拉姆，最后研磨至200目粉末并在干燥器中储存。
实施例3
在N2保护的条件下，将50ml含10g烯丙胺盐酸盐溶液和40g 3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐(SBMA)加入到装有搅拌和温度计的250ml三口烧瓶中，200rpm搅拌速度下溶解，持续通入N2，水浴温度升至50℃，加入0.2g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐(溶于2ml纯化水)，50℃下自由基聚合48h，得到淡黄色粘稠液，将其加入到100g甲醇中，搅拌得到烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物白色固体析出物，离心后过滤，滤饼用50g甲醇淋洗3次，固体在鼓风干燥箱中60℃烘至恒重，待用。
取15g烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物加入到500ml三口烧瓶中，加入60g纯化水，25℃下搅拌分散均匀，向三口烧瓶中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH值至10，然后缓慢滴加4.2g环氧氯丙烷的乙腈溶液(含环氧氯丙烷3.7g)，维持搅拌速度为200rpm，25℃下反应24h，得到凝胶状固体颗粒，随后用纯化水反复洗涤5次。
用2.0N氢氧化钠的50％甲醇水溶液洗涤上述凝胶状固体颗粒，每次200ml，共三次，搅拌转速100rpm，每次持续30min，洗涤结束经离心-抽滤处理得滤饼。将滤饼加入1000ml饱和碳酸钠溶液，升温至40℃，搅拌1h，然后离心-抽滤处理，将所得滤饼加入5L纯化水中搅拌洗涤，离心-抽滤处理后将滤饼至于60℃鼓风干燥箱中烘至恒重，得到白色新型碳酸司维拉姆，最后研磨至200目粉末并在干燥器中储存。
实施例4
在N2保护的条件下，将50ml含10g烯丙胺盐酸盐溶液和30g 3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐(SBMA)加入到装有搅拌和温度计的250ml三口烧瓶中，200rpm搅拌速度下溶解，持续通入N2，水浴温度升至50℃，加入0.2g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐(溶于2ml纯化水)，50℃下自由基聚合48h，得到淡黄色粘稠液，将其加入到100g甲醇中，搅拌得到烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物白色固体析出物，离心后过滤，滤饼用50g甲醇淋洗3次，固体在鼓风干燥箱中60℃烘至恒重，待用。
取15g烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物加入到500ml三口烧瓶中，加入60g纯化水，25℃下搅拌分散均匀，向三口烧瓶中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH值至10，然后缓慢滴加5.6g环氧氯丙烷的乙腈溶液(含环氧氯丙烷4.4g)，维持搅拌速度为200rpm，25℃下反应24h，得到凝胶状固体颗粒，随后用纯化水反复洗涤5次。
用2.0N氢氧化钠的50％甲醇水溶液洗涤上述凝胶状固体颗粒，每次200ml，共三次，搅拌转速100rpm，每次持续30min，洗涤结束经离心-抽滤处理得滤饼。将滤饼加入1000ml饱和碳酸钠溶液，升温至40℃，搅拌1h，然后离心-抽滤处理，将所得滤饼加入5L纯化水中搅拌洗涤，离心-抽滤处理后将滤饼至于60℃鼓风干燥箱中烘至恒重，得到白色新型碳酸司维拉姆，最后研磨至200目粉末并在干燥器中储存。
实施例5
在N2保护的条件下，将50ml含10g烯丙胺盐酸盐溶液和20g 3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐(SBMA)加入到装有搅拌和温度计的250ml三口烧瓶中，200rpm搅拌速度下溶解，持续通入N2，水浴温度升至50℃，加入0.2g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐(溶于2ml纯化水)，50℃下自由基聚合48h，得到淡黄色粘稠液，将其加入到100g甲醇中，搅拌得到烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物白色固体析出物，离心后过滤，滤饼用50g甲醇淋洗3次，固体在鼓风干燥箱中60℃烘至恒重，待用。
取15g烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物加入到500ml三口烧瓶中，加入60g纯化水，25℃下搅拌分散均匀，向三口烧瓶中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH值至10，然后缓慢滴加5.6g环氧氯丙烷的乙腈溶液(含环氧氯丙烷4.4g)，维持搅拌速度为200rpm，25℃下反应24h，得到凝胶状固体颗粒，随后用纯化水反复洗涤5次。
用2.0N氢氧化钠的50％甲醇水溶液洗涤上述凝胶状固体颗粒，每次200ml，共三次，搅拌转速100rpm，每次持续30min，洗涤结束经离心-抽滤处理得滤饼。将滤饼加入1000ml饱和碳酸钠溶液，升温至40℃，搅拌1h，然后离心-抽滤处理，将所得滤饼加入5L纯化水中搅拌洗涤，离心-抽滤处理后将滤饼至于60℃鼓风干燥箱中烘至恒重，得到白色新型碳酸司维拉姆，最后研磨至200目粉末并在干燥器中储存。
实施例6
在N2保护的条件下，将50ml含10g烯丙胺盐酸盐溶液和50g 3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐(SBMA)加入到装有搅拌和温度计的250ml三口烧瓶中，200rpm搅拌速度下溶解，持续通入N2，水浴温度升至50℃，加入0.2g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐(溶于2ml纯化水)，50℃下自由基聚合48h，得到淡黄色粘稠液，将其加入到100g甲醇中，搅拌得到烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物白色固体析出物，离心后过滤，滤饼用50g甲醇淋洗3次，固体在鼓风干燥箱中60℃烘至恒重，待用。
取15g烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物加入到500ml三口烧瓶中，加入60g纯化水，25℃下搅拌分散均匀，向三口烧瓶中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH值至10，然后缓慢滴加5.6g环氧氯丙烷的乙腈溶液(含环氧氯丙烷4.4g)，维持搅拌速度为200rpm，25℃下反应24h，得到凝胶状固体颗粒，随后用纯化水反复洗涤5次。
用2.0N氢氧化钠的50％甲醇水溶液洗涤上述凝胶状固体颗粒，每次200ml，共三次，搅拌转速100rpm，每次持续30min，洗涤结束经离心-抽滤处理得滤饼。将滤饼加入1000ml饱和碳酸钠溶液，升温至40℃，搅拌1h，然后离心-抽滤处理，将所得滤饼加入5L纯化水中搅拌洗涤，离心-抽滤处理后将滤饼至于60℃鼓风干燥箱中烘至恒重，得到白色新型碳酸司维拉姆，最后研磨至200目粉末并在干燥器中储存。
实施例7
在N2保护的条件下，将50ml含10g烯丙胺盐酸盐溶液和30g 3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐(SBMA)加入到装有搅拌和温度计的250ml三口烧瓶中，200rpm搅拌速度下溶解，持续通入N2，水浴温度升至50℃，加入0.2g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐(溶于2ml纯化水)，50℃下自由基聚合48h，得到淡黄色粘稠液，将其加入到100g甲醇中，搅拌得到烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物白色固体析出物，离心后过滤，滤饼用50g甲醇淋洗3次，固体在鼓风干燥箱中60℃烘至恒重，待用。
取15g烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物加入到500ml三口烧瓶中，加入60g纯化水，25℃下搅拌分散均匀，向三口烧瓶中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH值至10，然后缓慢滴加6.1g环氧氯丙烷的乙腈溶液(含环氧氯丙烷5.2g)，维持搅拌速度为200rpm，25℃下反应24h，得到凝胶状固体颗粒，随后用纯化水反复洗涤5次。
用2.0N氢氧化钠的50％甲醇水溶液洗涤上述凝胶状固体颗粒，每次200ml，共三次，搅拌转速100rpm，每次持续30min，洗涤结束经离心-抽滤处理得滤饼。将滤饼加入1000ml饱和碳酸钠溶液，升温至40℃，搅拌1h，然后离心-抽滤处理，将所得滤饼加入5L纯化水中搅拌洗涤，离心-抽滤处理后将滤饼至于60℃鼓风干燥箱中烘至恒重，得到白色新型碳酸司维拉姆，最后研磨至200目粉末并在干燥器中储存。
实施例8
在N2保护的条件下，将50ml含10g烯丙胺盐酸盐溶液和40g 3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐(SBMA)加入到装有搅拌和温度计的250ml三口烧瓶中，200rpm搅拌速度下溶解，持续通入N2，水浴温度升至50℃，加入0.2g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐(溶于2ml纯化水)，50℃下自由基聚合48h，得到淡黄色粘稠液，将其加入到100g甲醇中，搅拌得到烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物白色固体析出物，离心后过滤，滤饼用50g甲醇淋洗3次，固体在鼓风干燥箱中60℃烘至恒重，待用。
取15g烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物加入到500ml三口烧瓶中，加入60g纯化水，25℃下搅拌分散均匀，向三口烧瓶中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH值至11，然后缓慢滴加5.6g环氧氯丙烷的乙腈溶液(含环氧氯丙烷4.4g)，维持搅拌速度为200rpm，25℃下反应24h，得到凝胶状固体颗粒，随后用纯化水反复洗涤5次。
用2.0N氢氧化钠的50％甲醇水溶液洗涤上述凝胶状固体颗粒，每次200ml，共三次，搅拌转速100rpm，每次持续30min，洗涤结束经离心-抽滤处理得滤饼。将滤饼加入1000ml饱和碳酸钠溶液，升温至40℃，搅拌1h，然后离心-抽滤处理，将所得滤饼加入5L纯化水中搅拌洗涤，离心-抽滤处理后将滤饼至于60℃鼓风干燥箱中烘至恒重，得到白色新型碳酸司维拉姆，最后研磨至200目粉末并在干燥器中储存。
实施例9
在N2保护的条件下，将50ml含10g烯丙胺盐酸盐溶液和40g 3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐(SBMA)加入到装有搅拌和温度计的250ml三口烧瓶中，200rpm搅拌速度下溶解，持续通入N2，水浴温度升至50℃，加入0.2g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐(溶于2ml纯化水)，50℃下自由基聚合48h，得到淡黄色粘稠液，将其加入到100g甲醇中，搅拌得到烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物白色固体析出物，离心后过滤，滤饼用50g甲醇淋洗3次，固体在鼓风干燥箱中60℃烘至恒重，待用。
取15g烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物加入到500ml三口烧瓶中，加入60g纯化水，25℃下搅拌分散均匀，向三口烧瓶中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH值至11，然后缓慢滴加6.1g环氧氯丙烷的乙腈溶液(含环氧氯丙烷5.2g)，维持搅拌速度为200rpm，25℃下反应24h，得到凝胶状固体颗粒，随后用纯化水反复洗涤5次。
用2.0N氢氧化钠的50％甲醇水溶液洗涤上述凝胶状固体颗粒，每次200ml，共三次，搅拌转速100rpm，每次持续30min，洗涤结束经离心-抽滤处理得滤饼。将滤饼加入1000ml饱和碳酸钠溶液，升温至40℃，搅拌1h，然后离心-抽滤处理，将所得滤饼加入5L纯化水中搅拌洗涤，离心-抽滤处理后将滤饼至于60℃鼓风干燥箱中烘至恒重，得到白色新型碳酸司维拉姆，最后研磨至200目粉末并在干燥器中储存。
实施例10
在N2保护的条件下，将50ml含10g烯丙胺盐酸盐溶液和30g 3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]铵]丙烷-1-磺酸内盐(SBMA)加入到装有搅拌和温度计的250ml三口烧瓶中，200rpm搅拌速度下溶解，持续通入N2，水浴温度升至50℃，加入0.4g引发剂2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐(溶于2ml纯化水)，50℃下自由基聚合24h，得到淡黄色粘稠液，将其加入到100g甲醇中，搅拌得到烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物白色固体析出物，离心后过滤，滤饼用50g甲醇淋洗3次，固体在鼓风干燥箱中60℃烘至恒重，待用。
取15g烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物加入到500ml三口烧瓶中，加入60g纯化水，25℃下搅拌分散均匀，向三口烧瓶中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液，调节pH值至11，然后缓慢滴加6.1g环氧氯丙烷的乙腈溶液(含环氧氯丙烷5.2g)，维持搅拌速度为200rpm，25℃下反应24h，得到凝胶状固体颗粒，随后用纯化水反复洗涤5次。
用2.0N氢氧化钠的50％甲醇水溶液洗涤上述凝胶状固体颗粒，每次200ml，共三次，搅拌转速100rpm，每次持续30min，洗涤结束经离心-抽滤处理得滤饼。将滤饼加入1000ml饱和碳酸钠溶液，升温至40℃，搅拌1h，然后离心-抽滤处理，将所得滤饼加入5L纯化水中搅拌洗涤，离心-抽滤处理后将滤饼至于60℃鼓风干燥箱中烘至恒重，得到白色新型碳酸司维拉姆，最后研磨至200目粉末并在干燥器中储存。
上述具体实施例只是用来解释说明本发明，而非是对本发明进行限制，在本发明构思和权利要求保护范围内对本发明做出的任何不付出创造性劳动的改变和替换，皆落入本发明专利的保护范围。
Claims (10)
1.一种高选择性碳酸司维拉姆的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：将一定比例的烯丙胺盐酸盐、两性离子单体和引发剂充分混合，氮气保护，在一定温度下进行自由基聚合，得到烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物；
步骤(2)：用甲醇将步骤(1)中所得烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物洗出，烘干；
步骤(3)：纯化水稀释步骤(2)中所得烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物，调节溶液pH为10～11；随后向其中缓慢滴加一定量环氧氯丙烷的乙腈溶液，在25～30℃下交联固化一定时间，得到凝胶状聚合物；
步骤(4)：在25～30℃下，用一定浓度的氢氧化钠的甲醇溶液反复洗涤-离心处理凝胶状聚合物，然后在一定温度下加入饱和碳酸钠溶液，保温搅拌反应得到新型的碳酸司维拉姆。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述烯丙胺盐酸盐、两性离子、引发剂的摩尔比为100:50～500:0.5～5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，以100～200rpm速度进行搅拌反应，所述自由基聚合反应温度为40～60℃，反应时间为24～72h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述两性离子单体为甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、甲基丙烯酰乙基磺基甜菜碱、甲基丙烯酰乙基羧基甜菜碱、甲基丙烯酰乙基磷酸基甜菜碱中的任意一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述引发剂为2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，甲醇洗涤烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物，所得沉淀物在40～60℃下鼓风干燥至恒重。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物和纯化水的质量比为100:500～1000；所述环氧氯丙烷与乙腈的质量比为100:5～15，烯丙胺盐酸盐-两性离子共聚物与环氧氯丙烷摩尔比为100:1～10；所述交联固化时间为12～48h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述氢氧化钠的当量浓度为2.0N，甲醇浓度为50％。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述反应温度为30～60℃；反应时间为3～10h。
10.根据权利要求1至9任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)反应得到的新型碳酸司维拉姆用纯化水反复洗涤-离心-抽滤处理。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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