CN115607513B - 铁载体仿生纳米粒子的制备方法及其在抗菌方面的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种铁载体仿生纳米粒子的制备方法及其在抗菌方面的应用。所述铁载体仿生纳米粒子由铁载体、两亲性分子和共轭聚合物自组装而成。本发明提供了一种新型的抗菌手段，铁载体仿生纳米粒子与细菌结合后，使用近红外激光对治疗部位进行照射，其中的共轭聚合物将光能转化为热能，从而实现杀菌的目的。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种铁载体仿生纳米粒子的制备方法及其在抗菌方面的应用。
背景技术
细菌感染，特别是由临床耐药性的革兰氏阴性病原体引起的细菌感染，对全球健康构成巨大威胁，并促使科研工作者对新的抗菌策略的开发。过渡金属铁离子是所有生物必须的营养物质。几乎所有的细菌都有铁的代谢需求，因此在定植时采用各种策略来获得这种金属离子。在自然环境中，铁离子在中性pH下的溶解度为10-17M，但某些微生物(如细菌)需要10-5-10-7M铁离子才能最佳生长。同样在人血清中，铁转运蛋白转铁蛋白将铁离子浓度维持在10-24M左右，使病原体无法存活。为了减少入侵病毒对铁的可用性，人体有许多防御机制，感染引起的组织损伤可以通过增强铁清除巨噬细胞对铁、血红素和血红蛋白的隔离来改变局部铁稳态。为了满足细菌对铁的获取，其会与宿主细胞进行激烈的斗争并产生一种相对分子质量在500-1500之间，并且具有高亲和力和对Fe3+的选择性强有力的化合物——铁载体。
目前，已报道的纳米材料在识别革兰氏阴性细菌方面存在一定的局限性，多数是通过在纳米粒子表面修饰电荷、穿膜肽等非特异性的方法进行识别，或者是利用纳米粒子本身的特性，如产生活性氧或自由基来杀死细菌。这些方式对细菌选择性差，杀伤性低。所以，需要开发诱导其特异性识别或者能够进入细菌内部进行杀伤作用的材料。
光热疗法由于非侵入性、操作简便、恢复快等优势，在生物医学领域受到了广泛关注。目前已报道的光热试剂所使用的激光多数是可见光或者波长较短的红外光，该波段的光组织穿透性较差，无法到达组织深处进而进行光热转换，从而限制了其应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种铁载体仿生纳米粒子及其制备方法。
所述铁载体仿生纳米粒子由铁载体、两亲性分子和共轭聚合物自组装而成，其中，铁载体、两亲性分子与共轭聚合物的质量比可为：100～3:10～1:1；
所述铁载体仿生纳米粒子具有球形形貌，其粒径可为：5～1000nm，具体可为20-1000nm。
其中，所述铁载体包括天然铁载体和合成铁载体，
所述铁载体包括儿茶酚型铁载体、异羟肟酸类铁载体、酚酸酯类铁载体、羧酸类铁载体，具体可为如下P1-P6所示化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述铁载体为盐酸多巴胺；
在本发明的另一个实施方案中，所述铁载体为去铁胺；
盐酸多巴胺和去铁胺结构仿生的是儿茶酚类和异羟肟酸类与铁的作用位点。
所述两亲性分子可为：聚醚、聚苯乙烯马来酸酐、聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇(PLGA-PEG)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙烯亚胺(DSPE-PEI)或二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)，
所述两亲性分子具体可为：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基(DSPE-PEG-COOH)，聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-羧基(PLGA-PEG-COOH),二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺(DSPE-PEG-MAL)；其中DSPE和PLGA为脂肪链为疏水性端，PEG为亲水端。
所述共轭聚合物为共轭单元桥联的给-受体型共轭聚合物，具有芳香性的共轭主链以及脂肪族侧链，共轭主链由受体共轭单元(吸电子能力比较强、最低未占分子轨道能级较低)同给体共轭单元(给电子能力比较强、最高已占轨道能级比较高)共聚组成；
所述共轭聚合物分子相对分子质量在10000-1000000之间，紫外可见最大吸收峰在600nm-1200nm之间；所述共轭聚合物分子具有将吸收的近红外光转化为热量的能力，且能量转换效率不低于50％；
所述共轭聚合物分子包括但不仅限于以下结构：
上述P11-P15中，n均表示聚合度，n＝10-1000。
在本发明的一个实施方案中，所述共轭聚合物为P11所示聚合物，其中，n＝50-100。
本发明还提供上述铁载体仿生纳米粒子的制备方法。
本发明所提供的铁载体仿生纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
1)将共轭聚合物、两亲性分子溶于有机溶剂中，超声分散，得到第一溶液；
2)将第一溶液加入到水中，超声分散，避光搅拌，边搅拌边通气至有机溶剂除尽后，透析，得到第二溶液；
3)向第二溶液中加入铁载体，反应，透析，得到第三溶液，超滤，将所得滤液浓缩，得到铁载体仿生纳米粒子。
上述方法步骤1)中，所述有机溶剂可为：四氢呋喃、DMSO、乙醇中的至少一种，共轭聚合物和两亲性分子质量比可为1:1～10，具体可为1:6；
所述超声分散的时间可为：10-60min；
上述方法步骤2)中，所述第一溶液与水的体积比可为：2:1-1:10，具体可为1:1；
所述超声分散的时间可为：5-20min；
上述方法步骤3)中，铁载体和共轭聚合物的质量比可为：10～3:1，具体可为3:1；
根据铁载体的结构特点，选择不同的反应类型，包括click反应、偶联反应、wittig反应和马来酰亚胺和巯基的反应等。
在本发明的实施方式中，先在第二溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，活化后再加入铁载体，
其中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺与共轭聚合物的质量比分别为1-5:1和1-10:1。
所述反应的时间可为12-24h，温度可为室温。
上述铁载体仿生纳米粒子可通过注射、口服方式导入生物体内如治疗部位或血液循环系统。
所述铁载体仿生纳米粒子中铁载体携带铁离子，易于被细菌细胞误摄入，在近红外光照射下，其中具有光热效应的共轭聚合物将光能转化为热能，发挥抗菌功能。
上述铁载体仿生纳米粒子在制备抗菌产品中的应用也属于本发明的保护范围。
所述抗菌产品可靶向并杀灭革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌。
本发明还提供一种抗菌的铁载体仿生纳米粒子。
所述抗菌的铁载体仿生纳米粒子为铁载体仿生纳米粒子与铁离子的复合物。
其中，铁离子具体可来自FeCl3；
所述铁载体仿生纳米粒子中共轭聚合物与FeCl3的质量比为100～1:1，具体可为19:1。
本发明提供了一种新型的抗菌手段。铁载体仿生纳米粒子与细菌结合后，使用近红外激光对治疗部位进行照射，其中的共轭聚合物将光能转化为热能，从而实现杀菌的目的；待纳米粒子作用完毕后，检测治疗效果。
根据铁载体类型不同，上述铁载体仿生纳米粒子与结合铁后可靶向革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌，如，儿茶酚类和异羟肟酸类主要分布于革兰氏阴性菌中，其作用位点类似药物包括盐酸多巴胺。
本发明提供一种铁载体伪装的纳米粒子，该铁载体纳米粒子复合物能够将纳米粒子带入细菌内部，并且可以响应近红外光而快速升温，发热量大，从而达到抑菌杀菌的目的。
本发明采用简单的自组装方法得到了高度分散、粒径可控、稳定性好、安全性有保证的新型铁载体仿生纳米粒子；本发明的发明工艺简单无污染并且成本低廉效率高、容易实现工业化生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1和2中铁载体仿生纳米粒子的制备过程。
图2为共轭聚合物PNCQ的紫外可见吸收光谱。
图3为本发明实施例1、2制备的铁载体仿生纳米粒子的粒径表征。
图4为本发明实施例3中铁载体仿生纳米粒子在与铁相互结合前后与细菌作用的激光共聚焦图。
图5为本发明实施例3中铁载体仿生纳米粒子与铁结合后的抗菌平板图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中采用的共轭聚合物P11(PNCQ)通过包括如下步骤的方法制备得到：PNCQ的合成：将200mg单体(2Z，5Z)-2,5-双((5-溴噻吩-2-基)亚甲基)-3,6-双((2-辛基十二烷基)氧基)-2,5-二氢吡嗪与2.25mg反-1,2-双(三正丁基锡)乙烯加入双口瓶中，随后快速称取催化剂34.5mg三(二亚苄基丙酮)二钯和12.3mg三(邻甲苯基)膦加入瓶中密封，随后加入5mL甲苯液氮冷冻除氧并充氮气三次，随后100℃加热避光搅拌反应18小时。待反应结束后将原液加入300mL的甲醇中搅拌48h。停止搅拌后使用甲醇抽滤，将抽滤后的产物用甲醇和氯仿各抽提12小时。收集氯仿溶液旋干后倒入甲醇抽滤，过滤得到53mg深蓝色固体产物。
下述实施例以共轭聚合物P11(PNCQ)为例，说明铁载体仿生纳米粒子在抗菌方面的应用，来介绍本发明专利。
共轭聚合物PNCQ在700-900nm处有吸收峰，且有较高的消光系数，其在808nm处的光热转换效率高达50％左右，在1W的近红外光照射下其浓度为20μmol的水溶液可以升温达到60摄氏度。
实施例1、多巴胺仿生纳米粒子的制备
本实施例中所使用的两亲性分子为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基(DSPE-PEG-COOH)，其中DSPE为脂肪链为疏水性端，PEG为亲水端；
本实施例中所使用铁载体为盐酸多巴胺，其与革兰氏阴性菌铁载体中儿茶酚类与铁的作用位点类似，从而可以对细菌进行杀伤。
本实施具体操作方法如下：
将0.5mg PNCQ，3mg DSPE-PEG-COOH，溶解于1mL四氢呋喃，超声30min，得到第一溶液；
将第一溶液添加到1mL超净水当中，超声30min；将悬浮液避光搅拌5h，同时通气除去四氢呋喃，之后透析，得到第二溶液；
向第二溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，其与共轭聚合物的质量比分别为3:1和5:1，搅拌过夜，加入盐酸多巴胺，其与共轭聚合物的质量比为3:1，搅拌过夜，透析；将透析过的水溶液通过0.22μm过滤器；滤液浓缩，得到水溶性产物CPNs/DA。图1为铁载体伪装的纳米粒子的制备过程。
图2为聚合物PNCO的紫外吸收图谱。
将所得水溶性产物CPNs/DA与FeCl3溶液搅拌过夜，其中共轭聚合物与FeCl3的质量比为19:1得到CPNs/DA@Fe。
表1：接枝多巴胺前后的电位变化
注：CPNs为共轭聚合物(PNCQ)纳米粒子；
CPNs@Fe的具体制备操作如下：
将共轭聚合物纳米粒子FeCl3溶液搅拌过夜，其中共轭聚合物与FeCl3的质量比为19:1得到CPNs@Fe。
由电位变化可知盐酸多巴胺成功接枝到纳米粒子上。
实施例2、去铁胺仿生的纳米粒子的制备
本实施例中所使用的两亲性分子为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基(DSPE-PEG-COOH)，其DSPE为脂肪链为疏水性端，PEG为亲水端；
本实施例中所使用铁载体为去铁胺，其与革兰氏阴性菌铁载体中羟肟酸脂类与铁的作用位点类似，从而可以对细菌进行杀伤。
本实施例具体操作方法如下：
将0.5mg PNCQ，3mg DSPE-PEG-COOH，溶解于1mL四氢呋喃，超声30min，得到第一溶液；
将第一溶液添加到1mL超净水当中，超声30min；将悬浮液避光搅拌5h，同时通气除去四氢呋喃，之后透析，得到第二溶液；
向第二溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，其与共轭聚合物的质量比分别为3:1和5:1，搅拌过夜；加入去铁胺，其与共轭聚合物的质量比为3:1，搅拌过夜，透析；将透析过的水溶液通过0.22μm过滤器；滤液浓缩，得到水溶性产物CPNs/DFO。图1为铁载体伪装的纳米粒子的制备过程。
将所得水溶性产物CPNs/DFO与FeCl3溶液搅拌过夜，其中共轭聚合物与FeCl3的质量比为19:1得到CPNs/DFO@Fe。
表2：接枝去铁胺前后的电位变化
由电位变化可知去铁胺成功接枝到纳米粒子上。
图3为实施例1、2制备的铁载体仿生纳米粒子的粒径表征。
由图3可知，铁载体仿生纳米粒子的粒径分布为20-1000nm。
实施例3、铁载体仿生纳米粒子在抗菌中的应用
本实施例通过将铁载体仿生纳米粒子和铁离子结合后再与大肠杆菌或铜绿假单胞菌孵育后，分析铁载体仿生纳米粒子在808nm的近红外光照射下对细菌的杀伤作用，来验证抗菌效果。
本实施例具体操作方法如下：
将0.5mg PNCQ，1.5mgCy5，1.5mg DSPE-PEG-COOH，溶解于1mL四氢呋喃，超声30min；
将混合物添加到1mL超净水当中，超声30min；
将悬浮液避光搅拌5h，同时通气除去四氢呋喃，之后透析；
将透析过的溶液并加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，其与共轭聚合物的质量比分别为3:1和5:1，搅拌过夜；将溶液中加入盐酸多巴胺或去铁胺，其与共轭聚合物的质量比3:1，搅拌过夜，之后透析；将透析过的水溶液通过0.22μm过滤器；滤液浓缩，得到水溶性产物。
将包有荧光染料的铁载体仿生纳米粒子与FeCl3溶液一起搅拌过夜,其中共轭聚合物与FeCl3的质量比为19:1；
将包有荧光染的纳米粒子-铁复合物与细菌体积比1:1共孵育1小时；
将混合液用无菌水洗涤在8000rpm离心5min；
将最后的沉淀物重悬于水中，在激光共聚焦下观察铁载体仿生纳米粒子与细菌的结合。
通过激光共聚焦如附图4所示，在铁载体仿生纳米粒子与FeCl3形成复合纳米粒子时对细菌的结合性更好，说明该方法可以增加铁纳米粒子与细菌的结合率从而更好的发挥共轭聚合物光热抗菌效果。
将铁载体仿生纳米粒子与FeCl3溶液一起搅拌过夜,其中共轭聚合物与FeCl3的质量比为19:1；
将复合纳米粒子与细菌(铜绿假单胞菌)体积比1:1共孵育1小时；
将孵育后的混合液取400微升用808nm的近红外激光，以1W的功率光照3min；
将照射后的混合液取20微升以涂布法进行涂板，孵育12小时后观察菌落生长情况；
观察平板菌落生长情况如附图5所示，经过808nm激光照射后，菌落数量明显减少，证明CPNs/DA@Fe和CPNs/DFO@Fe在与细菌结合后可以有更明显的抗菌效果。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。
Claims (6)
1.铁载体仿生纳米粒子，由铁载体、两亲性分子和共轭聚合物自组装而成，其中，铁载体、两亲性分子与共轭聚合物的质量比为：10～3:10～1:1；
所述铁载体为盐酸多巴胺或去铁胺；
所述两亲性分子为：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基DSPE-PEG-COOH，其中DSPE为脂肪链为疏水性端，PEG为亲水端；
所述共轭聚合物分子为P11或P14所示聚合物：
P11、P14中，n均表示聚合度，n＝10-1000。
2.制备权利要求1所述铁载体仿生纳米粒子的方法，包括如下步骤：
1）将共轭聚合物、两亲性分子溶于有机溶剂中，超声分散，得到第一溶液；
2）将第一溶液加入到水中，超声分散，避光搅拌，边搅拌边通气至有机溶剂除尽后，透析，得到第二溶液；
3）向第二溶液中加入铁载体，反应，透析，得到第三溶液，超滤，将所得滤液浓缩，得到铁载体仿生纳米粒子。
3.一种抗菌的铁载体仿生纳米粒子，为权利要求1所述的铁载体仿生纳米粒子与铁离子的复合物。
4.根据权利要求3所述的抗菌的铁载体仿生纳米粒子，其特征在于：所述铁离子来自FeCl3；
所述铁载体仿生纳米粒子中共轭聚合物与FeCl3的质量比为100～1:1。
5.权利要求1所述的铁载体仿生纳米粒子或权利要求3所述的抗菌的铁载体仿生纳米粒子在制备抗菌产品中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述抗菌产品靶向并杀灭革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌。
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